레보플록사신

1. 개요

레보플록사신은 다양한 세균 감염증 치료에 사용되는 광범위 항생제이다. 호흡기 감염, 요로 감염, 전립선염 등 다양한 질환에 사용되며, 경구 투여, 정맥 주사, 점안액 형태로 사용 가능하다. 레보플록사신은 세균의 DNA 자이레이스와 토포아이소머라제 IV를 억제하여 살균 작용을 한다. 흔한 부작용으로는 위장 관계 문제가 있으며, 드물게 힘줄 파열, 신경계 부작용 등이 나타날 수 있어 미국 식품의약국(FDA)은 사용에 주의를 권고하고 있다. 내성 발생 가능성도 있으며, 소아 및 임산부, 수유부에 대한 사용에는 제한이 있다.

2. 적응증

레보플록사신은 호흡기 감염, 연조직염, 요로 감염, 전립선염, 탄저병, 심내막염, 수막염, 골반 염증성 질환, 여행자 설사, 결핵, 페스트(흑사병) 등의 감염 치료에 사용된다. 경구 투여, 정맥 주사, 점안액 형태로 사용할 수 있다.

2007년 미국 감염 질환 학회(IDSA)와 미국 흉부 학회는 심장, 폐 또는 간 질환과 같은 동반 질환이 있거나 입원 치료가 필요한 경우 지역사회 획득 폐렴의 1차 치료제로 레보플록사신 및 기타 호흡기 플루오로퀴놀론을 권장했다. 레보플록사신은 인공호흡기 관련 폐렴 및 의료 관련 폐렴에 대한 권장 치료 요법에서 중요한 역할을 한다.

2010년 IDSA는 성인의 카테터 관련 요로 감염에 대한 1차 치료 옵션, 메트로니다졸과 함께 경증에서 중등도의 지역사회 획득 복강 내 감염이 있는 성인 환자에 대한 여러 1차 치료 옵션 중 하나, 리팜피신과 함께 보철 관절 감염의 1차 치료제, 미국 비뇨기과학회는 전립선 생검 시 세균성 전립선염을 예방하기 위한 1차 치료제로 레보플록사신을 권장한다. 2004년 NIH 연구 네트워크에서는 이 질환을 치료하기 위해 레보플록사신을 권장했다.

레보플록사신 및 기타 플루오로퀴놀론은 합병증이 없는 지역사회 획득 호흡기 및 요로 감염 치료에 널리 사용되어 왔지만, 주요 의료 학회에서는 플루오로퀴놀론 내성 발달을 피하기 위해 일반적으로 더 오래되고 더 좁은 스펙트럼의 약물 사용을 권장한다. 광범위한 사용으로 인해 대장균 및 폐렴구균과 같은 흔한 병원체가 내성을 갖게 되었다. 2013년 기준으로 많은 국가에서 이러한 병원체와 관련된 의료 관련 감염의 내성률이 20%를 초과했다.

레보플록사신은 세균 감염을 예방하기 위해 항생제 점안액으로도 사용된다. 백내장 수술 중에 레보플록사신 점안액과 세푸록심 또는 페니실린 항생제 주사를 함께 사용하면 점안액 또는 주사 단독 사용에 비해 안내염 발생 가능성을 낮추는 것으로 나타났다.

레보플록사신은 포도구균, 사슬알균, 장구균, 임균, 결핵균, 대장균 등에 의한 감염증에 사용되며, 구체적인 감염증은 다음과 같다.
* 혐기성균을 포함한 그람 양성균 및 그람 음성 간균
* 마이코플라스마속 (주사제에 한함)
* 클라미디아속 (주사제에 한함)
* 폐렴, 만성 호흡기 병변의 2차 감염, 급성 기관지염, 유선염, 항문 주위 농양, 인두·후두염, 편도염(편도 주위염, 편도 주위 농양 포함), 신우신염, 전립선염(급성, 만성), 부고환염, 요도염, 감염성 장염, 장티푸스, 파라티푸스, 콜레라, 누낭염, 다래끼, 검판선염, 외이염, 중이염, 부비동염, 화농성 타액선염, 치주 조직염, 치관 주위염, 턱염, 탄저병, 브루셀라증, 페스트, 야토병, Q열, 결핵
* 방광염, 표재성 피부 감염증, 심재성 피부 감염증, 림프관·림프절염, 만성 농피증, 여드름 (화농성 염증을 동반하는 것), 외상·화상 및 수술 창 등의 2차 감염, 담관염, 담낭염, 바르톨린선염, 자궁 내 감염 및 부속기염, 자궁 경관염(정제만)

