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피브레이트

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목차

1. 개요

피브레이트는 고중성지방혈증 및/또는 저HDL 콜레스테롤혈증 치료에 사용되는 약물이다. 동맥경화성 이상지질혈증에 효과적이며, 스타틴과 병용하여 지질 수치를 개선할 수 있다. 피브레이트는 PPARα를 활성화하여 중성지방 감소, HDL-C 증가 효과를 보이지만, LDL-C 변화는 가변적이다. 심혈관 질환 발생률 감소 효과가 보고되었으나, 담석증 위험 증가 및 항응고제 작용 연장, 횡문근융해증과 같은 부작용이 있을 수 있다. 피브레이트는 다양한 종류가 있으며, 작용 기전은 PPARα를 활성화하여 지질 대사를 조절하는 것이다.

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피브레이트
약물 분류
ATC 코드C10AB
MeSH IDD058607
기본 정보
용도고중성지방혈증
고콜레스테롤혈증
생물학적 표적퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 (PPAR)
작용 기전혈장 지단백질 수치를 변화시킴
관련 질병이상지질혈증
제2형 당뇨병
심혈관 질환
약물학적 정보
약물 종류섬유산 유도체
대표 약물페노피브레이트

2. 의학적 용도

피브레이트는 고중성지방혈증, 낮은 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDL-C) 수치, 높은 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C) 수치를 보이는 이상지질혈증을 개선하는 데 사용된다. 스타틴과 함께 사용하면 LDL-C 및 중성지방 수치를 더 낮추고 HDL-C 수치를 높일 수 있다. 그러나 젬피브로질과 같은 일부 피브레이트는 스타틴과 병용 시 횡문근융해증 위험을 높일 수 있어 주의해야 한다.

임상 시험에서 피브레이트는 치명적이지 않은 심장 마비는 줄였지만, 모든 원인에 의한 사망률을 개선하지는 못했다.[3][4][5] 따라서 주로 스타틴에 내성이 없는 환자에게 사용된다.

피브레이트는 대사 증후군(고혈압, 제2형 당뇨병)과 관련된 이상지질혈증 환자의 인슐린 저항성 개선에 도움을 줄 수 있다.[6] 페노피브레이트 복용 환자 중 드물게 HDL-C 수치가 역설적으로 감소하는 경우가 있어, 미국 식품의약국(FDA)은 피브레이트 요법 시작 후 처음 몇 달 동안 HDL-C 수치를 확인할 것을 권고한다.

2. 1. 적응증

피브레이트는 높은 중성지방 수치, 낮은 고밀도 지단백 콜레스테롤 수치를 개선하고, 높은 농도의 작은 밀도 저밀도 지단백질을 특징으로 하는 동맥경화성 이상지질혈증을 개선한다.[1] 고콜레스테롤혈증의 보조 요법으로 사용되지만, 일부 피브레이트(젬피브로질)와 스타틴의 병용은 횡문근융해증 위험 증가로 인해 금기이다.[2]

피브레이트는 중성지방 수치를 낮추는 능력이 이상지질혈증이 대사 증후군의 다른 특징(고혈압, 제2형 당뇨병)과 연관될 때 인슐린 저항성을 감소시키는 것으로 보인다.[6] 따라서 많은 고지혈증에 사용된다.

임상 시험은 단일 요법 제제로서의 사용을 뒷받침한다. 피브레이트는 치명적이지 않은 심장 마비의 수를 줄이지만, 모든 원인에 의한 사망률을 개선하지 않으므로 스타틴에 내성이 없는 환자에게만 사용하도록 권장된다.[3][4][5]

3. 작용 기전

피브레이트는 페록시솜 증식체 활성 수용체 알파(PPARα)를 활성화하여 지질 대사를 조절한다. 1930년대부터 임상에 적용되었으나,[15] 1990년대에 PPAR(특히 PPARα)를 활성화한다는 사실이 밝혀지기 전까지 그 작용 기전은 오랫동안 불분명했다.[8] PPAR 활성화는 지단백 리파아제(LPL) 활성을 증가시켜 트리글리세리드 분해를 촉진하고, 간에서 지방산 섭취 및 트리글리세리드 생성을 감소시킨다. 또한 LDL 수용체 친화성을 증가시켜 LDL 제거를 촉진하고, HDL 생성을 증가시켜 콜레스테롤 역수송을 촉진한다.

