코흐의 가설
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1. 개요
코흐의 가설은 특정 미생물이 특정 질병의 원인임을 밝히기 위한 일련의 기준이다. 이 가설은 (1) 질병에 걸린 유기체에서 미생물이 풍부하게 발견되어야 하고, (2) 미생물은 순수 배양되어야 하며, (3) 배양된 미생물이 건강한 유기체에 질병을 유발해야 하고, (4) 질병에 걸린 유기체에서 미생물이 재분리되어야 한다는 네 가지 조건을 제시한다. 19세기 후반 로베르트 코흐에 의해 정립되었으며, 야코프 헨레의 연구를 기반으로 한다. 코흐는 콜레라와 장티푸스 등 무증상 보균자의 존재를 발견하면서 가설의 일부를 수정했고, 현대 미생물학에서는 모든 조건을 충족하는 사례가 드물지만, 병원체 규명에 중요한 역할을 한다. 분자 코흐의 가설은 유전자 수준에서 병원성을 연구하는 데 사용되며, 현대 DNA 염기 서열 분석 기술 발전에 기여했다.
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| 코흐의 가설 | |
|---|---|
| 코흐의 가설 | |
 | |
| 기본 정보 | |
| 유형 | 과학적 가설 |
| 분야 | 미생물학, 역학 |
| 제안자 | 프리드리히 헨레 (일부), 로베르트 코흐 |
| 제안 연도 | 1884년 (코흐), 1840년 (헨레) |
| 영향 | 질병의 세균설 확립에 기여 |
| 코흐의 가설 | |
| 1 | 특정 질병에 걸린 모든 개체에서 다량으로 발견되지만, 건강한 개체에서는 발견되지 않아야 한다. |
| 2 | 질병에 걸린 개체에서 분리되어 시험관 내에서 배양될 수 있어야 한다. |
| 3 | 배양된 미생물을 건강한 개체에 접종하면 동일한 질병이 발생해야 한다. |
| 4 | 실험적으로 감염된 숙주에서 분리된 미생물은 원래 특정 질병을 일으킨 미생물과 동일해야 한다. |
| 수정된 코흐의 가설 | |
| 1 | 병원체는 질병을 앓고 있는 동물에게서만 발견되어야 한다. |
| 2 | 병원체는 다른 병원체와 구별하기 위해 환자로부터 분리되어 시험관에서 배양될 수 있어야 한다. |
| 3 | 분리된 병원체를 실험 동물에 접종하면 질병을 유발해야 한다. |
| 4 | 실험 동물에서 병원체를 다시 분리하여 원래 병원체와 동일한 것으로 확인될 수 있어야 한다. |
| 현대적 중요성 | |
| 중요성 | 여전히 미생물이 질병의 원인인지 판단하는 데 중요한 역할을 한다. |
| 활용 분야 | 새로운 병원체 식별 기존 질병의 원인 규명 질병 연구 및 치료법 개발 |
2. 가설
코흐의 가설은 다음 네 가지로 구성된다.[5]
