베르너 증후군

3. 원인

베르너 증후군은 WRN 유전자의 변형으로 인해 발생하는 희귀 유전 질환이다. 이 유전자는 사람 염색체 8에 위치하며, DNA 복구 및 안정성 유지에 중요한 역할을 하는 WRNp 단백질을 만든다.^[20] WRNp는 RecQ 헬리카아제 계열에 속하며, DNA 이중 가닥을 풀어 DNA 복제와 수리에 관여한다.^[51][52] WRN 유전자에 돌연변이가 발생하면, 비정상적인 WRNp 단백질이 생성되거나 단백질 생성이 감소하여 DNA 복구 기능에 문제가 생긴다. 이는 세포 노화를 촉진하고, 베르너 증후군의 여러 증상을 유발한다.

3. 1. WRN 유전자

3. 2. DNA 복구 메커니즘

3. 3. 세포 구조 및 기능에 대한 영향

4. 증상

베르너 증후군은 성장 지연, 저신장, 조기 백발, 탈모, 주름을 비롯하여 조기에 노화된 얼굴(매부리코) 등의 증상을 보인다. 피부 위축, 경피증과 유사한 병변, 지방 이영양증(지방 조직 소실), 얇은 팔다리를 유발하는 비정상적인 지방 침착, 아킬레스 건과 복사뼈 주변의 심각한 궤양도 나타난다. 목소리 변화(약하고, 쉰 소리, 고음), 생식선 위축으로 인한 생식력 감소, 백내장, 조기 동맥경화, 석회화, 죽상경화증, 제2형 당뇨병, 골다공증, 모세혈관 확장증, 악성 종양 등도 나타날 수 있으며,^[6][9] 수막종과 같은 드문 암의 유병률도 증가한다.^[13]

환자는 젊은 성인기, 대개 20대 초반부터 급격한 조기 노화를 보인다.^[16] 조기 백발 또는 탈모, 양측성 백내장, 위축되거나 팽팽한 피부, 연조직 석회화, 날카로운 이목구비, 비정상적이고 높은 톤의 목소리가 6가지 주요 증상이다.^[18] 청소년 성장 급증이 없어 키가 작고, 생식 능력도 감소한다.^[17] 가장 흔한 증상은 조기 백발과 탈모이며, 탈모는 두피와 눈썹에서 먼저 발생한다.^[17]

피부는 윤기 있고 팽팽해 보이며 얇거나 굳어질 수 있는데,^[16][17] 이는 피하 조직의 위축과 진피 섬유증 때문이다.^[17] 시간이 지나면서 특징적인 이목구비가 더 뚜렷해질 수 있다. 궤양도 나타날 수 있으며,^[17] 피부 세포의 복제 가능성이 감소하여 치료가 어렵다.^[44] WS 백내장은 수정체 후피질 및 피막하 부위의 문제와 관련이 있으며, 백내장 수술로 치료 가능하다.^[17]

증상은 10대 후반과 20대 초반에 나타나기 시작하여 계속 진행되며, 대부분 약 50세까지 산다. 가장 흔한 사망 원인은 관련 질병 및 합병증, 특히 죽상 동맥 경화증 및 암이다.^[16] 죽상 동맥 경화증은 콜레스테롤 축적으로 인한 동맥벽의 두꺼워짐이며, 흔한 합병증 중 하나이다.^[18] 작은 세동맥이 더 쉽게 영향을 받는다.^[23] 뇌 위축은 환자의 40%에서 나타난다.^[44][18] 골다공증은 남성 환자에게서 특히 발생률이 높다.^[44] 당뇨병 또한 흔히 동반되며,^[18] 약 75%의 환자에게서 피부 궤양이 발생하며 치료가 어려울 수 있다. 피부 궤양이 심하게 감염되거나 괴저가 발생하면 절단이 필요할 수 있다.^[44]

암, 특히 악성 흑색종에 걸릴 위험이 증가하며,^[44] 연조직 육종이 가장 흔한 암 유형이다.^[17] 다른 유형의 피부암, 갑상선 및 간 암, MDS (골수형성이상 증후군), MFH (악성 섬유성 조직구종) 또한 환자에게서 흔하게 나타난다.^[44]

