벤조(a)피렌
1. 개요
벤조(a)피렌은 유기 물질의 불완전 연소 과정에서 생성되는 다환 방향족 탄화수소로, 18세기 굴뚝 청소부의 직업성 암과 관련하여 처음 발견되었다. 화석 연료 및 목재 연소, 직화구이, 담배 연기 등 다양한 곳에서 발생하며, 동물 실험에서 강한 발암성을 나타내고, IARC는 이를 인체 발암 물질로 분류했다. 체내에서 대사 과정을 거쳐 DNA를 손상시켜 암을 유발하며, 특히 벤조피렌 디올 에폭사이드가 주요 발암 물질이다. 벤조(a)피렌은 신경계, 면역계, 생식계에도 영향을 미치며, 식품 섭취를 통해 노출될 가능성이 높다. 유럽, 한국 등에서는 식품 중 벤조(a)피렌의 허용 기준치를 설정하고 있으며, 벤조(e)피렌과 같은 유사 물질도 존재한다.
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| IUPAC 명명법 | 벤조[pqr]테트라펜 |
|---|---|
| 기타 이름 | 벤조[a]피렌 벤조(a)피렌 3,4-벤즈피렌 3,4-벤조피렌 3,4-벤즈(a)피렌 3,4-벤조(a)피렌 펜타사이클로[10.6.2.02,7.09,19.016,20]아이코사-1,3,5,7,9,11,13,15,17,19-데카엔 |
| CAS 등록번호 | 50-32-8 |
|---|---|
| ChEBI | 29865 |
| ChemSpider | 2246 |
| KEGG | C07535 |
| ChEMBL | 31184 |
| PubChem | 2336 |
| RTECS | DJ3675000 |
| UN 번호 | 3077 3082 |
| UNII | 3417WMA06D |
| EINECS | 200-028-5 |
| SMILES | c1ccc2c(c1)cc3ccc4cccc5c4c3c2cc5 |
| InChI | 1/C20H12/c1-2-7-17-15(4-1)12-16-9-8-13-5-3-6-14-10-11-18(17)20(16)19(13)14/h1-12H |
| InChIKey | FMMWHPNWAFZXNH-UHFFFAOYAQ |
| 표준 InChI | 1S/C20H12/c1-2-7-17-15(4-1)12-16-9-8-13-5-3-6-14-10-11-18(17)20(16)19(13)14/h1-12H |
| 표준 InChIKey | FMMWHPNWAFZXNH-UHFFFAOYSA-N |
| 분자식 | C20H12 |
|---|---|
| 몰 질량 | 252.3 g/mol |
| 외형 | 노란색 결정성 고체 |
| 밀도 | 1.24 g/cm3 (25 °C) |
| 상대 증기 밀도 | 8.7 |
| 녹는점 | 179 °C |
| 끓는점 | 495 °C |
| 용해도 | 0.2 ~ 6.2 μg/L |
| 자기 감수율 | -135.7·10−6 cm3/mol |
| GHS 그림 문자 | |
|---|---|
| 신호어 | 위험 |
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여러 고리 방향족 탄화수소 -
안트라센
안트라센은 석탄 타르에서 발견되거나 유기 합성으로 생산되는 삼환 방향족 탄화수소로, 안트라퀴논 생산의 전구체, 유기 반도체, 섬광체, 목재 방부제, 살충제, 코팅제 등으로 사용되지만 피부 자극성이 있어 유럽화학물질청의 고위험 우려 물질 후보 목록에 포함되어 있다. -
여러 고리 방향족 탄화수소 -
테트라센
테트라센은 지그문트 가브리엘과 에른스트 로이폴트가 1898년에 합성한 다환 방향족 탄화수소로, 초기에는 나프타센으로 불렸으나 에리히 클라르에 의해 테트라센으로 명명되었으며, 논란에도 불구하고 양극성 발광 트랜지스터 개발 및 태양전지 연구 등 다양한 분야에서 활용된다. -
IARC 1군 발암 물질 -
토륨
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IARC 1군 발암 물질 -
황화 카드뮴
황화 카드뮴은 카드뮴 염을 황 이온으로 침전시켜 제조하며, 반도체, 안료 등으로 사용되지만 독성이 있어 흡입 시 위험하고 발암 물질로 분류된다.
