긴사슬 지방산-CoA 연결효소

3. 메커니즘 및 활성 부위

긴사슬 지방산-CoA 연결효소의 작용 기전은 "바이 유니 유니 바이 핑퐁" 기전이다.^[1] 유니와 바이 접두사는 효소에 들어가는 기질의 수와 효소에서 나오는 생성물의 수를 나타낸다. 바이(bi)는 두 개의 기질이 동시에 효소에 들어가는 상황을 설명한다. 핑퐁(ping-pong)은 또 다른 기질이 효소에 결합하기 전에 생성물이 방출됨을 의미한다.

1단계에서 ATP와 긴 사슬 지방산이 효소의 활성 부위로 들어간다. 활성 부위 내에서 지방산의 음전하를 띤 산소는 ATP의 알파 인산기를 공격하여 ATP-긴 사슬 지방산 중간체를 형성한다. (1단계, 그림 2) 두 번째 단계에서 피로인산(PPi)이 떨어져 나가고, 효소의 활성 부위 내에서 AMP-긴 사슬 지방산 분자가 생성된다. (2단계, 그림 2) 이제 조효소 A가 효소로 들어가고, AMP-긴 사슬 지방산-조효소 A로 구성된 또 다른 중간체가 형성된다. (3단계, 그림 2) 이 기전의 마지막 단계에서 AMP와 아실 CoA 생성물이라는 두 개의 생성물이 방출된다. (4단계, 그림 2)

아실 CoA는 아실 치환을 통해 긴 사슬 지방산으로부터 형성된다. ATP 의존 반응에서 지방산 카르복실산염은 티오에스터로 전환된다. 이 반응의 최종 생성물은 아실-CoA, 피로인산(PPi) 및 AMP이다.

4. 구조

긴사슬 지방산-CoA 연결효소(LC-FACS) 슈퍼패밀리는 몇 개의 고도로 보존된 영역과 20~30%의 아미노산 서열 유사성을 보인다.^[1] 이 효소는 큰 N-말단 도메인과 작은 C-말단 도메인으로 구성되며, 두 도메인 사이에 촉매 부위가 있다.^[1] 기질 결합은 C-말단 및 N-말단 도메인의 상대적 위치에 영향을 줄 수 있다.^[1]

LC-FACS는 N-말단 도메인에서 단량체가 상호 작용하여 도메인 교환 이합체를 형성한다.^[6] 각 단량체의 큰 N-말단 도메인과 작은 C-말단 도메인은 6개 아미노산 펩타이드 링커인 L 모티프로 연결된다.^[1] N-말단 도메인은 왜곡된 역평행 β-배럴과 α-나선으로 둘러싸인 두 개의 β-시트로 구성되어 αβαβα 샌드위치 구조를 이룬다.^[1] 작은 C-말단 구형 도메인은 2가닥 β-시트와 세 개의 α-나선으로 둘러싸인 3가닥 역평행 β-시트로 구성된다.^[1]

4. 1. 이합체 상호작용

• - 긴사슬 지방산-CoA 연결효소(LC-FACS)의 이량체화는 A 서열의 Asp15와 B 서열의 Arg176 사이의 염다리를 통해 안정화된다. 그림 3은 이 두 아미노산 사이의 염다리를 보여준다. Asp15와 Arg176 사이의 노란색 선은 존재하는 염다리를 나타낸다.

4. 2. C-말단 도메인에 ATP 결합

4. 3. 지방산 결합 터널

4. 4. 도메인

5. 장쇄 지방 아실-CoA에 의한 억제

지방산 합성은 장기적 및 단기적으로 조절된다.^[4] 유리 지방산은 de novo 지방산 합성을 억제하며, 이는 장쇄 지방 아실-CoA 형성에 의존하는 것으로 보인다.^[14] 연구에 따르면 장쇄 지방 아실-CoA는 피드백 억제를 통해 아세틸-CoA 카복실화효소(ACC)와 지방산 합성효소(FAS)를 억제한다.^{[15][16][17][18]} 장쇄 지방 아실-CoA가 지방산 합성에 미치는 억제 효과는 유전자 전사 억제를 통해 지질 생성 효소를 피드백 방식으로 조절한 결과일 수 있다.^[19]

