히스톤 탈아세틸화효소

3. HDAC의 기능

HDAC는 I형과 II형으로 나뉜다. I형 HDAC 중 HDAC1, 2, 3은 주로 세포핵에서 발견되는 반면, HDAC8은 세포핵과 세포질 모두에서 발견되며 막과 연관되어 있기도 하다. II형 HDAC(HDAC4, 5, 6, 7, 9, 10)는 다양한 신호에 따라 세포핵 안팎으로 이동할 수 있다.^[14][15] HDAC6은 세포질에서 미세소관과 관련된 효소로, 튜불린, Hsp90, 코르탁틴을 탈아세틸화하며, 다른 파트너 단백질과 복합체를 형성하여 다양한 생물학적 과정에 관여한다.^[16]

HDAC는 교토 유전자 및 게놈 백과사전(KEGG)에 따르면 생체 내에서 다음과 같은 경로에 관여한다.

• 환경 정보 처리; 신호 전달; 노치 신호 전달 경로
• 세포 과정; 세포 성장 및 사멸; 세포 주기
• 인간 질병; 암; 만성 골수성 백혈병

3. 1. 히스톤 변형

3. 2. 비히스톤 단백질 변형

• HDAC6는 응집체와 관련이 있다. 잘못 접힌 단백질 응집체는 유비퀴틴화로 표지되고 다이네인 모터를 통해 미세 소관 네트워크를 통해 응집체라고 하는 세포 소기관에서 세포질에서 제거된다. HDAC6는 다중 유비퀴틴화된 잘못 접힌 단백질에 결합하여 다이네인 모터에 연결하여 잘못 접힌 단백질 화물을 샤페론과 프로테아좀으로 물리적으로 운송하여 이후 파괴를 가능하게 한다.^[20] HDAC6는 Hsp90 기능의 중요한 조절 인자이며, 그 억제제는 대사 장애 치료를 위해 제안되었다.^[21]
• PTEN은 포스파티딜이노시톨과 AKT/PI3 키나아제 경로를 통해 세포 신호 전달에 관여하는 중요한 포스파타아제이다. PTEN은 인산화, 유비퀴틴화, 산화 및 아세틸화를 통해 복잡한 조절을 받는다. 히스톤 아세틸전달 효소 p300/CBP-관련 인자(PCAF)에 의한 PTEN의 아세틸화는 그 활성을 억제할 수 있다. 반대로, SIRT1 탈아세틸화 효소와 HDAC1에 의한 PTEN의 탈아세틸화는 그 활성을 자극할 수 있다.^[22][23]
• APE1/Ref-1 (APEX1)은 DNA 복구 활성(아보염기 및 단일 가닥 절단 부위)과 산화 스트레스와 관련된 전사 조절 활성을 모두 가진 다기능 단백질이다. APE1/Ref-1은 PCAF에 의해 아세틸화된다. 반대로, Class I HDAC와 안정적으로 연관되어 있고 탈아세틸화된다. APE1/Ref-1의 아세틸화 상태는 그 DNA 복구 활성에 영향을 미치지 않는 것으로 보이지만, 부갑상선 호르몬 유전자의 PTH 프로모터에 결합하여 전사를 시작하는 능력과 같은 전사 활성을 조절한다.^[24][25]
• NF-κB는 p50/p65 헤테로다이머로 구성된 세포 스트레스에 대한 반응과 관련된 핵심 전사 인자이자 이펙터 분자이다. p65 서브유닛은 PCAF에 의한 아세틸화와 HDAC3 및 HDAC6에 의한 탈아세틸화를 통해 제어된다.^[26]

