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윌슨병

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목차

1. 개요

윌슨병은 1912년 새뮤얼 알렉산더 키니에르 윌슨에 의해 처음 보고된 유전 질환으로, 구리가 간과 뇌에 축적되어 발생한다. 13번 염색체의 ATP7B 유전자 돌연변이가 원인이며, 상염색체 열성으로 유전된다. 주요 증상으로는 간 기능 장애, 신경정신과적 증상, 카이저-플라이셔 고리 등이 나타나며, 진단은 임상 증상, 혈액 및 소변 검사, 간 생검 등을 종합하여 이루어진다. 치료는 구리 배설 촉진, 구리 흡수 억제, 저구리 식단 등을 통해 이루어지며, 조기 진단 및 치료 시 정상적인 생활이 가능하다.

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윌슨병
질병 개요
다른 이름윌슨 질환
간렌즈핵 변성증
분야소화기학
증상 및 발병
증상다리 부종
피부 황변
성격 변화
발병 시기5세에서 35세 사이
원인 및 위험
원인유전적 요인
위험 요인해당 사항 없음 (제공된 문서에 정보 없음)
진단 및 감별 진단
진단해당 사항 없음 (제공된 문서에 정보 없음)
감별 진단만성 간 질환
파킨슨병
다발성 경화증
기타
예방 및 치료
예방해당 사항 없음 (제공된 문서에 정보 없음)
치료식이요법 변화
킬레이트제
아연 보충제
간 이식
약물해당 사항 없음 (제공된 문서에 정보 없음)
빈도 및 사망률
빈도약 3만 명당 1명
사망률해당 사항 없음 (제공된 문서에 정보 없음)
추가 정보
카이저-플라이셔 고리
카이저-플라이셔 각막륜이 각막의 변연에 갈색 고리로서 보임
MeSH IDD006527
OMIM277900
DiseasesDB14152
MedlinePlus000785
eMedicineSubjmed
eMedicineTopic2413
eMedicine_mult신경과 570
소아과 2441
GeneReviewsIDwilson
GeneReviewsNameWilson Disease
ICD-10E83.0
ICD-9275.1

2. 역사

윌슨병은 1912년 영국의 신경 내과 의사 새뮤얼 알렉산더 키니에르 윌슨(1878–1937)이 이 질환의 임상 양상과 뇌, 간의 병리학적 변화를 상세히 기술한 것을 기려 그의 이름을 따 명명되었다.[25] 윌슨은 당시 런던의 "국립 신경 내과・뇌신경 외과 병원(퀸스 스퀘어)" 소속이었다.

윌슨의 연구 이전에도 이 질환에 대한 여러 보고가 있었다. 카를 프리드리히 오토 베스트팔은 1883년 이 병을 "가성 경화증"이라고 명명했으며, 영국의 신경과 의사 윌리엄 리처드 가워스(1888)[27], 핀란드의 신경병리학자 에른스트 알렉산더 호멘(1889–1892)은 질환의 유전적 특성을 언급했고[26], 아돌프 스트럼펠(1898)은 간 경변과의 연관성을 보고했다.[27]

신경병리학자 존 네이서니얼 커밍스는 1948년 간과 뇌 모두에서 구리가 과도하게 축적되는 현상이 이 병의 원인과 관련 있음을 밝혀냈다.[28] 용혈이 발생할 수 있다는 점은 1967년에 언급되었다.[29]

치료법 개발은 20세기 중반부터 본격적으로 이루어졌다. 1951년, 커밍스와 뉴질랜드 출신 신경과 의사 데릭 데니-브라운(미국에서 활동)은 금속 킬레이터인 디머캡롤(British anti-Lewisite, BAL)을 이용한 최초의 효과적인 치료법을 동시에 보고했다.[30][31] 이 치료는 주사 방식이었지만, 당시 관찰과 진단 외에 뚜렷한 치료법이 없던 신경과 분야에서 중요한 진전이었다.[27][32] 1956년, 영국의 신경과 의사 존 월시는 먹는 약 형태의 킬레이션제인 페니실라민을 발견하여 치료의 편의성을 크게 높였다.[33] 월시는 이후 1982년에 트리엔틴을 도입했으며,[34] 임상 사용을 위한 테트라티오몰리브데이트 개발에도 기여했다.[35] 아연 아세테이트 치료법은 네덜란드에서 시작되었는데, 의사 쇼윙크(1961년)와 호겐라드(1970년대)가 처음 사용했으며, 이후 미시간 대학교의 브루어와 동료들에 의해 추가로 개발되었다.[22][36]

윌슨병의 유전적 원인과 ATP7B 유전자 돌연변이와의 관련성은 1980년대와 1990년대에 여러 연구 그룹에 의해 최종적으로 밝혀졌다.[37][38]

3. 원인

윌슨병은 상염색체 열성 유전 패턴을 보인다.


윌슨병은 13번 염색체(13q14.3)에 위치한 ''ATP7B'' 유전자의 돌연변이로 인해 발생한다. 이 유전자는 주로 간, 신장, 태반에서 발현되며, 구리를 담즙으로 운반하고 세룰로플라스민 단백질에 결합시키는 역할을 하는 P형 ATPase라는 효소를 만든다.[5]

이 질환은 상염색체 열성 유전 방식으로 유전된다. 즉, 질병이 발생하려면 양쪽 부모로부터 각각 하나씩, 총 두 개의 돌연변이 ''ATP7B'' 유전자를 물려받아야 한다. 윌슨병 환자의 대부분(약 60%)은 두 개의 동일한 돌연변이 유전자를 가진 동형접합체이며, 약 30%는 서로 다른 두 개의 비정상 복제본을 가진다(복합 이형접합체).[6] 약 10%의 환자에서는 현재 기술로 검출 가능한 돌연변이가 발견되지 않기도 한다.[6] 윌슨병 환자 대부분은 가족력이 없는 경우가 많다.[14] 비정상 유전자를 하나만 가진 사람을 보인자(이형접합체)라고 하며, 이들은 질병 증상은 없지만 구리 대사에 경미한 이상을 보일 수 있다.[19]