5. 진단

베르너 증후군은 ''WRN'' 유전자 돌연변이에 의해 발생하며, 상염색체 열성으로 유전된다. 즉, 환자는 각 부모로부터 돌연변이 유전자를 하나씩 물려받아야 한다. 환자는 20대 초반부터 급격한 조기 노화를 겪는다.^[16] 진단은 다음 6가지 주요 증상을 അടിസ്ഥാന으로 한다.^[18]

환자는 청소년기 성장 급증이 없어 키가 작고, 생식 능력도 감소한다.^[17] 6가지 증상 중 가장 흔한 것은 조기 백발과 탈모이며, 이는 가장 먼저 나타나는 증상이기도 하다. 탈모는 두피와 눈썹에서 먼저 발생한다.^[17]

베르너 증후군 환자는 피부가 윤기 있고 팽팽하며, 얇거나 굳어질 수 있다.^[16][17] 이는 피하 조직 위축과 진피 섬유증 때문이다.^[17] 시간이 지나면서 이러한 피부 상태로 인해 특징적인 이목구비가 더 뚜렷해질 수 있다. 다른 관련 피부 증상으로는 궤양이 있는데,^[17] 이는 베르너 증후군 환자에게 치료가 매우 어렵다. 이는 피부 세포의 복제 가능성이 감소하기 때문이다.^[44]

WS 백내장은 일반적인 노화로 인한 백내장과 다르다. 수정체의 후피질 및 피막하 부위에 문제가 생긴다. 이러한 백내장은 백내장 수술로 치료 가능하며, 수술 후 정상 시력을 회복할 수 있다.^[17]

증상은 10대 후반과 20대 초반에 나타나기 시작하여 계속 진행된다. 대부분의 환자는 약 50세까지 생존한다. 가장 흔한 사망 원인은 관련 질병 및 합병증, 특히 죽상 동맥 경화증 및 암이다.^[16]

6. 치료

베르너 증후군은 현재까지 치료법이 알려지지 않아 증상 완화 수준의 치료가 이루어지고 있다. 베르너 증후군과 동반되는 피부 궤양은 심각도에 따라 국소 치료, 피부 이식, 심한 경우 사지 절단 등의 방법으로 치료할 수 있다. 당뇨병, 암, 동맥경화증 등 베르너 증후군과 관련된 질병은 일반적인 치료법을 따르며, 식단 및 운동 변화, 정기적인 암 검진 등이 도움이 될 수 있다.^[40]

최근 사이토킨 억제 항염증제 SB203580이 베르너 증후군 치료에 효과가 있을 수 있다는 연구 결과가 나왔다. 이 약물은 p38 신호 전달 경로를 표적으로 하여 유전체 불안정성 및 복제 포크 정지를 억제한다. p38 활성화는 조기 세포 노화, 피부 노화, 백내장, 흰머리 발생, 죽상 동맥 경화증, 당뇨병, 골다공증 등과 관련이 있다. SB203580은 시험관 내에서 베르너 증후군 세포의 노화를 억제하고 수명을 연장하는 효과를 보였으나, 임상 시험 단계로 아직 생체 내 효과는 확인되지 않았다.^[41]

2010년 연구에서는 비타민 C 보충이 유전자 변형된 베르너 증후군 마우스 모델에서 조기 노화 및 조직 기능 장애를 개선하고, NF-κB와 같은 노화 관련 분자 지표를 정상화하는 것으로 나타났다. 또한 비타민 C는 인간 베르너 증후군에서 활성화된 유전자 활성을 감소시키고 조직 복구 관련 유전자 활성을 증가시켰다. 비타민 C 보충은 일반 마우스에서는 노화 방지 효과가 없었지만, 인간 베르너 증후군 치료에는 도움이 될 수 있을 것으로 예상된다.^[42] 현재까지는 질병 자체보다는 증상이나 합병증에 대한 치료만 가능하다.^[43]

7. 역학

오토 베르너는 1904년 논문 연구의 일환으로 베르너 증후군을 처음 관찰했다. 1934년부터 1941년까지 뉴욕의 내과 의사 오펜하이머와 쿠겔은 "베르너 증후군"이라는 용어를 만들었다.^[44] 1966년에 이르러서야 자가 유전 방식으로 이 증후군이 유전된다는 데에 일반적인 합의가 이루어졌다. 1981년 유전학자들은 8번 염색체에서 WRN 유전자를 발견했으며, 1996년에는 이를 복제했다.^[44]