2. 역사
18세기, 영국 굴뚝 청소부들은 그 직업에 특유한 음낭암인 굴뚝 청소부 암종으로 고통받았고, 이는 1775년 그을음의 영향과 관련이 있었다. 이는 직업성 암 역학의 첫 번째 연구이자, 어떤 화학 혼합물과 암 발생 사이의 최초의 연관성을 보여주는 연구였다. 19세기에 연료 산업 종사자들 사이에서 빈번한 피부암이 관찰되었다. 1933년, 벤조[a]피렌(BaP)가 이러한 사례의 원인 물질로 밝혀졌으며, 실험 동물에게 석탄 타르를 반복적으로 바르자 피부 종양이 발생하면서 발암성이 입증되었다. 그 이후 벤조[a]피렌은 담배 연기의 주요 발암 물질로 확인되었다.
3. 생성
벤조(a)피렌(Benzo[a]pyrene영어, B[a]P)은 주로 유기 물질의 불완전 연소 과정에서 생성된다. 화석 연료나 목재 연소, 식료품 조리(특히 직화구이), 쓰레기 소각, 자동차 배기가스, 담배 연기 등 다양한 발생원이 존재한다. 특히 능동적으로 연기를 흡입하는 흡연이나 연기를 이용하는 훈제가 우려되고 있다.
2002년 오대호 주변 9개 주에서 조사된 수치에 따르면 금속 정련(32.9%), 석유 정제(11.2%), 가정에서의 장작 사용(28.3%), 야외에서의 모닥불 (13.3%), 자동차(5.6%) 등이 주요 발생원으로 보고되었다. 2008년 전미 조사(속보치)에서는 가정에서의 장작 사용으로 27톤, 폐기물 처리로 14톤, 석유 정제로 4톤의 벤조[a]피렌이 배출된 것으로 추정된다.
3.1. 한국의 오염 현황
1974년부터 2004년까지의 환경 조사 결과, 벤조(a)피렌은 수질, 저질, 대기 등에서 검출되었다. 2002년도 수질 조사에서는 38개 지점 중 7개 지점(0.63~2.1ng/L), 저질에서는 62개 지점 중 57개 지점(0.34~1200ng/g- dry)에서 검출되었다. 1989년 대기 시료에서는 39개 중 31개(0.31~6.37ng/m3)에서 검출되었다.
2007년 환경성 보고서에 따르면, 일반 환경 대기, 식품, 공공 용수역(담수)에서 벤조[a]피렌이 검출되었다. 일반 환경 대기 중에서는 2001년부터 2004년까지 최소 0.01ng/m3, 최대 3ng/m3, 평균 0.3ng/m3로 검출률은 928/937이었다. 2005년 식품에서는 모든 샘플(50/50)에서 최소 0.0045µg/kg, 최대 0.035µg/kg, 평균 0.012µg/kg로 검출되었다. 2000년부터 2003년 사이에 100곳에서 검사된 지하수에서는 검출 하한치(10 - 15ng/L) 이하였다. 공공 용수역·담수에서는 10/560의 검출률로, 최대 70ng/L가 검출되었다. 공공 용수역·해수에서는 107개 지역 중 3개 지역에서 검출되었지만, 검출 값은 1.9ng/L로 다른 연도의 조사에서의 검출 하한치(10 - 15ng/L) 이하였다.
이러한 조사 결과를 바탕으로 체중 50kg인 사람의 1일 총 노출량(흡입 노출 환산)을 산출한 결과, 평균 노출량이 0.00053+0.0006µg/kg(체중)/일, 최대 노출량이 0.0023+0.0006μg/kg(체중)/일(체중 50kg인 사람의 경우 최대 0.145µg/일)로 나타났다.
한국인의 경우, 대기나 수질을 통한 노출보다 식품 섭취를 통한 벤조[a]피렌 노출량이 더 큰 것으로 추정된다. 특히 가다랑어포 및 그 가공품, 직화구이(구운 고기, 닭꼬치, 구운 생선 등)에서 높은 농도의 벤조[a]피렌이 검출될 수 있다.