지금까지 ''ATP7B'' 유전자에서 300가지가 넘는 돌연변이가 발견되었지만, 실제로 윌슨병을 일으키는 주요 돌연변이는 소수이며, 어떤 돌연변이가 나타나는지는 인종 및 지역에 따라 다르다. 예를 들어, 서양인에게서는 단백질의 1069번째 아미노산인 히스티딘이 글루타민으로 바뀐 H1069Q 돌연변이가 37%~63%로 가장 흔하게 발견된다. 반면, 중국을 포함한 동아시아에서는 이 돌연변이가 드물고, 778번째 아미노산인 아르기닌이 류신으로 바뀐 R778L 돌연변이가 더 흔하게 나타난다. 각 돌연변이가 질병에 미치는 영향은 아직 완전히 밝혀지지 않았지만, 일부 연구에서는 H1069Q 돌연변이가 있는 경우 질병 발병 시기가 늦어지고 신경학적 증상이 주로 나타나는 경향이 있다고 보고되었다.[5][14] 유전자 변이 정보를 제공하는 WilsonGen 데이터베이스는 최신 지침에 따라 각 변이의 임상적 중요도를 분류하여 제공한다.[15]

''PRNP'' 유전자의 변이도 윌슨병의 경과에 영향을 미칠 수 있다. 이 유전자는 뇌 등 여러 조직에서 발현되는 프리온 단백질을 만드는데, 이 단백질 역시 구리 운반에 관여하는 것으로 알려져 있다. ''PRNP'' 유전자의 변이는 윌슨병의 발병 연령을 늦추거나 나타나는 증상의 종류에 영향을 줄 수 있다.[16] 과거에는 ''아포지단백 E'' 유전자도 관련이 있을 것으로 생각되었으나, 현재는 그 관련성이 확인되지 않았다.[14]

간에 구리가 과도하게 쌓이는 유전 질환은 여러 가지가 있으며, 윌슨병이 가장 흔하다. 이들 질환은 모두 어린 나이에 간경변증을 유발할 수 있다. 윌슨병 외에 다른 구리 축적 질환으로는 인도 소아 간경변증(ICC), 풍토성 티롤 유아 간경변증, 특발성 구리 중독증 등이 있다. 이 질환들은 윌슨병과 달리 ''ATP7B'' 유전자 돌연변이와는 관련이 없다. 예를 들어, 인도 소아 간경변증은 ''케라틴 8'' 및 ''케라틴 18'' 유전자 돌연변이와 연관되어 있다.[14]

''ATP7B'' 유전자 및 간 내 구리 축적과 관련된 다른 유전자의 돌연변이 분석을 수행할 수 있다. 돌연변이가 확인되면 임상 유전학 가족 상담의 일환으로 가족 구성원을 질병에 대해 검사할 수 있다.[5] 윌슨병과 관련된 유전자의 지역 분포를 추적하는 것은 임상의가 적절한 선별 전략을 설계하는 데 도움이 되므로 중요하다. ''ATP7B'' 유전자의 돌연변이는 인구 집단에 따라 다르므로, 미국이나 영국과 같이 다양한 인종이 섞여 있는 국가에서 수행된 연구 및 유전자 검사는 문제를 야기할 수 있다.[21]

4. 병태 생리



구리는 인체 내에서 다양한 효소의 보조 인자로 기능하며 필수적인 역할을 수행한다. 대표적인 효소로는 세룰로플라스민, 사이토크롬 c 산화효소, 도파민 베타 수산화효소, 슈퍼옥시드 불균등화 효소, 타이로시나아제 등이 있다.[14]

정상적인 상태에서 구리는 인간 위장관, 특히 소장 세포의 구리 막 수송체 1(Ctr1; SLC31A1)을 통해 흡수된다. 세포 내로 들어온 구리 중 일부는 메탈로티오네인에 결합하고, 일부는 ATOX1 단백질에 의해 골지체로 운반된다. 골지체에서는 ATP7A 효소가 구리를 문맥으로 방출하여 간으로 보낸다. 간세포 역시 Ctr1 단백질을 통해 구리를 받아들이며, 메탈로티오네인과 ATOX1이 세포 내 구리 결합에 관여한다. 간에서는 ATP7B 효소가 핵심적인 역할을 하는데, 구리를 세룰로플라스민에 결합시켜 혈류로 내보내고, 과도한 구리는 담즙을 통해 배설한다.[14]

윌슨병은 바로 이 ATP7B 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 유전 질환이다. ATP7B 효소의 기능 장애는 두 가지 주요 문제를 일으킨다. 첫째, 담즙으로의 구리 배설 능력이 현저히 감소하여 간에 구리가 축적되기 시작한다. 둘째, 구리를 세룰로플라스민에 정상적으로 결합시키지 못한다. 이로 인해 구리가 없는 형태의 아포세룰로플라스민이 혈류로 분비되지만, 이는 불안정하여 빠르게 분해되어 혈중 세룰로플라스민 농도가 낮아진다.[14]

간에 축적된 구리 양이 간세포가 처리할 수 있는 한계를 넘어서면, 펜톤 반응을 통해 활성 산소가 생성되어 산화적 손상을 일으킨다. 이러한 지속적인 손상은 만성 활동성 간염, 섬유증(결합 조직 침착), 그리고 결국 간경변으로 진행될 수 있다.[14]

손상된 간은 더 이상 구리를 효과적으로 저장하지 못하고, 세룰로플라스민에 결합되지 않은 유리 구리(free copper)를 혈류로 방출하게 된다. 이 유리 구리는 혈액을 타고 전신으로 퍼져나가 다양한 장기에 침착되는데, 특히 신장, 눈, 그리고 뇌에 축적되는 경향이 있다. 뇌에서는 주로 움직임 조절, 자극 처리, 기분 조절 등에 관여하는 기저핵, 특히 피각과 창백(이 둘을 합쳐 렌즈핵이라 부름)에 구리가 침착된다. 이러한 뇌 영역의 손상은 펜톤 화학 작용에 의한 산화적 손상을 통해 윌슨병 특유의 다양한 신경학적, 정신과적 증상을 유발한다.[14]

윌슨병 환자에게서 용혈(적혈구 파괴)이 나타나는 정확한 기전은 아직 명확하지 않다. 그러나 높은 농도의 유리 구리가 헤모글로빈 산화에 직접 영향을 미치거나, 적혈구의 에너지 대사 관련 효소를 억제하거나, 적혈구 세포막에 직접적인 손상을 입혀 용혈을 유발할 수 있다는 여러 증거가 제시되고 있다.[17] 눈에서는 각막 주변부와 홍채 가장자리에 구리가 침착되어 특징적인 카이저-플라이셔 고리가 형성될 수 있다.