3. 1. 상세 기전

피브레이트는 과산화물 증식자 활성화 수용체(PPAR) 알파를 자극하며, 이 수용체는 중성지방과 고밀도 지단백질의 대사를 매개하는 유전자 생성물의 발현을 조절한다.[16] 결과적으로, 지방산, 중성지방 및 VLDL의 합성이 감소하는 반면, 중성지방을 분해하는 지단백 리파아제의 합성은 증가한다. 또한, 아포 A1과 ATP 결합 카세트 A1의 생산이 증가하여 HDL을 통한 역 콜레스테롤 수송이 증가한다.

PPAR


피브레이트의 작용 기전은 1990년대에 PPAR(특히 PPARα)을 활성화한다는 것이 밝혀지기 전까지 오랫동안 불분명했다.[15] PPAR는 탄수화물 대사 및 지질 대사와 지방 세포 분화를 제어하는 세포 내 수용체이다. PPAR가 활성화되면 많은 유전자가 전사되어 지질 대사가 활발해진다.

설치류 및 사람에 대한 연구 결과, 피브레이트는 주로 다음 5가지 작용을 하는 것으로 나타났다.[16]

1. 지단백질의 지방 분해 유도: 트리글리세리드가 풍부한 지단백질 (TRL)이 증가하면 내인성 지단백질 리파아제 (LPL) 활성이 변화하고, TRL의 Apolipoprotein C3|아포C-III영어 함량 감소로 저하되었던 LPL의 지방 분해가 TRL과의 접촉 기회 증가로 활성화된다.

2. 간에서의 지방산 (FA) 섭취 유도 및 트리글리세리드 생산 감소: 설치류에서는 피브레이트가 지방산 수송체 단백질 및 Acyl-CoA synthetase|아실-CoA 합성 효소영어 활성을 유도하여 간에서의 지방산 섭취 및 아실-CoA로의 전환을 증가시킨다. β 산화 경로의 항진과 지방산 합성이 동시에 일어나면서 트리글리세리드 합성에 사용할 수 있는 지방산이 감소하며, 피브레이트가 지방 조직에서 호르몬 민감성 리파아제를 억제함으로써 증폭된다.

3. 혈중 LDL 제거: 피브레이트에 의해 LDL 수용체에 고친화성을 가진 LDL이 생성되어 신속하게 대사 분해된다.

4. VLDL-HDL 간의 중성 지방 (콜레스테롤 에스테르 및 트리글리세리드) 교환 감소: 혈중 TRL을 감소시킨다.

5. HDL 생성 증가 및 콜레스테롤 역수송 촉진: 피브레이트는 간에서 아포A-I 및 아포A-II의 생성을 증가시켜 혈중 HDL 증가에 기여하고 콜레스테롤의 역수송을 촉진한다.

피브레이트는 구조적, 약리학적으로 경구 혈당 강하제인 티아졸리딘디온계 약물 (PPAR 중 특히 PPARγ를 활성화시킨다)과 유사하다.

피브레이트의 대부분은 CYP3A4의 기질이다.[17]

4. 부작용

대부분의 피브레이트는 경미한 위장 장애와 근육병증(CPK 상승을 동반한 근육통)을 유발할 수 있다. 피브레이트는 콜레스테롤 7 알파-수산화효소 및 스테롤 27-수산화효소 발현을 하향 조절하여 담즙산 합성을 감소시키므로 콜레스테롤이 침전되기 쉬워 담석 발생 위험이 증가한다.[7]

약물 독성에는 급성 신장 손상이 포함된다.[7] 설치류에서는 피브레이트의 페록시솜 증식 작용에 의한 간세포 비대와 간암이 발생하지만, 종간 차이가 크고, 인간에서의 민감성은 낮다고 생각된다.

4. 1. 약물 상호작용

과거에는 HMG-CoA 환원 효소 억제제(스타틴)와의 병용이 원칙적으로 금기였으나, 2018년 대한민국 후생노동성 지침 변경에 따라 치료상 필요한 경우 병용할 수 있게 되었다.[22] 스타틴과 병용할 때는 신장 기능 검사를 정기적으로 실시하고, 근육통, 탈력감 등의 증상이 나타나면 즉시 투여를 중지해야 한다.[22]

스타틴 계열 약물과 함께 사용할 때 피브레이트는 횡문근융해증의 위험을 증가시켜 신부전을 유발할 수 있다. 친지질성이 덜한 스타틴은 이러한 반응을 일으킬 가능성이 적으며, 친지질성이 더 높은 스타틴보다 피브레이트와 병용하는 것이 더 안전할 수 있다.

