트랜스페린
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1. 개요
트랜스페린은 척추동물의 체액에서 발견되는 당단백질로, 679개의 아미노산과 두 개의 탄수화물 사슬로 구성된다. 주요 기능은 십이지장과 백혈구 대식세포에서 모든 조직으로 철을 전달하는 것이며, 철 이온과 가역적으로 결합한다. 간에서 주로 합성되며, 뇌를 포함한 다른 조직에서도 생성된다. 트랜스페린 수용체는 세포 내 철 항상성을 유지하는 데 기여하며, 트랜스페린은 면역계에서 철 억제 작용을 통해 세균 생존을 방해하는 역할도 한다. 혈장 트랜스페린 수치는 다양한 질병 상태에서 변화하며, 철 결핍성 빈혈, 유전성 헤모크로마토시스 등의 진단 지표로 활용된다. 또한, 약물 전달을 위한 나노입자 개발에도 활용될 수 있다.
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| 트랜스페린 | |
|---|---|
| 단백질 정보 | |
| 심볼 | 트랜스페린 |
| 이름 | 트랜스페린 |
| Pfam | PF00405 |
| 인터프로 | IPR001156 |
| 프로사이트 | PDOC00182 |
| SCOP | 1lcf |
2. 구조
인간의 트랜스페린은 679개의 아미노산과 두 개의 탄수화물 사슬로 구성된 폴리펩타이드 사슬로 이루어져 있다.[13] 이 단백질은 두 개의 도메인을 형성하는 알파 나선과 베타 시트로 구성되어 있다.[13] N-말단과 C-말단 서열은 구형 로브로 나타나며, 두 로브 사이에는 철 이온 결합 부위가 있다.[8]
트랜스페린은 당단백질로, 분자량은 약 80kDa이다. 분자는 서로 비슷한 두 개의 도메인으로 구성되며, 각각에 3가 철 이온(Fe(III)) 결합 부위가 하나씩 있다. 모든 철 이온에는 하나의 질소 원자(히스티딘 잔기)와 다섯 개의 산소 원자(두 개의 티로신 잔기, 하나의 아스파르트산 잔기, 하나의 탄산 분자)가 배위한다. 철 이온이 결합되어 있는 것을 홀로트랜스페린(holo-transferrin), 결합되어 있지 않은 것을 아포트랜스페린(apo-transferrin)이라고 한다.
트랜스페린은 척추동물에서 흔히 발견되는 당단백질이다. 간이 트랜스페린을 주로 합성하지만, 뇌를 비롯한 다른 조직이나 기관에서도 만들어진다. 뇌에서는 뇌실계의 맥락총이 트랜스페린을 주로 분비한다.[11] 트랜스페린은 십이지장과 백혈구 대식세포에서 흡수된 철분을 모든 조직으로 운반하며, 특히 적혈구 생성과 활발한 세포 분열이 일어나는 곳에서 중요한 역할을 한다. 트랜스페린 수용체는 세포 내 철분 항상성을 유지하는 데 기여한다.[14] 사람의 트랜스페린 유전자는 3번 염색체 장완(3q21)에 있다.[3]
철 이온을 트랜스페린에 결합시키는 아미노산은 두 로브 모두에서 동일하며, 두 개의 티로신, 한 개의 히스티딘, 그리고 한 개의 아스파르트산이다. 철 이온이 결합하려면 음이온이 필요하며, 바람직하게는 탄산염이다.[13][9] 트랜스페린은 당단백질로, 분자량은 약 80kDa이다. 분자는 서로 비슷한 두 개의 도메인으로 구성되며, 각각에 3가 철 이온(Fe(III)) 결합 부위가 하나씩 있다. 모두 철 이온에는 하나의 질소 원자(히스티딘 잔기)와 다섯 개의 산소 원자(두 개의 티로신 잔기, 하나의 아스파르트산 잔기, 하나의 탄산 분자)가 배위한다. 철 이온이 결합되어 있는 것을 홀로트랜스페린(holo-transferrin), 결합되어 있지 않은 것을 아포트랜스페린(apo-transferrin)이라고 한다.