1904년 처음 발견된 이후, 베르너 증후군의 여러 다른 사례들이 기록되었다. 이러한 사례 중 많은 수가 일본에서 발생했는데, 여기서는 창시자 효과로 인해 다른 인구 집단보다 더 높은 발병률을 보인다. 일본의 베르너 증후군 발병률은 인구 10만 명당 약 1명(1:100,000)으로, 전 세계의 발병률인 1:1,000,000에서 1:10,000,000 사이와 큰 대조를 이룬다. 사르데냐에서도 창시자 효과가 나타나, 베르너 증후군 사례가 18건 기록되었다.^[18]

베르너 증후군은 전 세계적으로 1,487건의 사례가 보고되었는데, 그 중 1,128명이 일본인이다.^[45] 이는 전체 환자의 약 76%를 차지한다.

일본에서는 약 2,000명(10만 명당 약 1.6명)의 베르너 증후군 환자가 있는 것으로 추정되며, 그 대부분은 간과되고 있다고 한다.^[46]

일본인에게 베르너 증후군이 많은 이유는 아직 명확하게 밝혀지지 않았지만, 가장 큰 요인으로는 일본인 조상 중 베르너 증후군 원인 유전자를 가진 사람이 다른 지역보다 많았다는 가설이 제시된다.

8. 사회와 문화

메탈 기어 프랜차이즈에서는 여러 등장인물들이 베르너 증후군의 영향을 시각적으로 겪는다. 첫 번째 인물은 솔리드 스네이크로, 젊은 나이에도 불구하고 급격한 노화로 고통받는다. 40대 초반에 70대 초반처럼 보이는데, 이는 유전자 조작된 "시험관 아기"의 부작용으로 밝혀졌다. 특히 빅 보스 (메탈 기어)의 클론으로 만들어졌기 때문이다. 솔리드 스네이크의 유전자는 강력한 그림자 정부 (음모론)인 "더 패트리어츠"에 반기를 들지 못하도록 급격한 노화와 조기 사망을 유도하도록 의도적으로 수정되었다. 빅 보스의 유전 물질은 리퀴드 스네이크와 솔리더스 스네이크라는 두 명의 다른 클론 자녀를 만드는 데에도 사용되었다. 리퀴드 스네이크는 1998년 프랜차이즈 작품인 메탈 기어 솔리드 (1998 비디오 게임)의 주요 적이다. 시각적으로 베르너 증후군의 영향을 겪지는 않지만, 그는 "FOXDIE"라는 나노머신 기반 바이러스를 주입받았고, 이는 충분한 시간이 지나면 피해자에게 급격한 노화와 조기 사망을 유발한다. 그러나 FOXDIE는 리퀴드 스네이크가 베르너 증후군의 명백한 영향을 보기 전에 치명적인 심장마비로 사망하게 한다. 솔리더스 스네이크는 FOXDIE를 주입받지 않았지만 자연스럽게 나이를 먹었고, 후속작인 메탈 기어 솔리드 2: 선즈 오브 리버티에서 중년 남성으로 등장한다.

전 세계적으로 베르너 증후군은 1,487건이 보고되었는데, 그 중 '''1,128명이 일본인'''이다.^[45] 이는 전체 환자의 약 76%를 차지한다. 일본인이 세계 인구에서 차지하는 비율이 2% 미만임을 고려하면, 특기할 만한 수치이다.

일본에서는 약 2,000명(10만 명당 약 1.6명)의 베르너 증후군 환자가 있는 것으로 추정되며, 그 대부분은 간과되고 있다고 한다.^[46] 베르너 증후군이 일본인에게 많은 이유는 아직 명확하게 밝혀지지 않았다.

가장 큰 요인으로는 일본인 조상 중 베르너 증후군 원인 유전자를 가진 사람이 다른 지역보다 많았다는 가설이 제시된다. 또한, 일본인에게 흔한 질환이므로 일본인 의사들 사이에서 베르너 증후군이 잘 알려져 있어 진단이 가능했다는 관측 선택 효과도 하나의 가설이다.

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