4. 독성
18세기에는 굴뚝 청소부 사이에서 편평 상피암이 발생했으며, 19세기에는 연료 산업 종사자들 사이에서 많은 피부암이 보고되었다. 1933년, 이러한 암의 원인이 벤조[a]피렌으로 특정되었다.
동물 실험에서 강한 발암성을 가지며, 체내에서 산화되면 근처의 DNA를 손상시켜, DNA가 파괴된 세포는 암세포로 변화하지만, 사람에게는 명확하지 않다. IARC의 발암성 평가에서는 그룹 1의 "사람에게 발암성이 있는 The agent(mixture) is carcinogenic to humans."으로 분류되어 있다. 1930년에 콜타르에서 주요 발암성 물질로 단리되었고, 1977년에 발암 기구가 해명되었다.
벤조[a]피렌과 악성 종양의 관계에 대해 오랫동안 다양한 연구가 이루어져 왔다. 암 발생이 벤조[a]피렌에 기인한다는 것을 증명하는 것은 매우 어렵다. 캔자스 주립 대학교의 연구자가 쥐에서의 비타민 A와 폐기종과의 관련성을 연구했다. 비타민 A 결핍 식이를 섭취한 쥐는 폐기종에 걸렸고, 벤조[a]피렌이 비타민 A를 결핍시킨다는 것이 쥐를 이용한 실험에서 판명되었다. 이 사실로부터 벤조[a]피렌과 폐기종과의 관련성이 있다는 논문이 제출되었다.
1996년 10월 18일, 벤조[a]피렌을 포함하고 있는 담배 및 마리화나의 연기를 흡입하는 것이 폐암의 원인이 될 수 있다는 취지의 논문이 공개되었다. 흡연에 의해 벤조[a]피렌은 폐의 세포에 대해 유전자 손상을 준다. 그리고 악성 폐 종양에 걸린 폐의 세포 내 DNA에 대해서도 유사한 손상이 관찰된다. 논문에서는 대마가 담배보다 벤조[a]피렌을 더 많이 포함할 가능성이 있다고 지적하고 있다.
2001년, 미국 국립 암 연구소는 충분히 구운 바비큐, 특히 스테이크, 닭 껍질, 그리고 햄버거 등의 음식에도 일정량의 벤조[a]피렌이 포함되어 있다는 보고를 냈다. 일본의 연구자는 구운 쇠고기에 변이원이 포함되어 있으며, DNA의 화학 구조를 변화시킬 가능성이 있다는 보고를 냈다.
4.1. 신경계
벤조(a)피렌(BaP)에 출생 전 노출된 쥐는 학습과 기억에 영향을 받는 것으로 알려져 있다. 벤조(a)피렌을 섭취한 임신한 쥐는 새끼의 노년기에 뇌 기능에 부정적인 영향을 미치는 것으로 나타났다. 시냅스가 처음 형성되고 활동에 의해 강도가 조절되는 시기에 벤조(a)피렌은 NMDA NR2B 수용체 하위 단위의 mRNA 발현으로 측정된 NMDA 수용체 의존성 신경 세포 활동을 감소시켰다.
4.2. 면역계
BaP는 백혈구의 수에 영향을 미쳐, 일부 백혈구가 감염에 맞서 싸우는 신체의 최전선 방어선인 대식세포로 분화하는 것을 억제한다. 2016년, 분자 메커니즘이 대식세포 막의 지질 뗏목 무결성에 손상을 입히는 것으로 밝혀졌다. 이는 막 콜레스테롤을 25% 감소시켜 더 적은 면역 수용체 CD32(Fc 면역 수용체 계열의 구성원)가 IgG에 결합하여 백혈구를 대식세포로 전환할 수 있다는 것을 의미한다. 따라서 대식세포 막은 세균 감염에 취약해진다.
4.3. 생식계
아급성 노출을 통한 수컷 쥐 실험에서, 흡입된 벤조(a)피렌은 고환과 부고환의 기능을 전반적으로 감소시키는 것으로 나타났으며, 성 스테로이드/테스토스테론 생성과 정자 생산이 감소했다.