세포 내 긴사슬 지방산-CoA 연결효소(LC-FACS)는 장쇄 지방 아실-CoA를 촉매적으로 합성한다. 긴사슬 지방산-CoA 연결효소는 지방산 합성 억제에 중요한 역할을 할 수 있으며, 지방산 합성 억제에 관여한다고 보고되었다.^[20] 최근 비타민 D₃가 미리스트산, 에이코사펜타엔산(EPA), 아라키돈산을 기질로 사용하여 장쇄 지방산을 합성하는 FACL3의 발현 및 활성 수준을 상향 조절한다는 사실이 밝혀졌다.^[21] FACL3는 인간 전립선암 LNCaP 세포에서 비타민 D₃의 성장 억제 효과에 기여한다.^[21] 현재 연구에 따르면 장쇄 지방 아실-CoA에 의한 FAS 발현의 피드백 억제가 비타민 D₃에 의한 FAS mRNA 하향 조절을 유발한다.^[4][22]

6. 임상적 의의

부신백질이영양증(ALD)은 긴사슬 지방산 아실-CoA 합성효소의 활성이 줄어들어 뇌와 부신 겉질에 긴사슬 지방산이 쌓이는 질환이다.^[23] 긴사슬 지방산의 산화는 긴사슬 지방산 아실-CoA 합성효소가 있는 과산화소체에서 정상적으로 일어난다. 긴사슬 지방산은 과산화소체 막에 통로를 만드는 수송 단백질인 ALDP를 통해 과산화소체로 들어간다. 부신백질이영양증에서는 이 과산화소체 막 수송체인 ALDP의 유전자에 결함이 있어 긴사슬 지방산이 과산화소체로 들어가지 못하게 한다.^[24]

7. 예시

• ACSL1
• ACSL3
• ACSL4
• ACSL5
• ACSL6
• SLC27A2

참조

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_[2] 논문 Mammalian long-chain acyl-CoA synthetases 2008-05
_[3] 서적 Advances in Lipid Methodology Oily Press
_[4] 논문 Vitamin D3 inhibits fatty acid synthase expression by stimulating the expression of long-chain fatty-acid-CoA ligase 3 in prostate cancer cells 2004-11
_[5] 논문 Structural basis for the activation of phenylalanine in the non-ribosomal biosynthesis of gramicidin S 1997-07
_[6] 논문 3D domain swapping: as domains continue to swap 2002-06
_[7] 논문 Crystal structure of firefly luciferase throws light on a superfamily of adenylate-forming enzymes 1996-03
_[8] 논문 Crystal structure of DhbE, an archetype for aryl acid activating domains of modular nonribosomal peptide synthetases 2002-09
_[9] 논문 The 1.75 A crystal structure of acetyl-CoA synthetase bound to adenosine-5'-propylphosphate and coenzyme A 2003-03
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_[11] 논문 Comparative effects of dietary regimens on the levels of enzymes regulating the synthesis of fatty acids and cholesterol in rat liver 1972-07
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_[13] 논문 Regulation of fatty acid synthesis in isolated hepatocytes. Evidence for a physiological role for long chain fatty acyl coenzyme A and citrate 1973-06
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_[15] 논문 The concentration of malonyl-coenzyme A and the control of fatty acid synthesis in vivo 1972-11
_[16] 논문 "[On inhibition of acetyl-CoA-carboxylase by fatty acid-coenzyme A compounds]" 1965-12
_[17] 논문 Regulation of the activity of acetyl coenzyme A carboxylase by palmitoyl coenzyme A and citrate 1972-11
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_[20] 논문 Inhibition of the glucose-6-phosphate transporter in oilseed rape (Brassica napus L.) plastids by acyl-CoA thioesters reduces fatty acid synthesis 2000-12
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