# 미생물은 질병에 걸린 모든 유기체에서 풍부하게 발견되어야 하지만, 건강한 유기체에서는 발견되지 않아야 한다.
# 미생물은 질병에 걸린 유기체로부터 분리되어 순수한 배양에서 성장해야 한다.
# 배양된 미생물은 건강한 유기체에 도입되었을 때 질병을 유발해야 한다.
# 미생물은 접종된, 질병에 걸린 실험 숙주로부터 재분리되어 원래의 특정 원인 물질과 동일하게 확인되어야 한다.[5]
그러나 코흐는 후에 콜레라[6]와 장티푸스[7]의 무증상 보균자를 발견하면서 첫 번째 가설의 보편성을 포기했다. 불현성 감염과 무증상 보균자는 현재 많은 감염성 질환, 특히 소아마비, 단순 헤르페스, HIV/AIDS, C형 간염, COVID-19와 같은 바이러스성 질환의 일반적인 특징으로 알려져 있다. 예를 들어, 소아마비 바이러스는 감염된 사람의 소수에게만 마비를 유발한다.[7]
두 번째 가설은 순수한 배양에서 성장할 수 없는 병원체에는 적용되지 않는다. 예를 들어, 바이러스는 성장과 번식을 위해 숙주 세포에 들어가 이를 사용해야 하므로, 혼자서는 성장할 수 없다.[8]
세 번째 가설은 코흐가 결핵과 콜레라에 대한 실험을 통해 감염원에게 노출된 모든 유기체가 감염을 얻는 것은 아님을 보여주었기 때문에 "해야 한다"가 아닌 "할 수 있다"를 명시한다.[9] 일부 개인은 적절한 면역 기능 유지를 통해 건강을 유지하거나, 이전 노출 또는 백신 접종을 통해 면역을 획득하거나, 겸상 적혈구 형질과 겸상 적혈구 질환이 말라리아에 대한 저항력을 부여하는 것과 같은 유전적 면역을 통해 감염을 피할 수 있다.[10]
코흐의 가설에 대한 다른 예외에는 일부 병원체가 수두-대상 포진 바이러스가 수두와 대상 포진을 유발하는 것과 같이 여러 질병을 일으킬 수 있다는 증거가 포함된다. 반대로, 수막염과 같은 질병은 다양한 세균성, 바이러스성, 진균성 및 기생충 병원체에 의해 발생할 수 있다.[11]
"코흐의 원칙"의 원의는 다음과 같다.
# 특정 질병에는 특정 미생물이 발견될 것
# 그 미생물을 분리할 수 있을 것
# 분리한 미생물을 감수성이 있는 동물에게 감염시켜 같은 질병을 일으킬 수 있을 것
# 그리고 그 병소 부위에서 같은 미생물이 분리될 것
이 4가지로 구성되어 있으며, "코흐의 4원칙"이라고도 불린다.
다만, 코흐의 원칙은 그 해석의 차이와 헨레의 원칙과의 혼동으로 인해 몇 가지 변형도 널리 퍼져 있다. 그 대부분은 "코흐의 3원칙"으로 기재된다. 대표적인 변형은 다음과 같다.
| 변형 | 내용 |
|---|---|
| 헨레의 3원칙 | 위의 1에서 3까지 |
| 3과 4를 합한 것 | 위의 1, 2, (3과 4를 합한 것) |
| 1을 분할하여 거기에 3을 더한 것 | 병소 부위에서 분리됨, 병소 부위 이외에서는 분리되지 않음, 감수성 동물에서의 재현 |
로베르트 코흐는 19세기의 방법으로 분리할 수 있는 병원체를 기반으로 가설을 개발했다.[12] 코흐는 콜레라의 원인균인 ''비브리오 콜레라''가 아픈 사람과 건강한 사람 모두에게서 발견될 수 있다는 것을 알고 있었는데, 이는 그의 첫 번째 가설을 무효화했다.[6][9]
3. 역사