윌슨병은 약 3만 명당 1명의 빈도로 발생하며 성별에 따른 차이는 없다.[43] 발병 연령은 매우 다양하여 2세부터 72세까지 보고되었으며, 약 3%의 환자는 40세 이후에 발병한다.[44] 일본의 경우, 2008년 보고에 따르면 환자의 약 22%가 발병 후 3년이 지나도록 확진을 받지 못해 치료 시작이 지연되는 경우가 있었다.[44]

5. 증상

윌슨병의 증상은 체내에 구리가 과도하게 축적되면서 발생하며, 주로 간과 뇌에 영향을 미친다. 이 때문에 간 질환과 신경정신과적 증상이 진단을 이끄는 가장 대표적인 특징이다.[5]

일반적으로 간 질환으로 인한 증상은 어린이나 십 대 시기에 비교적 일찍 나타나는 경향이 있으며, 신경학적 및 정신과적 증상은 20대 이후에 나타나는 경우가 많다.[6] 때로는 가족 중에 윌슨병 환자가 있어 검사를 받다가 우연히 발견되기도 하는데, 이 과정에서 이미 증상이 있었음에도 불구하고 진단받지 못했던 사실이 밝혀지기도 한다.[6]

환자의 약 10%에서는 카이저-플라이셔 고리, 무월경, 유산, 혈뇨 등이 첫 증상으로 나타나기도 한다.[42] 구체적인 증상은 구리가 어느 장기에 주로 축적되는지에 따라 다양하게 나타난다.

5. 1. 간 질환

구리 축적은 주로 간과 뇌에서 일어나며, 이로 인해 간 질환과 신경정신과적 증상이 나타나는 것이 윌슨병의 주요 특징이다.[5] 간 질환은 보통 신경정신과적 증상보다 이른 시기인 어린이나 십 대에 나타나는 경향이 있다.[6] 일부 환자는 가족 중에 윌슨병 환자가 있어 검사를 통해 진단받기도 하는데, 이 과정에서 증상이 있었음에도 진단받지 못했던 사실이 밝혀지기도 한다.[6]

간 질환은 피로감, 황달, 출혈 경향 증가, 간성 뇌증으로 인한 혼란 등으로 나타날 수 있다.[7] 또한 문맥 고혈압이 발생할 수 있는데, 이는 문맥 내 압력이 비정상적으로 높아지는 상태로, 식도 정맥류(출혈 시 생명을 위협할 수 있는 식도의 정맥 확장), 비장 비대, 복수(복강 내 체액 축적) 등을 유발한다.[7] 신체 검사에서는 거미 혈관종과 같은 만성 간 질환의 징후가 관찰될 수 있다.[7] 만성 활동성 간염은 많은 환자가 증상을 느낄 때쯤 이미 간경변으로 진행된 경우가 많다. 일반적으로 간경변은 간세포암종(간암)의 위험을 높이지만, 윌슨병 환자에게서는 이 위험이 비교적 낮은 편이다.[5]

전체 환자의 약 5%는 전격성 급성 간부전이 발생하면서 처음 진단받게 되는데, 이는 종종 용혈성 빈혈(적혈구 파괴로 인한 빈혈)과 함께 나타난다.[5] 급성 간부전은 간의 단백질 합성 능력 저하(응고병증)와 대사 기능 이상을 초래한다. 특히 단백질 대사 과정에서 생성된 암모니아 같은 노폐물이 혈액에 쌓여 뇌를 자극하면 간성 뇌증이 발생할 수 있다. 이는 혼란, 혼수, 발작을 일으키고 심하면 생명을 위협하는 뇌부종으로 이어질 수 있는 심각한 상태이다.[5]

윌슨병의 발병 기전은 간세포 내 구리 처리 과정의 문제와 관련이 있다. 정상적으로는 소장 세포에서 흡수된 구리가 ATOX1 단백질에 의해 골지체로 운반되고, 간세포에서는 ATP7B 효소가 구리를 세룰로플라스민에 결합시켜 혈류로 내보내거나 과도한 구리를 담즙으로 배설한다.[14] 그러나 윌슨병에서는 ATP7B의 기능 장애로 구리가 세룰로플라스민과 제대로 결합하지 못하고 담즙으로도 배설되지 못해 간에 축적된다. 세룰로플라스민은 구리가 없는 형태(아포세룰로플라스민)로 분비되지만 혈액 내에서 빠르게 분해된다.[14]

간에 축적된 과도한 구리는 펜톤 반응으로 알려진 과정을 통해 산화적 손상을 일으키며, 이는 만성 활동성 간염, 섬유증(결합 조직 침착), 그리고 결국 간경변으로 이어진다.[14] 또한 간에서 혈류로 방출된, 세룰로플라스민에 결합되지 않은 자유 구리는 몸 전체로 퍼져나가 신장, 눈, 뇌 등 다른 장기에도 침착되어 문제를 일으킨다.[14] 윌슨병에서 용혈성 빈혈이 발생하는 정확한 기전은 아직 불분명하지만, 혈중의 높은 자유 구리 농도가 헤모글로빈의 산화에 직접적인 영향을 미치거나, 적혈구의 에너지 공급 효소를 억제하거나, 세포막에 직접적인 손상을 입힐 수 있다는 다양한 증거가 있다.[17]

간 질환이 의심될 경우, 간 생검을 통해 소량의 간 조직을 채취하여 검사하는 것이 진단에 도움이 된다. 현미경 검사를 통해 지방간이나 간경변의 정도를 평가하고, 조직 내 구리 함량을 측정하여 축적 정도를 파악한다. 건조된 간 조직 1g당 250 μg 이상의 구리가 검출되면 윌슨병으로 확진할 수 있다. 때로는 구리 수치가 이보다 낮게 나올 수도 있는데, 이 경우 다른 검사 결과들을 종합적으로 고려하여 진단을 내리게 된다.[5] 질병 초기 단계의 생검 소견으로는 주로 지방증(지방 물질 침착), 세포핵 내 글리코겐 증가, 괴사(세포 사멸) 부위 등이 관찰된다. 병이 더 진행되면 자가면역 간염에서 보이는 변화와 매우 유사하게, 염증 세포 침윤, 분절성 괴사 및 섬유화(흉터 조직)가 관찰된다. 마지막으로, 진행된 질병에서는 간경변이 주요 소견이다. 급성 간부전에서는 간세포의 변성과 간 조직 구조의 붕괴가 관찰되며, 일반적으로 간경변 변화를 동반한다. 구리 검출을 위한 조직화학적 방법은 일관성이 없고 신뢰할 수 없으며, 단독으로는 진단을 확립하기에 불충분하다고 간주된다.[19]