장티푸스, 파라티푸스에 대해서는 레보플록사신으로서 1회 500mg을 1일 1회·14일간 경구 투여한다. 다른 약제와 병용하여 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori) 의 제균에 사용될 수 있다.(일본 건강 보험의 적응 외 사용)

2.1. 사용 제한

2016년 미국 식품의약국(FDA)은 급성 부비동염, 급성 기관지염, 그리고 다른 치료 옵션이 있는 단순 요로 감염 환자에게는 플루오로퀴놀론 항생제와 관련된 심각한 부작용이 일반적으로 이점보다 크다고 권고했다. 이러한 질환의 환자의 경우, 플루오로퀴놀론은 대체 치료 옵션이 없는 환자를 위해 남겨두어야 한다.

3. 작용 기전

레보플록사신은 광범위 항생제로, 그람 양성균과 그람 음성균 모두에 대해 활성을 나타낸다. 모든 퀴놀론계 항생제와 마찬가지로, 세균의 IIA형 토포아이소머라제인 DNA 자이레이스와 토포아이소머라제 IV를 억제하여 작용한다. 토포아이소머라제 IV는 세균 세포 분열 전에 DNA 복제된 (두 배로 된) DNA를 분리하는 데 필요하다. DNA가 분리되지 않으면, 과정이 중단되고 세균은 분열할 수 없게 된다. 반면에, DNA 자이레이스는 DNA를 초나선으로 감아 새로 형성된 세포에 맞도록 하는 역할을 한다. 두 메커니즘 모두 세균을 죽이는 결과를 낳는다. 레보플록사신은 살균제로 작용한다.

4. 약동학

레보플록사신은 경구 투여 후 신속하고 거의 완전히 흡수되며, 60분 동안 동일한 양을 정맥 투여했을 때와 혈장 농도 변화가 본질적으로 같다. 따라서 레보플록사신의 정맥 주사 제형과 경구 제형은 상호 교환 가능한 것으로 간주된다. 레보플록사신의 체내 단백질 결합 능력은 24%에서 38% 사이이다.

이 약물은 신체 조직으로 광범위하게 분포한다. 피부에서 최고 농도는 투여 후 3시간 후에 도달하며 혈장 농도의 2배를 초과한다. 폐 조직 농도는 단일 투여 후 24시간 동안 혈장 농도보다 2배에서 5배 더 높다.

레보플록사신의 평균 최종 혈장 제거 반감기는 경구 또는 정맥 투여한 단일 또는 다회 투여 후 약 6~8시간이다. 제거는 주로 소변으로 대사되지 않은 약물을 배설함으로써 이루어진다. 경구 투여 후 투여된 용량의 87%가 2일 이내에 변화하지 않은 약물로 소변에서 회수되었다. 사람에게서 확인된 유일한 대사산물인 데스메틸 및 N-옥사이드 대사산물은 소변에서 5% 미만으로 회수되었다.

5. 부작용

레보플록사신은 일반적으로 경미하거나 중간 정도의 부작용을 나타내지만, 드물게 심각하고, 무력화시키며, 잠재적으로 돌이킬 수 없는 부작용이 발생할 수 있어 사용에 주의가 필요하다. 특히 2016년 미국 식품의약국(FDA)은 힘줄, 근육, 관절, 신경 및 중추 신경계에 영향을 미치는 심각한 부작용에 대해 블랙 박스 경고를 발표했다.