코흐는 바이러스학의 역사에서 그의 가설을 공식화했는데, 많은 바이러스가 감염된 모든 개인에게 질병을 일으키지 않는다는 것을 인식하기에는 너무 이른 시기였다. 이는 첫 번째 가설의 요구 사항이다. HIV/AIDS 부정은 HIV/AIDS의 바이러스 확산이 코흐의 두 번째 가설을 위반한다고 주장하지만, 이러한 비판은 모든 바이러스에 적용될 수 있다. 그럼에도 불구하고, HIV/AIDS는 모든 AIDS 환자가 HIV 양성이고 HIV에 노출된 실험실 작업자가 결국 AIDS와 동일한 증상을 보이는 등 다른 모든 가설을 충족한다.[14] 마찬가지로, 일부 온코바이러스 감염이 암에 기여할 수 있다는 증거는 바이러스가 숙주 의존적으로 완전히 이해되기 전에 개발된 기준을 충족하지 못한다는 이유로 부당하게 비판받기도 했다.[15]
세균성 병원균 ''황색포도상구균''은 기회성 곰팡이 ''칸디다 알비칸스''의 세포외 기질을 사용하여 숙주 면역 세포 및 항생제 화합물로부터 스스로를 보호함으로써 치명적인 시너지 효과를 보여준다.[16] 생물막을 생성하는 종은 고체 또는 액체 표면에서 개별 세포를 덩어리 짓는 것을 목표로 하며, 순수 배양에서 제대로 성장하지 못하고 건강한 유기체로 옮겨지면 질병을 일으키기에 잠재적으로 너무 약한 생존자를 남겨 두어 두 번째 및 세 번째 가설을 위반한다.[17]
의사 배리 마셜과 로빈 워런은 ''헬리코박터 파일로리''가 소화성 궤양 질환에 기여한다고 주장했지만, 1980년대 초 과학계는 처음에는 모든 ''H. 파일로리'' 감염이 소화성 궤양을 일으키는 것은 아니라는 이유로 그들의 연구 결과를 거부하여 첫 번째 가설을 위반했다.[18]
선점 효과는 또 다른 주요 관심사인데, 병원성 박테리아의 성공은 해당 서식지를 이미 식민지화하고 있는 다른 종에 달려 있기 때문이다. 가장 먼저 정착한 미생물이 환경 조건을 설정하여 특정 종에 대한 집락 저항을 제공한다.[19]
3. 1. 헨레의 원칙과 코흐의 원칙
야코프 헨레는 1840년에 특정 미생물이 특정 질병의 원인임을 증명하기 위한 세 가지 조건을 제시했다. 이를 헨레의 원칙 또는 헨레의 3원칙이라고 부른다. 내용은 다음과 같다.
# 어떤 특정한 질병에는 특정한 미생물이 발견될 것
# 그 미생물을 분리할 수 있을 것
# 분리한 미생물을 감수성이 있는 동물에 감염시켜 같은 질병을 일으킬 수 있을 것
코흐의 원칙은 헨레의 원칙에 네 번째 조건(재분리 및 동일성 확인)을 추가한 것이다.
헨레의 원칙 발표 당시에는 기술적 한계로 인해 미생물 순수 배양이 어려웠으나(VNC 상태), 이후 로베르트 코흐가 고체 배지 배양법을 개발하면서 병원균 분리 및 연구가 가능해졌다. 코흐는 이 방법으로 탄저균, 결핵균, 콜레라균을 발견했고, 헨레의 원칙은 코흐의 원칙에 통합되어 병원체 동정법으로 확립되었다.
코흐의 원칙의 원의는 다음과 같다.
# 특정 질병에는 특정 미생물이 발견될 것
# 그 미생물을 분리할 수 있을 것
# 분리한 미생물을 감수성이 있는 동물에게 감염시켜 같은 질병을 일으킬 수 있을 것
# 그리고 그 병소 부위에서 같은 미생물이 분리될 것
위의 4가지로 구성되어 있으며, "코흐의 4원칙"이라고도 불린다.
코흐의 원칙은 해석의 차이와 헨레의 원칙과의 혼동으로 인해 몇 가지 변형이 존재하며, 대부분 "코흐의 3원칙"으로 기재된다. 대표적인 변형은 다음과 같다.
미생물학 전문 서적에서도 출판 시기 등에 따라 이러한 변형 중 하나가 기재되어 있는 경우가 있다.
4. 한계와 유효성
코흐의 가설은 여러 한계점을 가지고 있다. 코흐는 처음에는 질병이 있는 유기체에서만 미생물이 발견되어야 한다고 주장했지만, 이후 콜레라와 장티푸스의 무증상 보균자를 발견하면서 이 주장을 철회했다. 또한, 모든 병원체가 그의 가설을 따르는 것은 아니라는 사실도 인지하고 있었다.