윌슨병으로 인한 간 기능 장애는 급성 간염, 만성 활동성 간염, 전격성 간염 등 다양한 형태로 나타날 수 있다.[42] 유전적 결함으로 인한 구리 대사 장애는 담즙으로의 구리 배설 감소를 유발하고, 이는 간 내 구리 축적으로 이어진다. 축적된 구리는 간 손상을 일으켜 섬유화와 간경변을 유발하며, 결국 간 기능을 저하시킨다.[42][44]

5. 2. 신경정신과적 증상

윌슨병 환자의 신경학적 증상


윌슨병 환자의 약 절반은 신경학적 또는 정신과적 증상을 보인다.[5] 대부분 처음에는 경미한 인지 기능 저하와 손재주 부족, 행동 변화를 경험한다. 이후 특정 신경학적 증상이 나타나는 것이 일반적이며, 이는 흔히 파킨슨증의 형태로 나타난다. 파킨슨증의 가장 흔한 증상으로는 톱니바퀴 경직, 운동 완만(느린 움직임), 균형 감각 부족 등이 있다.[9] 이러한 증상은 전형적인 손의 떨림(진전)을 동반하거나 동반하지 않을 수 있으며, 무표정한 얼굴 표정, 둔한 발음(구음장애), 운동 실조(조정 능력 부족), 근육 이상증(근육긴장이상, 신체 일부의 뒤틀리고 반복적인 움직임), 무도병, 연하 곤란, 침 흘림 등도 나타날 수 있다.[5][42] 윌슨병 환자에게 특징적으로 나타나는 떨림 중 하나는 "날갯짓 떨림"으로 묘사되는데, 이는 안정 시에는 없다가 팔을 벌리고 팔꿈치를 몸 중앙으로 구부릴 때 유발될 수 있다.[8] 또한 발작과 편두통도 윌슨병 환자에게서 더 흔하게 나타나는 경향이 있다.[5]

인지 기능 역시 영향을 받을 수 있으며, 크게 두 가지 범주로 나뉜다. 첫째는 전두엽 기능 장애로, 충동성, 판단력 저하, 난잡함, 무관심, 계획 및 의사 결정 능력 부족과 같은 집행 기능 부전으로 나타날 수 있다. 둘째는 피질하 치매로, 사고 속도 저하, 기억 상실, 집행 기능 부전으로 나타날 수 있으며, 언어 상실증, 실행증, 실인증의 징후는 보이지 않는다. 이러한 인지적 문제는 질병의 정신과적 증상과 밀접하게 연관된 것으로 생각된다.[9]

윌슨병으로 인한 정신과적 문제는 행동 변화, 우울증, 불안 장애, 정신병 등을 포함할 수 있다.[5] 정신과적 증상은 일반적으로 신경학적 증상과 함께 나타나며 단독으로 나타나는 경우는 드물다. 이러한 증상은 종종 명확하지 않아 다른 원인으로 오인될 수 있다. 이 때문에 정신과적 증상만 나타날 경우 윌슨병으로 진단되는 경우는 드물다.[9]

5. 3. 기타 증상

동공 가장자리에 갈색 고리(카이저-플라이셔 고리)가 있는 것은 윌슨병에서 흔히 나타나며, 특히 신경학적 증상이 나타나는 경우에 더욱 그렇다.


윌슨병에서는 다음과 같은 다양한 의학적 상태가 구리 축적과 관련하여 나타날 수 있다.

  • '''눈:'''
  • * 카이저-플라이셔 고리(KF 고리): 눈의 각막 주변부에 구리가 침착되어 형성되는 고리이다. 이는 데스메막에 구리가 쌓이기 때문이며, 육안 또는 세극등 검사로 확인할 수 있다. 이 고리는 짙은 갈색, 금색, 또는 적갈색을 띠며 너비는 1~3mm 정도이다. 윌슨병 환자 모두에게 나타나는 것은 아니며, 만성 담즙 정체 환자에게서도 관찰될 수 있다.[10][11] KF 고리는 진단된 환자의 약 66%에서 발견되며, 특히 간 문제보다는 신경학적 증상이 있는 환자에게 더 흔하게 나타난다.[6]
  • * 해바라기 백내장: 수정체의 앞뒤 피막에 갈색 또는 녹색 색소 침착이 나타나는 형태의 백내장이다.[12] KF 고리와 해바라기 백내장 모두 시력 저하를 직접적으로 유발하지는 않는다.[5]

  • '''신장:''' 신세뇨관 산증(2형)이 발생할 수 있다. 이는 신장의 근위 세뇨관에서 중탄산염 처리에 문제가 생기는 질환으로, 신석회화증(신장에 칼슘 축적), 뼈 약화(칼슘 및 인산염 손실로 인해), 아미노산뇨증(단백질 합성에 필요한 필수 아미노산 손실) 등을 유발할 수 있다.[5]

  • '''심장:''' 드물지만 심근증(심장 근육 약화)이 발생할 수 있으며, 이는 심부전(펌프 기능 저하로 인한 체액 축적)이나 심장 부정맥(불규칙하거나 비정상적인 심장 박동)으로 이어질 수 있다.[5]

6. 진단

윌슨병은 특징적인 임상 증상, 가족력, 그리고 다양한 검사 소견을 종합하여 진단한다.[5] 질병이 의심되는 경우는 특징적인 증상(카이저-플라이셔 고리 등)이 나타나거나 가까운 친척 중에 윌슨병 환자가 있을 때이다.[19]