드물게 건염 또는 힘줄 파열이 발생할 수 있으며, 이러한 부작용은 치료 중단 후 최대 6개월까지 나타날 수 있다. 코르티코스테로이드 사용자, 중증 근무력증 환자, 고령, 이식 환자는 부작용 발생 위험이 더 높다. 간질 환자나 QT 간격 연장 환자는 레보플록사신 사용을 피해야 하며, 비스테로이드성 소염 진통제(NSAIDs)와 함께 복용 시 발작 위험이 증가할 수 있다. 제산제나 철분, 아연 보충제와 함께 복용하면 레보플록사신의 흡수가 저해될 수 있다.

그 외에도 아나필락시스, 간독성, QT 간격 연장, 혈당 장애, 광과민성 등 다양한 부작용이 보고되었다. 레보플록사신 투여는 클로스트리디오이데스 디피실 관련 설사와 관련이 있을 수 있다.

레보플록사신 복용 중 부작용이 발생하면 즉시 전문가와 상의해야 한다.

5.1. 소아 및 임산부, 수유부에 대한 사용

레보플록사신은 소아에게 근골격계 손상 위험이 있어 대부분의 국가에서 사용이 승인되지 않았다. 하지만 생명을 위협하는 감염과 같이 예외적인 경우에는 사용이 가능하다.

미국에서는 생후 6개월 이상 소아의 탄저병 및 페스트(흑사병) 치료에 레보플록사신 사용이 승인되었다. 소아 감염 질환 학회와 미국 감염 질환 학회는 페니실린 내성 폐렴구균에 의한 소아 폐렴 치료에 레보플록사신을 1차 치료제로, 페니실린 감수성 사례의 2차 치료제로 권장한다.

한 연구에서 레보플록사신으로 치료받은 1,534명의 소아 환자(생후 6개월~16세)를 최대 12개월까지 추적 관찰한 결과, 근골격계 이상 반응 누적 발생률은 3.4%였다. 이는 다른 항생제로 치료받은 환자군(1.8%)보다 높았다. 레보플록사신 치료군에서 발생한 근골격계 이상 반응의 약 2/3는 첫 60일 이내에 발생했으며, 대부분 경증 또는 중등도였고, 장기적인 후유증 없이 회복되었다.

임신 분류 C등급인 레보플록사신은 동물 실험에서 태아에게 유해한 영향이 나타났지만, 사람에 대한 연구는 부족하다. 그러나 잠재적 이점이 태아에 대한 위험보다 클 수 있다. 사용 가능한 데이터에 따르면 태아에 대한 위험은 낮으며, 레보플록사신을 포함한 퀴놀론 계열 약물에 대한 첫 번째 삼 분기 노출은 사산, 조산, 선천적 결함 또는 저체중 출생의 위험 증가와 관련이 없다.

레보플록사신은 모유로 이행되지만, 수유 중인 영아의 레보플록사신 농도는 낮을 것으로 예상된다. 잠재적인 위험 때문에 제조사는 수유 중인 산모에게 레보플록사신 복용을 권장하지 않지만, 위험은 매우 낮아 보인다. 영아를 적절히 모니터링하고 레보플록사신 복용 후 4~6시간 동안 수유를 지연하면 수유 중인 산모에게 레보플록사신을 사용할 수 있다.

6. 약물 상호작용

레보플록사신은 CYP1A2를 비활성화시키지 않아 테오필린과의 상호작용은 없을 것으로 보이나, CYP2C9의 약한 억제제이므로 와파린 및 페노프로쿠몬의 분해를 막을 가능성이 있다. 이는 와파린과 같은 약물의 작용을 증가시켜 출혈과 같은 부작용을 더 유발할 수 있다.

비스테로이드성 소염 진통제(NSAIDs)를 고용량 플루오로퀴놀론 요법과 함께 사용하면 발작을 유발할 수 있으며, 페닐아세트산계 또는 프로피온산계 NSAIDs와 병용 시 경련을 일으킬 우려가 있다.