트랜스페린은 또한 트랜스페린 철 결합 수용체를 가지고 있으며, 이는 이황화 결합된 호모이합체이다.[14] 인간의 경우, 각 단량체는 760개의 아미노산으로 구성되어 있다. 각 단량체가 철 원자 하나 또는 두 개에 결합할 수 있으므로, 리간드가 트랜스페린에 결합할 수 있게 한다. 각 단량체는 프로테아제, 나선형 및 정점 도메인의 세 가지 도메인으로 구성된다. 트랜스페린 수용체의 모양은 세 개의 명확하게 형성된 도메인의 교차를 기반으로 나비를 닮았다.[13]
3. 성질
트랜스페린은 철 및 기타 금속 이온을 매우 강하게 결합하지만, 결합은 가역적이다. 특히 Fe(III)에 대한 친화력은 극도로 높다(pH 7.4에서 1023 M-1). 트랜스페린은 혈장 중에 있는 철분의 약 3배량을 결합할 수 있을 정도로 다량으로 존재하며, 혈장 중 철분의 대부분이 트랜스페린에 결합되어 있다. 그러나 이것은 체내 전체 철분량으로 보면 겨우 0.1%에 불과하며, 철분 저장의 의미는 없다. 한편 회전율은 매우 빠르며, 오로지 철분의 수송에 기여한다고 생각된다.
4. 발생 및 기능
4. 1. 트랜스페린 수송 과정
트랜스페린 수용체와 결합한 철을 싣고 있는 트랜스페린 단백질은 수용체 매개 세포내이입을 통해 소포에 의해 세포 내로 이동된다.[10] 수소 이온 펌프(ATPases)에 의해 소포의 pH가 약 5.5로 감소하면 트랜스페린은 철 이온을 방출한다.[7] 철 방출 속도는 pH 수준, 엽 사이의 상호 작용, 온도, 염, 킬레이트제 등 여러 요인에 따라 달라진다.[10] 리간드가 결합된 트랜스페린과 함께 수용체는 세포내이입 순환을 통해 세포 표면으로 다시 이동하여, 또 다른 철 흡수를 준비한다.
각 트랜스페린 분자는 3가 철 이온() 두 개를 운반할 수 있다.[9] 각 세포의 표면에는 트랜스페린 수용체가 있으며, 특히 골수에 있는 미숙한 적혈구는 헤모글로빈 합성을 위해 다량의 철을 필요로 하므로 중요하다. 철을 결합한 트랜스페린이 이 수용체에 결합하면, 엔도사이토시스에 의해 피복 소포에 싸여 세포 내로 수송된다. 세포의 H+-ATPase에 의해 소포 내 pH가 낮아지고, 그에 따라 트랜스페린의 철 친화성이 저하되어 철 이온을 방출한다. 수용체는 트랜스페린을 결합한 채로 세포 표면으로 재수송(엑소사이토시스)되어 다음 흡수를 준비한다.
5. 면역계에서의 역할
트랜스페린은 선천 면역계와 관련이 있다. 점막에서 발견되며 철 이온과 결합하여 철 이온 농도가 낮은 환경을 조성함으로써 세균 생존을 억제하는 철 억제 과정을 수행한다.[17] 트랜스페린은 철 이온을 매우 강하게 결합하기 때문에, 자유 철분을 흡수하여 세균에 대한 항균 작용을 나타낸다. 실제로 트랜스페린은 점막에도 많이 존재하며, 세균이 생존하기 어렵게 한다. 염증이 발생하면 트랜스페린 수치가 감소한다.[17]
6. 질병과의 관련성
혈장 트랜스페린 수치 증가는 철 결핍성 빈혈 환자, 임신부, 그리고 경구 피임약 복용자에게서 자주 관찰되며, 이는 트랜스페린 단백질 발현의 증가를 반영한다. 혈장 트랜스페린 수치가 상승하면 트랜스페린 철 포화도 백분율은 역으로 감소하고, 철 결핍 상태에서는 총 철 결합능이 증가한다.[18]
혈장 트랜스페린 수치 감소는 철 과다 질환과 단백질 영양실조에서 발생할 수 있다. 트랜스페린 결핍은 무트랜스페린혈증으로 알려진 희귀 유전 질환을 유발할 수 있는데, 이는 빈혈과 헤모시데린침착증을 동반하며 심부전과 기타 여러 합병증, 그리고 H63D 증후군으로 이어진다.