진단을 위해 여러 검사가 활용된다. 혈액 검사를 통해 세룰로플라스민과 구리 수치를 확인하고, 24시간 동안 소변으로 배설되는 구리의 양을 측정하여 체내 구리 축적 정도를 파악한다.[5] 대부분의 환자는 간 기능 검사에서 약간의 이상 소견을 보이며, 특히 세룰로플라스민 수치가 비정상적으로 낮은 경우가 많다(80~95%).[5] 어떤 단일 검사만으로 확진하기는 어려우며, 여러 검사 결과를 종합적으로 판단해야 한다.[5][19] 예를 들어, 신경학적 증상, 눈의 카이저-플라이셔 고리, 낮은 세룰로플라스민 수치가 함께 나타나면 윌슨병 진단의 가능성이 매우 높다.[19]

정확한 진단을 위해 간 생검을 시행하여 간 조직의 구리 함량을 직접 측정할 수 있으며, 이는 중요한 진단 방법 중 하나이다.[5] 건조된 간 조직 1g당 250 마이크로그램 이상의 구리가 측정되면 윌슨병으로 확진할 수 있다.[5] 신경학적 증상이 있는 경우, 뇌 자기 공명 영상(MRI) 검사를 통해 기저핵 등 특정 뇌 부위의 이상 소견을 확인할 수도 있다.[19]

유전학적 검사를 통해 원인 유전자인 ATP7B 유전자의 변이를 확인하는 것도 진단에 도움이 되고, 가족 구성원의 보인자 여부나 발병 위험도 평가에도 활용될 수 있다.[5]

이러한 검사 결과와 임상 증상을 종합하여 진단 기준(예: 일본 윌슨병 진료 가이드라인 2015[44])에 따라 최종 진단을 내린다. 또한 유사한 증상을 보일 수 있는 다른 간 질환, 신경 질환, 정신 질환과의 감별 진단이 중요하다.[44]

6. 1. 임상 증상

구리 축적은 주로 간과 뇌에서 일어나며, 이로 인해 간 질환과 신경정신과적 증상이 주요 임상 특징으로 나타난다.[5] 일반적으로 간 질환은 어린이나 십대에, 신경정신과적 증상은 20대 이후에 더 흔하게 나타나며 의학적 관심을 받게 된다. 때로는 가족력이 있는 경우 검사를 통해 증상이 있었으나 진단되지 않은 상태였음이 밝혀지기도 한다.[6]

윌슨병 환자의 약 절반은 신경학적 또는 정신과적 증상을 경험한다. 초기에는 경미한 인지 기능 저하, 손재주 부족, 행동 변화 등이 나타날 수 있다. 이후 특정 신경학적 증상이 발현되는데, 파킨슨증과 유사한 증상(톱니바퀴 같은 경직, 운동 완만 또는 느린 움직임, 균형 감각 부족)이 가장 흔하다.[9] 손의 떨림이 동반될 수도 있고 아닐 수도 있으며, 무표정한 얼굴, 둔한 발음, 운동 실조 (조정 능력 부족), 근육긴장이상 (신체 일부의 뒤틀리고 반복적인 움직임) 등이 나타날 수 있다. 발작과 편두통 역시 윌슨병 환자에게서 더 흔하게 보고된다.[5] 특징적인 떨림으로 "날갯짓 떨림"이 있는데, 이는 휴식 시에는 없다가 팔을 앞으로 뻗고 팔꿈치를 몸 중앙으로 구부릴 때 유발될 수 있다.[8]

인지 기능 또한 영향을 받을 수 있으며, 크게 두 가지 범주로 나뉜다. 하나는 전두엽 기능 장애로, 충동성, 판단력 저하, 난잡함, 무관심, 계획 및 의사 결정 능력 부족과 같은 집행 기능 부전으로 나타날 수 있다. 다른 하나는 피질하 치매로, 사고 속도 저하, 기억 상실, 집행 기능 부전을 보이지만 언어 상실증, 실행증, 실인증의 징후는 없다. 이러한 인지적 문제는 질병의 정신과적 증상과 밀접하게 연관되어 있는 것으로 여겨진다.[9]

정신과적 문제로는 행동 변화, 우울증, 불안 장애, 정신병 등이 나타날 수 있다.[5] 이러한 정신과적 증상은 대개 신경학적 증상과 함께 나타나며 단독으로 나타나는 경우는 드물다. 증상이 명확하지 않아 다른 원인으로 오인되기도 쉬워, 정신과적 증상만으로는 윌슨병 진단이 내려지는 경우가 드물다.[9] 일본 진료 가이드라인에서는 신경정신과적 증상을 경증(경미한 손 떨림, 우울 증상 등)과 중증(일상생활에 지장을 주는 보행 장애, 구음 장애, 침 흘림, 조현병 유사 정신 증상 등)으로 분류하기도 한다.[44]

구리 축적은 눈을 포함한 다른 기관에도 영향을 미친다.

  • '''눈:''' 카이저-플라이셔 고리(KF 고리)는 각막 주변부의 데스메막에 구리가 침착되어 형성되는 고리로, 육안 또는 세극등 검사로 확인할 수 있다.[10] 이 고리는 짙은 갈색, 금색 또는 적갈색을 띠고 너비는 1~3mm 정도이다. KF 고리는 진단된 환자의 약 66%에서 발견되며, 특히 신경학적 증상이 있는 환자에게 더 흔하다.[6] 하지만 모든 윌슨병 환자에게 나타나는 것은 아니며, 만성 담즙 정체 환자에게서도 관찰될 수 있다.[10][11] 또한, 수정체에 갈색 또는 녹색 색소가 침착되는 해바라기 백내장이 나타날 수 있으나,[12] KF 고리와 해바라기 백내장 모두 시력 저하를 유발하지는 않는다.[5]

  • '''신장:''' 신세뇨관 산증(2형)이 발생하여 중탄산염 처리 능력이 저하될 수 있다. 이는 신석회화증(신장의 칼슘 축적), 뼈 약화(칼슘 및 인산염 손실), 때로는 아미노산뇨증(필수 아미노산 손실)으로 이어질 수 있다.[5]
  • '''심장:''' 드물지만 심근증(심장 근육 약화)이 발생하여 심부전이나 심장 부정맥을 유발할 수 있다.[5]
  • '''호르몬:''' 부갑상선 기능 저하증(낮은 칼슘 수치), 범뇌하수체 기능 저하증(뇌하수체 호르몬 생성 감소), 불임, 반복적 유산 등이 나타날 수 있다.[5][13]
  • '''근골격:''' 관절염이나 뼈가 약해지는 골감소증 또는 골다공증이 발생할 수 있다.[19]