수산화마그네슘 또는 수산화알루미늄을 함유한 제산제와 레보플록사신을 함께 복용하면 두 물질이 결합하여 장에서 흡수되기 어려운 불용성 염을 형성한다. 레보플록사신의 최고 혈청 농도가 90% 이상 감소하여 레보플록사신이 작용하지 못할 수 있다. 철분 보충제 및 아연을 함유한 종합 비타민과 레보플록사신을 함께 복용했을 때에도 유사한 결과가 보고되었다. 알루미늄 또는 마그네슘 함유 제산제, 철분제와 병용 시 효과가 감소될 수 있다.

쿠마린계 항응고제와 병용 시 와파린의 작용을 증강시킬 수 있다.

7. 내성

플루오로퀴놀론계 항생제에 대한 내성은 포도상구균과 녹농균에서 흔히 나타난다. 내성은 여러 방식으로 발생하는데, 한 가지 기전은 토포아이소머라제 IV 효소의 변형이다. S. 폐렴균 Gyr A + Par C의 Ser-81-->Phe 및 Ser-79-->Phe 변이를 가진 이중 돌연변이 형태는 시프로플록사신에 8~16배 덜 반응했다.

8. 역사

레보플록사신은 3세대 플루오로퀴놀론으로, 오플록사신의 이성질체 중 하나이다. 오플록사신과 레보플록사신은 모두 다이이치산쿄의 과학자들이 합성 및 개발하였다. 1985년, 다이이치산쿄 과학자들은 순수한 레보 형태를 개별적으로 합성하는 데 성공하여, 이것이 다른 형태보다 독성이 적고 효능이 더 높다는 것을 보여주었다.

1993년 일본에서 경구 투여용으로 처음 시판 승인을 받았으며, 다이이치산쿄는 Cravit이라는 브랜드 이름으로 판매했다. 존슨앤존슨과 협력하여 1996년 Levaquin이라는 브랜드 이름으로 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받아 세균성 부비동염, 세균성 기관지염 악화, 지역사회 획득 폐렴, 단순 피부 감염, 복잡성 요로 감염 및 급성 신우신염을 치료했다.

9. 사회와 문화

레보플록사신은 한때 블록버스터 의약품으로, 2009년 존슨앤드존슨의 레보플록사신과 오플록사신 전 세계 판매량은 1600에 달했다.

2012년을 기준으로 존슨앤드존슨은 레보플록사신으로 인해 힘줄 손상을 입었다고 주장하는 사람들이 제기한 약 3,400건의 주 및 연방 소송에 직면해 있었다.

9.1. 경제

레보플록사신은 한때 블록버스터 의약품으로, 2009년 존슨앤드존슨의 레보플록사신과 오플록사신 전 세계 판매량은 1600에 달했다.

미국 특허청은 해치-왁스만 개정안에 따라 레보플록사신의 미국 특허 기간을 810일 연장하여, 특허 만료 시점을 2008년에서 2010년으로 변경했다. 이에 대해 제네릭 의약품 제조업체인 루핀 제약은 특허 유효성 자체는 인정하면서도, 해치-왁스만 개정안이 특허 연장에 적용될 수 없다고 주장하며 이의를 제기했다. 그러나 연방 특허 법원은 존슨앤드존슨과 다이이치의 손을 들어주었고, 레보플록사신의 제네릭 버전은 2009년까지 미국 시장에 진출하지 못했다.

9.2. 소송

존슨앤드존슨은 2012년을 기준으로 레보플록사신으로 인해 힘줄 손상을 입었다고 주장하는 사람들이 제기한 약 3,400건의 주 및 연방 소송에 직면해 있었다. 이 중 약 1,900건은 미네소타주 미국 지방 법원의 집단 소송으로, 약 1,500건은 뉴저지주 지방 법원에 계류 중이었다.

2012년 10월, 존슨앤드존슨은 처음 네 건의 재판에서 세 건을 승소한 후 미네소타 소송 845건을 합의했다. 2014년 5월까지 363건을 제외한 모든 소송이 합의되거나 판결을 받았다.