4.4. 발암성
벤조(a)피렌은 국제 암 연구 기구(IARC)에서 그룹 1 발암 물질로 분류된다. 벤조(a)피렌의 대사산물은 돌연변이를 유발하며 발암성이 매우 강하다. 1970년대 이후 벤조(a)피렌과 암 사이의 연관성에 대한 수많은 연구가 진행되었다.
벤조(a)피렌은 체내에서 여러 효소 반응을 거쳐 벤조피렌 디올 에폭사이드((+)-7R,8S-디히드록시-9S,10R-에폭시-7,8,9,10-테트라히드로벤조[a]피렌)로 전환되는데, 이것이 주요 발암 물질이다. 이 물질은 DNA에 삽입되어 구아닌 염기와 공유결합을 형성하고, DNA를 변형시켜 DNA 복제 과정에서 오류를 유발한다. 이는 아플라톡신이 구아닌에 결합하는 기작과 유사하다.
1996년 연구에서는 담배 연기의 벤조(a)피렌이 폐 세포에 유전자 손상을 유발하며, 이는 악성 폐 종양에서 관찰되는 DNA 손상과 유사하다는 분자적 증거가 제시되었다. 벤조(a)피렌은 p53 종양 억제 유전자를 표적으로 하여 암 발생을 촉진할 수 있다.
조리된 육류 섭취는 결장암 및 대장 선종 위험 증가와 관련이 있는 것으로 보고되었다. 2005년 NCI 연구에서는 벤조(a)피렌 섭취가 대장 선종 위험 증가와 관련이 있으며, 특히 모든 음식에서의 섭취가 더 강력한 연관성을 보였다.
해독 효소인 시토크롬 P450 1A1 (CYP1A1)과 시토크롬 P450 1B1 (CYP1B1)은 벤조(a)피렌 독성에 대한 보호 및 필수 기능을 모두 수행한다. CYP1A1은 낮은 용량의 벤조(a)피렌으로부터 포유류를 보호하는 역할을 하며, CYP1B1은 벤조(a)피렌을 독성 화합물인 벤조[a]피렌-7,8-디히드로디올-9,10-에폭시드로 생체 활성화시킨다.
2016년 6월, 벤조(a)피렌은 REACH의 허가 대상 고위험성 물질 후보 목록에 추가되었다.
5. 벤조[a]피렌의 대사 및 DNA와의 상호작용
벤조[a]피렌(BaP)은 전구 발암 물질로, 체내 대사 과정을 통해 활성화되어야 발암성을 나타낸다. 벤조[a]피렌은 여러 효소 반응을 거쳐 DNA와 결합하는 형태로 변환된다.
먼저, 벤조[a]피렌은 시토크롬 P450 1A1 (CYP1A1)에 의해 산화되어 (+) - 벤조[a]피렌-7,8-에폭사이드 등 다양한 생성물을 만든다. 이어서 에폭사이드 가수분해 효소가 에폭사이드 고리를 열어 (-) - 벤조[a]피렌-7,8-디히드로디올을 생성한다. 마지막으로, 또 다른 시토크롬 P450 1A1 반응을 통해 궁극적인 발암 물질인 (+) - 벤조[a]피렌-7,8-디히드로디올-9,10-에폭사이드(BPDE)가 형성된다.
BPDE는 DNA에 인터칼레이트되어, 친전자성 에폭사이드가 DNA의 친핵성 구아닌 염기의 N2 위치와 공유 결합하여 부피가 큰 구아닌 부가물을 형성한다. X선 결정학 및 핵자기 공명 구조 연구에 따르면, 이러한 결합은 DNA 이중 나선 구조를 왜곡시킨다. 이는 DNA 복제 과정을 방해하여 돌연변이를 유발하고, 암 발생의 원인이 된다. 이러한 작용 기전은 구아닌의 N7 위치에 결합하는 아플라톡신과 유사하다.