환자의 약 10%에서는 카이저-플라이셔 고리, 무월경, 유산, 혈뇨 등이 첫 증상으로 나타나기도 한다.[42]

6. 2. 검사 소견

윌슨병 진단을 위해 다양한 검사가 시행된다. 일반적인 간 기능 검사에서는 아스파르테이트 아미노전달효소(AST), 알라닌 아미노전달효소(ALT), 빌리루빈 수치가 상승하는 등 약간의 이상 소견이 나타나는 경우가 많다.[5] 간 손상이 심하면 알부민 수치가 감소하고 프로트롬빈 시간이 길어질 수 있다.[5] 윌슨병과 관련된 급성 간부전 시에는 알칼리성 인산분해효소 수치가 비교적 낮게 나타나는 특징이 있다.[18]

윌슨병에 대한 완전히 신뢰할 수 있는 단일 검사는 없지만, 여러 검사 소견을 종합하여 진단한다.[5] 주요 검사 소견은 다음과 같다.

  • 혈청 세룰로플라스민: 윌슨병 환자의 80~95%에서 혈청 세룰로플라스민 수치가 20mg/dL 미만으로 비정상적으로 낮게 나타나며, 특히 10mg/dL 미만일 경우 진단적 가치가 높다.[5][44] 그러나 염증이 있는 경우 급성기 반응 단백질로서 수치가 정상으로 나올 수 있다. 낮은 세룰로플라스민 수치는 멘케스병이나 무세룰로플라스민혈증과 같은 다른 희귀 질환에서도 나타날 수 있다.[5][19]
  • 혈청 구리: 혈청 총 구리 농도는 보통 낮게 측정된다. 이는 혈청 구리의 대부분(약 95%)이 세룰로플라스민에 결합되어 있는데, 윌슨병에서는 세룰로플라스민 자체가 감소하기 때문이다.[19]
  • 소변 구리 배설량: 24시간 동안 소변으로 배출되는 구리 양을 측정한다. 일반적으로 40µg/일 이상이면 윌슨병을 강력히 시사하며, 100µg/일 이상이면 확진 기준으로 간주될 수 있다.[5] 다만, 자가면역 간염이나 담즙 정체 질환에서도 소변 구리 배설량이 증가할 수 있어 주의가 필요하다.[19]
  • 페니실라민 부하 검사: 주로 어린이에게 적용되는 검사로, 페니실라민 500mg을 복용한 후 24시간 동안 소변으로 배출되는 구리 양이 1600µg 이상이면 윌슨병 진단에 신뢰도가 높다. 성인에게는 검증되지 않았다.[19]
  • 용혈성 빈혈: 쿰스 검사에서 음성인 용혈성 빈혈이 나타날 수 있으며, 특히 전격성 간부전 시 동반되는 경우가 있다.[5][44] 명확한 기전은 밝혀지지 않았으나, 혈중의 과도한 유리 구리가 적혈구 손상을 유발하는 것으로 추정된다.[17]
  • 카이저-플라이셔 고리: 세극등 검사를 통해 눈의 각막 주변부에 갈색 또는 녹색의 고리 모양 침착물(카이저-플라이셔 고리)을 확인한다. 이는 각막의 데스메막에 구리가 침착되어 발생하며, 윌슨병 진단에 중요한 소견이다.[10][19] 진단된 환자의 약 66%에서 발견되며, 특히 신경학적 증상이 있는 환자에게서 더 흔하다.[6]
  • 간 생검: 간 조직을 직접 채취하여 구리 함량을 측정하는 것이 가장 정확한 검사 방법 중 하나이다. 건조된 간 조직 1g당 구리 함량이 250µg 이상이면 윌슨병으로 확진할 수 있다.[5] 50µg/g 이상 250µg/g 미만인 경우에도 다른 소견과 종합하여 진단에 참고한다.[44] 조직 검사를 통해 지방증, 간경변 등 간 손상 정도를 평가할 수도 있다. 구리 염색 검사는 보조적으로 사용될 수 있으나, 단독으로는 진단적 가치가 낮다.[19]
  • 뇌 MRI: 신경학적 증상이 있는 경우 뇌 MRI 검사를 시행한다. T2 강조 영상에서 기저핵, 특히 피각과 시상 등에 구리 침착으로 인한 고신호 강도가 관찰될 수 있다.[19] 특징적인 "자이언트 판다의 얼굴" 징후가 나타나기도 한다.[20]


윌슨병 진단 기준(2015년 일본 가이드라인 기반)은 증상과 검사 소견에 점수를 부여하여 평가한다.[44]

구분항목점수
증상카이저-플라이셔 고리 존재2점
정신 신경 증상 (경증 1점, 중증 2점)1점 또는 2점
검사 소견혈청 세룰로플라스민 (<10mg/dL 2점, 10-20mg/dL 1점)1점 또는 2점
쿰스 검사 음성 용혈성 빈혈1점
24시간 소변 구리 배설량 (≥80µg/일 2점, 40µg-80µg/일 1점)1점 또는 2점
간 구리 함량 (≥250µg/g 2점, 50µg-250µg/g 건조 간 무게 1점)1점 또는 2점
간 구리 염색 양성 (함량 미측정 시)1점
두부 MRI 구리 침착 소견 (정신 신경 증상 없을 시)1점
유전학적 검사ATP7B 유전자 변이 (단일 대립유전자 1점, 양 대립유전자 4점)1점 또는 4점


  • 합계 점수가 4점 이상이면 확진, 3점이면 의심으로 분류한다.[44]

6. 3. 감별 진단

윌슨병 진단 시 다음과 같은 질환들을 감별해야 한다.[44]

  • 간 질환
  • 만성 간염, 비알코올성 지방간 질환, 알코올성 간질환, 약물성 간 질환, 자가면역성 간염, 원발성 담즙성 담관염, 원발성 경화성 담관염, 혈색소 침착증, α1-안티트립신 결핍증, 무세룰로플라스민혈증 등을 감별한다.[45]
  • 신경 질환
  • 불수의 운동, 자세 이상 및 발작을 나타내는 질환을 감별한다.
  • 정신 질환
  • 우울 증상, 불안 신경증, 양극성 장애, 망상 장애, 조현병, 히스테리 증상을 나타내는 질환을 감별한다.