4. HDAC 억제제

히스톤 탈아세틸화효소 억제제(HDIs)는 정신과 및 신경과에서 기분 안정제 및 항간질제로 오랫동안 사용되어 왔으며, 그 예로 '''발프로산'''이 있다. 최근에는 HDIs가 신경퇴행성 질환의 완화 또는 치료제로 연구되고 있다.^[27][28][29] 또한 최근 몇 년 동안 암 치료를 위한 HDIs 개발 노력이 있어왔다.^[30][31] '''보리노스타트''' (SAHA)는 피부 T세포 림프종 (CTCL) 환자의 피부 증상 치료를 위해 2006년 FDA의 승인을 받았다. 두 번째 HDI인 이스토닥스(로미데프신)는 2009년 CTCL 환자에게 승인되었다. 이 화합물이 작용하는 정확한 메커니즘은 불분명하지만, 후성 유전 경로가 제안된다.^[32] 임상 시험에서는 감염된 사람의 잠복 HIV 풀에 대한 발프로산의 효과를 연구하고 있다.^[33] HDIs는 현재 시험관 내 시너지 효과를 기반으로 세포 독성 화학 요법 또는 방사선 요법에 대한 화학 감작제 또는 DNA 메틸화 억제제와 연관되어 연구되고 있다.^[34] 동형 선택적 HDIs가 개발되었다.^{[35][36][37][29]}

HDAC 억제제는 아세틸화와 관련된 비히스톤 단백질에도 영향을 미친다. HDIs는 이러한 분자의 아세틸화 정도를 변경하여 활성을 증가시키거나 억제할 수 있다. 트리코스타틴 A (TSA)는 비히스톤 단백질에 작용하는 HDAC 효과를 차단한다. HDIs는 ACTR, cMyb, E2F1, EKLF, FEN 1, GATA, HNF-4, HSP90, Ku70, NFκB, PCNA, p53, RB, Runx, SF1 Sp3, STAT, TFIIE, TCF, YY1을 포함한 많은 전사 인자의 활성을 변경하는 것으로 나타났다.^[38][39]

케톤체 β-하이드록시부티르산은 생쥐에서 히스톤 탈아세틸화효소 억제를 통해 FOXO3a의 유전자 발현을 증가시키는 것으로 나타났다.^[40]

히스톤 탈아세틸화효소 억제제는 일부 바이러스의 잠복기를 조절하여 재활성화를 유발할 수 있다.^[41] 이는 예를 들어 잠복 ''사람 헤르페스 바이러스-6'' 감염에서 발생한 것으로 나타났다.

히스톤 탈아세틸화효소 억제제는 특정 ''Plasmodium'' 종 및 단계에 대해 활성을 보여 말라리아 치료에 잠재력이 있을 수 있음을 나타낸다. HDIs가 클래스 I HDAC의 하위 표적인 아세틸화된 H3K9/H3K14를 축적하는 것으로 나타났다.^[42]

• - HDAC 저해제는 HAT에 영향을 미치지 않고 HDAC만을 저해한다. 후성 유전적으로 작용하는 약물이다. HDAC 저해제는 히스톤의 아세틸화 항진을 통해 염색질 구조를 이완시키고, 발현이 억제된 유전자의 발현을 촉진시킨다.

• 트리코스타틴 A(Trichostatin A, TSA)
• 낙산(n-Butyrate)
• [https://www.sigmaaldrich.com/JP/ja/product/sigma/a8851 아피시딘](Apicidin)
• 발프로산(valproic acid)
• OBP-801(개발 중)
• 보리노스타트(Vorinostat)
• [https://labchem-wako.fujifilm.com/jp/product/detail/W01MAS122734.html 투바스타틴 A](TubastatinA, TubA)
• 로미뎁신(romidepsin)
• [https://jglobal.jst.go.jp/detail?JGLOBAL_ID=200907097349419630 트라폭신](Trapoxin, TPX)
• 파노비노스타트(Panobinostat)

5. HDAC와 질병

히스톤 탈아세틸화효소(HDAC)는 암, 신경퇴행성 질환(알츠하이머병, 파킨슨병 등), 심혈관 질환, 염증성 질환 등 다양한 질병의 발병 및 진행에 관여한다.

참조

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