5. 종류


  • 클로피브레이트(상품명: 아모트릴, 부작용으로 판매 중단, 후발 의약품 판매 중)

클로피브레이트

  • 베자피브레이트(상품명: 베자톨 SR, 베자리프)

베자피브레이트

  • Pemafibrate|페마피브레이트영어(상품명: 파르모디아)
  • 페노피브레이트(상품명: 리피딜, 트라이코어)
  • Clinofibrate|클리노피브레이트영어(상품명: 리포클린)

클리노피브레이트

  • Aluminium clofibrate|클로피브레이트 알루미늄영어(상품명: 알피브레이트, 판매 중단)
  • Ciprofibrate|시프로피브레이트영어(상품명: 모달림)(일본 미승인)

시프로피브레이트

  • Etofibrate|에토피브레이트영어(상품명: 리포-메르츠)(일본 미승인)
  • 젬피브로질(상품명: 로피드)(일본에서는 승인 신청 철회)

젬피브로질


나페노핀


로니피브레이트


심피브레이트

6. 역사



피브레이트는 1930년대부터 임상에 적용되었으나,[15] 1990년대에 PPAR(특히 PPARα)를 활성화한다는 사실이 밝혀지기 전까지 그 작용 기전은 오랫동안 불분명했다.[8] PPAR는 탄수화물 대사 및 지질 대사와 지방 세포 분화를 제어하는 세포 내 수용체이다. PPAR가 활성화되면 많은 유전자가 전사되어 지질 대사가 활발해진다.

7. 기타

피브레이트는 선충의 일종인 C. elegans의 수명을 연장하는 것으로 나타났다.[9]

참조

[1] 논문 Effectiveness and tolerability of simvastatin plus fenofibrate for combined hyperlipidemia (The SAFARI trial)
[2] 논문 Atherosclerosis in type 2 diabetes: a role for fibrate therapy? 2007-12
[3] 논문 Effect of fibrates on lipid profiles and cardiovascular outcomes: a systematic review 2009-10
[4] 논문 Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis
[5] 논문 Fibrates for primary prevention of cardiovascular disease events 2016-11
[6] 논문 Effects of micronized fenofibrate on insulin resistance in patients with metabolic syndrome 2004-04
[7] 논문 New fibrate use and acute renal outcomes in elderly adults: a population-based study https://pubmed.ncbi.[...] 2012-04
[8] 논문 Fibrates in Perspective: Answering an Age-Old Question http://www.stacommun[...]
[9] 논문 Lipid-lowering fibrates extend ''C. elegans'' lifespan in a NHR-49/PPARalpha-dependent manner 2013-04-08
[10] 논문 Atherosclerosis in type 2 diabetes: a role for fibrate therapy? 2007-12
[11] 논문 Effect of fibrates on lipid profiles and cardiovascular outcomes: a systematic review
[12] 논문 Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis
[13] 논문 Effects of micronized fenofibrate on insulin resistance in patients with metabolic syndrome
[14] 웹사이트 Tricor (fenofibrate) tablets http://www.fda.gov/S[...] FDA 2013-03-11
[15] 웹사이트 Pharmaceutical composition and method for treatment of digestive disorders - Patent 4976970 http://www.freepaten[...] 2008-12-20
[16] 웹사이트 http://circ.ahajourn[...]
[17] 웹사이트 http://www.stacommun[...]
[18] 웹사이트 http://www.impactagi[...]
[19] 웹사이트 BAYER VOLUNTARILY WITHDRAWS BAYCOL http://www.bl2.info/[...] FDA 2015-04-12
[20] 웹사이트 セリバスタチンナトリウム製剤バイコール錠、セルタ錠の自主的な販売中止および回収に関するお知らせ http://www.bayer-hv.[...] バイエル薬品・武田薬品工業 2015-04-12
[21] 논문 New fibrate use and acute renal outcomes in elderly adults: a population-based study. http://www.ncbi.nlm.[...]
[22] 웹사이트 "「使用上の注意」の改訂について" https://www.mhlw.go.[...] "" 2018-10-18


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