6. 4. 유전학적 검사

윌슨병의 원인 유전자인 ATP7B 유전자의 변이 여부를 확인하는 검사이다.[5] 이 검사는 윌슨병 진단 기준의 일부로 활용된다.[44] ATP7B 유전자는 13번 염색체(13q14.3)에 위치하며, 구리 대사에 중요한 역할을 하는 단백질을 만든다.[5]

윌슨병 진단 기준에 따르면, ATP7B 유전자 검사 결과는 다음과 같이 점수가 부여된다.[44]

  • 한쪽 염색체에서만 유전자 변이가 발견된 경우: 1점
  • 양쪽 염색체 모두에서 유전자 변이가 발견된 경우: 4점


이 유전자 검사를 통해 ATP7B 유전자 변이가 확인되면, 임상 유전학 전문가와의 상담을 통해 가족 구성원의 보인자 여부나 발병 위험도를 평가하는 데 도움을 받을 수 있다.[5] ATP7B 유전자에는 300가지 이상의 다양한 변이가 존재하며[5], 특정 변이는 인구 집단에 따라 더 흔하게 나타나기도 한다.[5][14][21] 따라서 정확한 진단과 유전 상담을 위해서는 이러한 유전적 다양성을 고려하는 것이 중요하다.[21]

6. 5. 진단 기준 (일본 윌슨병 진료 가이드라인 2015)

윌슨병 진료 가이드라인 2015에 따른 진단 기준[44]은 다음과 같다. 각 항목의 점수를 합산하여 진단한다.

'''윌슨병 진단 기준 점수표 (일본 윌슨병 진료 가이드라인 2015)'''[44]
구분항목세부 내용점수
증상카이저-플라이셔(Kayser-Fleisher) 각막륜2점
정신 신경 증상경증: 경미한 손 떨림이나 우울 증상 등1점
중증: 일상생활에 지장을 줄 정도의 보행 장애, 구음 장애, 유연(침 흘림) 및 조현병과 유사한 정신 증상 등2점
검사 소견혈청 세룰로플라스민 농도10mg/dL 미만2점
10 이상 20mg/dL 미만1점
쿰스(Coombs) 음성 용혈성 빈혈1점
뇨 중 구리 배설량40 이상 80µg/일 미만1점
80µg/일 이상2점
간 구리 함량 (건조 간 무게 기준)50µg/g 이상 250µg/g 미만1점
250µg/g 이상
(간 구리 함량을 측정하지 않은 경우, 간 생검 조직에서 구리 염색 양성 시 1점)		2점
정신 신경 증상이 없는 경우 두부 MRI뇌 구리 침착 소견1점
유전학적 검사ATP7B 유전자 변이1개의 염색체에서 발견1점
양쪽 염색체에서 발견4점



'''감별 진단'''[44]

다음 질환들을 감별해야 한다.


  • '''간 질환''': 만성 바이러스성 간염, 비알코올성 지방간 질환, 알코올성 간 질환, 약물성 간 질환, 자가면역성 간 질환, 원발성 담즙성 담관염, 원발성 경화성 담관염, 혈색소 침착증, α1-안티트립신 결핍증, 무세룰로플라스민혈증[45] 등
  • '''신경 질환''': 불수의 운동, 자세 이상 및 경련을 나타내는 질환
  • '''정신 질환''': 우울 증상, 불안 신경증, 양극성 장애, 망상 장애, 조현병, 히스테리 증상을 나타내는 질환


'''진단의 카테고리'''[44]

  • '''확정''': 위의 점수 합계가 4점 이상
  • '''의심''': 위의 점수 합계가 3점 이상

7. 치료

윌슨병의 치료 목표는 체내에 과도하게 축적된 구리를 제거하고, 구리 흡수를 억제하여 정상적인 구리 농도를 유지하는 것이다. 이를 통해 증상을 완화하고 장기적인 합병증을 예방할 수 있다.[5]

주요 치료 방법으로는 약물 치료, 식이 요법, 그리고 필요한 경우 간 이식이 있다. 약물 치료는 크게 두 가지 방식으로 작용한다. 첫째는 D-페니실라민이나 트리엔틴과 같이 구리와 결합(킬레이션)하여 소변으로 구리 배설을 촉진하는 방식이고,[5][19] 둘째는 아연 제제처럼 장에서 구리가 흡수되는 것을 막는 방식이다.[19] 어떤 약물을 사용할지는 환자의 상태와 약물 부작용 등을 고려하여 결정한다.

식이 요법 역시 중요한 치료법 중 하나로, 구리 함량이 높은 식품의 섭취를 제한하는 것이 기본 원칙이다. 구체적으로 피해야 할 음식으로는 소 간, 캐슈넛, 팥, 야채 주스, 갑각류, 버섯류, 코코아 등이 있다.

만약 약물 치료에도 불구하고 간경변증이 빠르게 진행되거나 급성 간부전이 발생한 경우에는 간 이식을 고려할 수 있다. 간 이식은 윌슨병의 근본적인 원인을 해결하는 효과적인 방법이지만, 수술 자체의 위험성 때문에 신중하게 결정된다.

증상이 없는 무증상 환자라도 체내에 구리가 계속 축적되어 장기적인 손상을 일으킬 수 있으므로, 진단되면 예방적 치료를 시작하는 것이 일반적이다.[19]

7. 1. 약물 치료

윌슨병에 대한 약물 치료법은 체내 구리 제거를 촉진하거나, 식이를 통해 섭취하는 구리의 흡수를 막는 방식으로 이루어진다.

일반적으로 D-페니실라민이 첫 번째 치료법으로 사용된다. 이 약물은 구리와 결합(킬레이션)하여 소변으로 배설을 촉진한다.[5][19] 소변 내 구리 양을 모니터링하여 충분한 용량을 복용하는지 확인할 수 있다. 그러나 약 20%는 약물 유발 전신 홍반 루푸스(관절 통증 및 피부 발진 유발) 또는 중증 근무력증(근육 약화를 유발하는 신경 질환)과 같은 페니실아민 치료의 부작용 또는 합병증을 경험한다.[5][19] 신경학적 증상을 보인 환자의 경우, 거의 절반이 증상의 역설적 악화를 경험한다.[5][19] 이 현상은 일반적으로 페니실아민을 중단하고 2차 치료를 시작해야 함을 나타내는 지표로 간주된다.[5][19] 또한 신증후군이나 독성 표피 괴사 융해 등 심각한 부작용도 보고되고 있다.