그럼에도 불구하고, 코흐의 가설은 여전히 병원체 동정에 중요한 의미를 가진다. 특히, SARS가 처음 출현했을 때, 원숭이를 사용한 감염 실험을 통해 새로운 코로나바이러스가 SARS의 병원체임을 증명하는 데 코흐의 가설이 활용되었다. 이는 오늘날에도 코흐의 원칙이 병원체 동정에 중요한 지침이 됨을 보여준다.
4. 1. 한계
코흐는 모든 병원체가 그의 가설을 따르지 않는다는 것을 알고 있었다. 처음에는 미생물이 질병이 있는 유기체에서만 발견되어야 한다고 주장했지만, 나중에 콜레라와 장티푸스의 무증상 보균자를 발견하면서 이 주장을 철회했다.[6][7] 무증상 보균은 소아마비, 단순 헤르페스, HIV/AIDS, C형 간염과 같은 바이러스성 질환에서 흔히 나타난다.[7] 예를 들어 소아마비 바이러스는 감염된 사람 중 일부에게만 마비를 일으킨다.[7]두 번째 가설은 순수 배양에서 성장할 수 없는 병원체에는 적용되지 않는다. 예를 들어, 바이러스는 성장과 번식을 위해 숙주 세포가 필요하므로 단독으로 배양할 수 없다.[8]
세 번째 가설은 "해야 한다"가 아닌 "할 수 있다"로 표현되는데, 코흐는 결핵과 콜레라 실험을 통해 감염원에 노출된 모든 유기체가 감염되는 것은 아니라는 것을 확인했기 때문이다.[9] 일부 개인은 면역, 유전적 요인 (예: 겸상 적혈구 형질과 겸상 적혈구 질환이 말라리아에 대한 저항력을 부여) 등으로 감염을 피할 수 있다.[10]
그 외에도, 일부 병원체는 여러 질병을 유발할 수 있고 (예: 수두-대상 포진 바이러스는 수두와 대상 포진을 유발), 반대로 수막염과 같은 질병은 다양한 세균성, 바이러스성, 진균성 및 기생충 병원체에 의해 발생할 수 있다.[11]
코흐는 19세기의 방법으로 분리 가능한 병원체를 기반으로 가설을 개발했다.[12] 그는 콜레라균이 아픈 사람과 건강한 사람 모두에게서 발견될 수 있다는 것을 알고 첫 번째 가설을 무효화했다.[6][9] 1950년대 이후, 코흐의 가설은 역학 연구에서 구식이 되었지만, 질병의 미생물 원인균을 결정하는 역사적 접근 방식으로 여전히 중요하다.[3][13]
코흐는 바이러스학의 역사에서 바이러스가 모든 감염자에게 질병을 일으키지 않는다는 것을 인식하기 전에 가설을 세웠다. HIV/AIDS 부정론자들은 HIV 확산이 코흐의 두 번째 가설을 위반한다고 주장하지만, 이는 모든 바이러스에 적용될 수 있다. 그러나 HIV/AIDS는 다른 모든 가설을 충족한다.[14] 일부 온코바이러스 감염이 암에 기여한다는 증거는 바이러스가 완전히 이해되기 전에 개발된 기준을 충족하지 못한다는 이유로 비판받기도 했다.[15]
세균성 병원균 황색포도상구균은 기회성 곰팡이 칸디다 알비칸스의 세포외 기질을 이용하여 숙주 면역 세포와 항생제로부터 자신을 보호한다.[16] 생물막을 생성하는 종은 순수 배양에서 잘 성장하지 못하고, 건강한 유기체로 옮겨지면 질병을 일으키기 약할 수 있어 두 번째와 세 번째 가설을 위반한다.[17]
배리 마셜과 로빈 워런은 ''헬리코박터 파일로리''가 소화성 궤양 질환에 기여한다고 주장했지만, 1980년대 초 과학계는 모든 ''H. 파일로리'' 감염이 소화성 궤양을 일으키는 것은 아니라는 이유로 그들의 연구를 거부했다.[18]
선점 효과는 병원성 박테리아의 성공이 이미 서식지를 점유하고 있는 다른 종에 달려 있다는 것이다. 먼저 정착한 미생물이 환경 조건을 설정하여 특정 종에 대한 집락 저항을 제공한다.[19]
미생물학의 발전에 따라, 코흐의 원칙으로는 증명할 수 없는 감염증도 밝혀졌다.