트랜스페린과 그 수용체는 항체를 유인하여 종양 세포를 감소시키는 연구에 활용되기도 한다.[14] 철결핍성 무트랜스페린혈증은 트랜스페린 결핍과 관련이 있다.
네프로제 증후군에서는 티록신 결합 글로불린, 감마글로불린, 항트롬빈 III과 같은 다른 혈청 단백질과 함께 트랜스페린이 소변으로 손실되어 철분 불응성 소적혈구성 빈혈을 유발할 수 있다.
6. 1. 유전성 헤모크로마토시스
남성의 경우 60% 이상, 여성의 경우 50% 이상의 트랜스페린 포화도(혈청 철 농도 ÷ 총 철 결합능)는 약 95%의 정확도로 철 대사 이상(유전성 헤모크로마토시스, 헤테로접합자 및 호모접합자)의 존재를 나타낸다.[19][20] 이는 특히 혈청 페리틴이 여전히 낮은 상태에서 유전성 헤모크로마토시스의 조기 진단에 도움이 된다. 유전성 헤모크로마토시스에서 보유된 철은 주로 실질 세포에 침착되며, 질병 후기에 매우 늦게만 세망내피 세포 축적이 발생한다. 이는 철 침착이 먼저 세망내피 세포에서 발생한 다음 실질 세포에서 발생하는 수혈성 철 과부하와 대조적이다. 따라서 유전성 헤모크로마토시스에서는 페리틴 수치가 상대적으로 낮게 유지되는 반면 트랜스페린 포화도는 높게 나타난다.[19][20]7. 나노 의학에서의 응용
많은 약물들은 혈액-뇌 장벽을 통과하는 데 어려움을 겪어 뇌 부위로의 흡수가 저조하다. 트랜스페린 당단백질은 뇌 모세혈관 내피 세포에 존재하는 특정 트랜스페린 수용체를 통한 수용체 매개 수송을 통해 혈액-뇌 장벽을 우회할 수 있다.[21] 이러한 기능 때문에, 트랜스페린 당단백질에 결합된 약물 운반체 역할을 하는 나노입자가 혈액-뇌 장벽을 통과하여 이러한 물질이 뇌의 병든 세포에 도달할 수 있다는 이론이 제기되었다.[22] 트랜스페린 접합 나노입자의 발전은 뇌에서 비침습적인 약물 분포를 가능하게 하여 중추 신경계 표적 질환(예: 알츠하이머병, 파킨슨병)의 잠재적인 치료 결과를 가져올 수 있다.[23]
8. 기타
탄수화물 결핍 트랜스페린(Carbohydrate deficient transferrin)은 과도한 에탄올 섭취 시 혈중 농도가 증가하며, 실험실 검사를 통해 확인할 수 있다.[24]
트랜스페린은 급성기 반응 단백질의 일종으로, 염증, 암 및 특정 질병 상태에서는 감소하는 경향을 보인다. (다른 급성기 반응 단백질인 C-반응성 단백질은 급성 염증 시 증가하는 것과 대조적이다.)[25]
9. 상호작용
트랜스페린은 인슐린 유사 성장 인자 2[27] 및 IGFBP3[28]와 상호작용하는 것으로 나타났다. 트랜스페린의 전사 조절은 레티노이드산에 의해 상향 조절된다.[29]
10. 관련 단백질
트랜스페린 단백질군에는 혈청 트랜스페린(또는 시데로필린, 보통 간단히 트랜스페린이라고 함), 락토트랜스페린(락토페린), 유트랜스페린, 난백 오보트랜스페린(코날부민), 막 결합 멜라노트랜스페린이 포함된다.[30]
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