벤조[a]피렌 디올 에폭사이드는 특히 p53 유전자를 표적으로 한다는 연구 결과가 있다. p53은 세포 주기를 조절하는 전사 인자이자 종양 억제 유전자이다. 벤조[a]피렌 디올 에폭사이드가 p53 유전자 내의 전사 핫스팟에서 G(구아닌)를 T(티미딘)로 전환시킴으로써, 특정 세포에서 종양 억제 기능을 비활성화시켜 암을 유발할 수 있다.
BaP는 세포질에서 아릴 탄화수소 수용체(AHR)에 결합하여 시토크롬 P450 1A1 (CYP1A1)을 유도한다. 결합 후 변형된 수용체는 핵으로 이동하여 아릴 탄화수소 수용체 핵 전위체(ARNT)와 이량체를 형성하고, 특정 유전자 상류의 DNA 내 외래 물질 반응 요소(XRE)에 결합한다. 이 과정은 CYP1A1을 포함한 특정 유전자의 전사를 증가시켜 CYP1A1 단백질 생성을 증가시킨다.
6. 역학 조사
인도의 고무 제조 공장 노동자들을 대상으로 한 조사에서 부유 입자상 물질(SPM) 노출과 폐 기능 저하의 관련성이 시사되었다. 포장·적재 공정에서는 호흡 장애 및 복부 통증, 가황 공정에서는 혈성 구토, 기침, 객혈, 혼합 공정에서는 흉부 및 인후 자극이 보고되었다. 흉부 X선 검사 이상 소견도 나타났다.
폴란드의 제철소 노동자 조사에서는 벤조(a)피렌을 포함한 다환 방향족 탄화수소에 고농도로 노출된 코크스 로 노동자에게서 혈청 면역 글로불린 값이 유의하게 낮게 나타났다.
미국 및 캐나다의 10개 제철소 코크스 로에서 1951~55년 사이에 30일 이상 고용된 노동자를 조사한 결과, 호흡기계 암과 노출 기간의 관련성이 확인되었다. 이후 추적 조사에서 발암률이 감소하여 1970년대부터의 환경 대책의 효과가 나타난 것으로 보인다.
캐나다의 대규모 알루미늄 제조 공장에서 1950~79년 사이에 1년 이상 종사한 노동자의 폐암 사망률은 벤조(a)피렌 및 콜타르 피치 휘발물에 대한 노출량과 명확한 관련이 있었다.
1958년부터 2001년 사이에 발표된 다환 방향족 탄화수소의 직업 노출과 폐암에 관한 34편의 역학 논문에 따르면, 100µg/m3·년의 이 물질 노출에 의한 유닛 상대 위험(URR)의 추정 평균값은 1.20이었다. 연구 설계나 흡연 조정 등의 차이에 의한 영향은 거의 없었지만, 아스팔트 가공(17.5)이나 굴뚝 청소(16.2) 등에서 이상하게 높은 수치의 보고도 있었다.
7. 규제
세계보건기구(WHO)의 보고서에 따르면, 위스키, 커피, 차, 올리브 오일, 코코넛 오일과 같은 다른 식용 오일 등 다양한 식품에서 벤조[a]피렌이 검출된다.
2012년 시점에서 일본에서는 규제치가 설정되어 있지 않지만, 유럽, 캐나다, 중국, 한국 등에서는 식품 중 벤조[a]피렌의 허용 최대 기준치가 설정되어 있다.
2012년 한국산 인스턴트 라면의 분말 수프에 사용된 가다랑어포에서 한국의 식품공전에서 정하는 벤조피렌 기준 10µg/kg을 초과하는 양이 검출된 건에 대해, 한국 정부가 자진 회수를 실시했고, 일본 정부도 이에 따라 해당 수입품의 반송을 각 검역소에 지시했다.
유럽에서는 벤조[a]피렌(B[a]P)만을 관리하는 것은 불충분하다고 하여, 2012년 9월 1일부터 벤조[a]안트라센, 벤조[b]플루오란텐, 크리센을 더한 다환 방향족 탄화수소(PAH) 4종의 규제로 변경되었다.
EU에서는, 가다랑어포에 벤조피렌이 포함되어 있기 때문에, 원칙적으로 수입할 수 없다.