- 사람에게 질병을 일으키는 병원 미생물이 반드시 실험 동물에서도 질병을 일으키는 것은 아니다.
- 자궁경부암에서의 사람 유두종 바이러스처럼, 모든 임상 사례에서 병원체가 검출되지 않는 경우가 있다.
- 기회 감염처럼, 미생물이 존재해도 반드시 발병하지 않는 경우가 있다.
이 때문에 현재는 코흐의 원칙을 모두 만족하는 병원체를 발견하는 것이 드물다.
그러나 SARS가 처음 나타났을 때, 원숭이를 사용한 감염 실험을 통해 또 다른 병원체 후보였던 메타뉴모바이러스가 아닌 새로운 코로나바이러스가 SARS의 병원체임이 증명되었으며, 오늘날에도 코흐의 원칙이 병원체 동정에 중요하다는 점은 변함없다.
4. 2. 유효성
코흐의 가설은 미생물학의 발전에 따라 모든 조건을 만족하는 병원체를 발견하기는 어렵다는 사실이 밝혀졌다. 예를 들어, 사람에게 질병을 일으키는 병원 미생물이 반드시 실험 동물에서도 질병을 일으키는 것은 아니다. 또한, 자궁경부암에서의 사람 유두종 바이러스처럼 모든 임상 사례에서 병원체가 검출되지 않는 경우도 있으며, 기회 감염처럼 미생물이 존재해도 반드시 발병하지 않는 경우도 있다.그럼에도 불구하고, 코흐의 가설은 여전히 병원체 동정에 중요한 지침으로 활용된다. 2003년 SARS가 처음 출현했을 때, 원숭이를 이용한 감염 실험을 통해 또 다른 병원체 후보였던 메타뉴모바이러스가 아닌 새로운 코로나바이러스가 SARS의 병원체임을 증명하는 데 코흐의 가설이 활용되었다.
5. 분자 코흐의 가설
스탠리 팔코우는 1988년에 독성 인자를 암호화하는 미생물 유전자를 식별하기 위해 세 가지 분자 코흐의 가설을 개발했다. 분자 코흐의 가설은 다음과 같다.
첫째, 질병 증상의 표현형은 병원성 균주에서만 발견되는 특정 유전자형과 관련이 있어야 한다.
둘째, 관련 유전자가 비활성화될 때는 해당 증상이 나타나지 않아야 한다.
셋째, 유전자가 재활성화되면 증상이 다시 나타나야 한다.[20]
현대 DNA 염기 서열 분석 기술은 특정 병원체의 유전자가 감염된 숙주에서만 존재하는지 식별하고, 바이러스와 특정 질병 간의 상관관계를 결정하는 데 기여한다. 그러나 바이러스는 무균 배양에서 성장할 수 없고, 성장과 복제를 위해 숙주 세포를 필요로 하므로, 과학자들은 어떤 바이러스 유전자가 숙주 질병에 기여하는지 분석하는 데 제한을 받는다. 또한, 이 방법은 프리온(병리학적으로 잘못 접힌 단백질)과 크로이츠펠트-야콥병과 같은 질병의 상관관계를 뒷받침하는 데 사용되었는데, 코흐의 가설은 숙주 돌연변이가 아닌 외래 미생물에 초점을 맞추고 있기 때문이다.[21]
참조
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Attempt to fulfil Koch's postulates for pyloric Campylobacter
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Sequence-based identification of microbial pathogens: a reconsideration of Koch's postulates
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