페니실아민에 내성이 없는 환자는 대신 트리엔틴 염산염을 시작할 수 있는데, 이 약물 역시 구리 이온과 착체를 형성하여 소변으로 배설하는 킬레이트 특성을 가지고 있다.[19] 일부에서는 트리엔틴을 1차 치료로 권장하지만, 페니실아민에 대한 경험이 더 광범위하다.[19] D-페니실라민에 비해 효과는 약하지만, 부작용이 극히 적다는 장점이 있다.

Wilson Therapeutics에서 임상 연구 중인 윌슨병 활성이 알려진 또 다른 약제는 테트라티오몰리브데이트이다. 이는 실험적인 것으로 간주되지만,[19] 일부 연구에서 유익한 효과가 나타났다.[5]

모든 결과가 정상으로 돌아오면, 아연 제제(보통 갈진이라는 아연 아세테이트 처방 형태)를 킬레이터 대신 사용하여 체내 구리 수치를 안정적으로 유지할 수 있다.[19] 아연은 구리와 결합하여 간으로의 흡수 및 운송을 방지하는 장 세포의 단백질인 메탈로티오네인을 자극한다.[19] 아연 제제는 구리 배설 촉진 작용은 없으므로, 치료 안정기나 발병 전에 복용하는 것이 좋다. 증상이 재발하거나 소변으로의 구리 배설이 증가하지 않는 한 아연 치료를 계속한다.[19]

드물게 경구 치료법 중 어느 것도 효과가 없는 경우, 특히 심각한 신경 질환의 경우 디메르카프롤 (영국 항 루이사이트)이 가끔 필요하다.[22] 이 치료법은 몇 주마다 근육 주사 (근육 내)로 주사하며 통증과 같은 불쾌한 부작용이 있다.[22]

무증상인 사람(예: 가족 검사를 통해 진단받거나 비정상적인 검사 결과로만 진단받은 사람)은 일반적으로 치료를 받는다. 왜냐하면 구리 축적이 미래에 장기적인 손상을 일으킬 수 있기 때문이다.[19] 이러한 사람들을 페니실아민 또는 아연 아세테이트로 치료하는 것이 최선인지는 불분명하다.[19]

7. 2. 식이 요법

일반적으로 구리 함량이 낮은 음식을 섭취하는 식단이 권장된다.[5] 윌슨병 환자는 다음과 같이 구리 함량이 높은 식품 섭취를 피하는 것이 좋다.

7. 3. 기타 치료

물리 치료와 작업 치료는 신경학적 형태의 질환을 앓는 환자에게 도움이 된다. 구리 킬레이트 치료는 효과를 보기까지 최대 6개월이 걸릴 수 있으며, 이러한 치료법은 운동 실조, 근육 이상 긴장증, 떨림에 대처하는 데 도움이 될 뿐만 아니라 근육 이상 긴장증으로 인해 발생할 수 있는 구축 발생을 예방하는 데 도움이 된다.[23]

간 이식은 윌슨병의 효과적인 치료법이지만, 시술과 관련된 위험과 합병증 때문에 특정 상황에서만 사용된다. 주로 약물 치료에 반응하지 않는 급성 간부전 환자나 진행성 만성 간 질환 환자에게 사용된다. 간 이식은 심각한 신경정신과 질환의 경우, 이식의 이점이 입증되지 않았기에 피한다.

8. 예후

조기 진단과 치료를 통해 대부분의 환자는 비교적 정상적인 생활을 할 수 있으며, 일반 인구와 거의 비슷한 기대 수명을 갖는다.[13] 그러나 치료하지 않으면 윌슨병은 점차 악화되어 간경변, 급성 신부전, 정신병 등 심각한 합병증을 유발하며 결국 치명적일 수 있다.[13]

치료 전에 발생한 간 및 신경 손상은 호전될 가능성이 있지만, 영구적으로 남는 경우도 많다.[24] 간암이나 담관암이 발생할 위험은 다른 만성 간 질환에 비해 상대적으로 낮으며, 치료를 통해 이 위험은 더욱 감소한다.[13] 치료를 받는 윌슨병 환자는 일반적으로 정상적인 생식 능력을 유지하며, 임신 관련 합병증의 위험도 증가하지 않는다.[13]

9. 기타 동물에서의 윌슨병

유전성 구리 축적은 개 품종 중 하나인 베들링턴 테리어에서도 보고되었다.[39] 이 경우 구리 축적은 주로 간에만 영향을 미치는 경향을 보인다. 베들링턴 테리어에서 나타나는 구리 축적의 원인은 ''COMMD1''(또는 ''MURR1'') 유전자의 변이로 밝혀졌다.[40] 개의 이러한 유전자 변이 발견은 연구자들이 사람의 해당 유전자를 조사하는 계기가 되었지만, 사람의 ''COMMD1'' 유전자 변이는 윌슨병이나 인도 소아 간경변과 같은 다른 구리 축적 질환과는 관련이 없는 것으로 확인되었다.[41]

참조

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[37] 논문 The Wilson disease gene is a putative copper transporting P-type ATPase similar to the Menkes gene
[38] 논문 The Wilson disease gene is a copper transporting ATPase with homology to the Menkes disease gene
[39] 논문 Inherited copper toxicity of the liver in Bedlington terriers
[40] 논문 Identification of a new copper metabolism gene by positional cloning in a purebred dog population
[41] 논문 The canine copper toxicosis gene MURR1 does not cause non-Wilsonian hepatic copper toxicosis
[42] 웹사이트 ウィルソン病（先天性銅中毒） https://www.msdmanua[...]
[43] 간행물 "ウィルソン病" 生体の科学 1999-10
[44] PDF ウィルソン病診療 ガイドライン2015 http://jsimd.net/pdf[...]
[45] 간행물 第8回 信州NeuroCPC 症例1臨床診断：無セルロプラスミン血症 https://doi.org/10.1[...] 2013

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