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사이토카인 폭풍

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목차

1. 개요

사이토카인 폭풍은 사이토카인 방출 증후군의 심각한 형태이며, 과도한 면역 반응으로 인해 발생하는 증후군이다. 1993년 이식편대숙주병 관련 연구에서 처음 사용되었으며, 1918년 스페인 독감 유행 당시 사망의 주요 원인으로 추정된다. COVID-19 감염 시에도 발생하여 급성 호흡 부전 증후군(ARDS)을 유발하며 사망률을 높인다. 덱사메타손과 같은 약물 치료와 사이토카인 억제제 연구가 진행되고 있으며, 림프구 감소증, 혈소판 감소증 등이 사이토카인 폭풍의 예측 인자로 여겨진다.

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사이토카인 폭풍
일반 정보
동의어하이퍼사이토키네미아
의학 분야
분야면역학
증상 및 합병증
발병 및 지속 시간
유형, 원인 및 위험
진단 및 감별 진단
예방 및 치료
예후 및 빈도

2. 사이토카인 폭풍과 사이토카인 방출 증후군

"사이토카인 폭풍"이라는 용어는 종종 사이토카인 방출 증후군 (CRS)과 혼용되기도 하지만, CRS의 심각한 경우나 대식세포 활성화 증후군과 같은 다른 질병의 일부로 나타날 수 있는 구별되는 증후군이다. 치료의 결과로 CRS가 발생할 경우, 증상은 치료 후 며칠 또는 몇 주 후에 지연되어 나타날 수 있다. 반면, 즉시 시작되는 급성 CRS는 사이토카인 폭풍으로 본다.[7]

3. 연구 동향

니코틴아마이드 (비타민 B3의 한 형태)는 항염증성 사이토카인을 강력하게 억제하는 물질로 알려져 있다.[8][9] 또한, 비타민 B3의 대사 과정에서 만들어지는 트리코넬린이라는 물질의 혈중 농도가 낮으면 SARS-CoV-2 감염 시 사망 위험이 높아질 수 있다는 연구 결과가 있는데, 이는 염증 단계 및 사이토카인 폭풍과 관련이 있는 것으로 보인다.[10][11]

마그네슘 역시 면역 체계를 조절하여 염증성 사이토카인이 과도하게 생성되는 것을 줄이는 역할을 한다.[12][13]

4. 역사

"사이토카인 폭풍"이라는 용어는 1993년 제임스 페라라가 이식편대숙주병에 관해 논의하면서 의학 문헌에 처음으로 언급되었다. 이 질환은 과도하고 자가 유지적인 사이토카인 방출의 역할이 이미 수년 동안 논의되어 온 상태였다.[14][15][16] 이 용어는 2002년 췌장염에 관한 논의에서 다시 등장했고, 2003년에는 감염에 대한 반응을 언급하는 데 처음 사용되었다.[14]

사이토카인 폭풍은 전 세계적으로 약 5천만 명을 사망시킨 1918년 인플루엔자 대유행 당시 건강한 젊은 성인 사망자 수가 유난히 많았던 원인으로 추정된다. 이 경우, 건강한 면역 체계는 이점이라기보다는 오히려 위험 요소였을 수 있다.[17] 타이완의 예비 연구 결과 역시 2003년 SARS 유행 당시 많은 사망의 가능성 있는 원인으로 이를 지목했다.[18] 조류독감 H5N1으로 인한 인간 사망 또한 일반적으로 사이토카인 폭풍과 관련이 있다.[19] 사이토카인 폭풍은 또한 한타바이러스 폐 증후군과 관련이 있다.[20]

2006년, 영국 노스윅 파크 병원에서 진행된 연구 결과, 테랄리주맙이라는 약물을 투여받은 자원자 6명 모두가 다발성 장기 부전, 고열, 전신 염증 반응을 보이며 위독한 상태에 빠졌다.[21] 제약 회사를 위한 임상 시험을 진행하는 회사인 파렉셀은 테랄리주맙이 남성들이 경험한 위험한 반응인 사이토카인 폭풍을 유발할 수 있다고 주장했다.[22]

5. COVID-19와의 관련성

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COVID-19 팬데믹 동안, 일부 의사들은 많은 사망자가 사이토카인 폭풍 때문이라고 언급했다.[24][25] 사이토카인 폭풍은 COVID-19 환자에게 높은 사망률을 보이는 급성 호흡 부전 증후군 (ARDS)의 심각한 증상을 유발할 수 있다.[26] SARS-CoV-2 바이러스는 인체의 면역 체계를 활성화시켜 다량의 사이토카인을 방출하게 하는데, 여기에는 IL-6 등이 포함된다. 이로 인해 혈관 투과성이 증가하고 체액과 혈구 세포가 폐포로 이동하여 호흡 곤란 및 호흡 부전과 같은 결과를 초래할 수 있다.[27]

스웨덴의 카롤린스카 연구소에서 사망한 COVID-19 환자 29명의 흉수를 분석한 부검 연구 결과, 면역 체계의 과도한 자극을 보이는 여러 단백질 표지자(ADA, BTC, CA12, CAPG, CD40, CDCP1, CXCL9, ENTPD2, Flt3L, IL-6, IL-8, LRP1, OSM, PD-L1, PTN, STX8, VEGFA 등)가 유의하게 증가했음을 확인했다. 또한 동맥 및 심혈관 기관 손상을 나타내는 표지자(DPP6, EDIL3)도 발견되었다.[23] 이러한 과도한 면역 반응과 그로 인한 조직 손상은 ARDS를 악화시키고, 결국 장기 부전이나 사망으로 이어질 수 있다.[28] 실제로 ARDS는 COVID-19 사망의 약 70%에서 사망 원인으로 나타났다.[29]

심각한 SARS-CoV-2 감염 사례에서는 여러 인터루킨 및 사이토카인의 혈장 수치가 매우 높아 사이토카인 폭풍의 증거를 보였다.[28] 또한, COVID-19 환자에 대한 사후 검사에서 폐 조직 내에 대식세포 및 T 도움 세포를 포함한 염증 세포의 대량 축적이 확인되었다.[30]

COVID-19 환자에서 사이토카인 폭풍을 조기에 인식하는 것은 회복을 위한 최상의 결과를 보장하는 데 매우 중요하며, 사이토카인 수치를 낮추기 위해 특정 사이토카인을 표적으로 하는 다양한 생물학적 제제로 치료할 수 있다. 메타 분석에 따르면 심각한 질병이 있는 환자와 없는 환자를 구별하는 명확한 패턴이 존재한다. 아래 표는 심각하거나 치명적인 COVID-19 사례의 가능한 예측 인자들을 보여준다.[31]

예측 인자설명
림프구 감소증혈액 내 림프구 수 감소
혈소판 감소증혈액 내 혈소판 수 감소
높은 페리틴 수치면역학적 상태를 나타내는 지표 중 하나로 간주됨. 전신 염증 반응 증후군의 조기 진단 도구 가능성.
높은 D-이량체 수치혈전 생성과 관련된 지표
높은 아스파테이트 아미노전달효소 (AST) 수치간 손상 지표
높은 젖산 탈수소효소 (LDH) 수치조직 손상 지표
높은 C-반응 단백질 (CRP) 수치염증 반응 지표. 전신 염증 반응 증후군의 조기 진단 도구 가능성.
높은 호중구 수치백혈구의 일종으로 염증 반응 시 증가
높은 프로칼시토닌 수치세균 감염 시 증가하는 경향을 보이는 지표
높은 크레아티닌 수치신장 기능 지표
높은 인터루킨-6 (IL-6) 수치면역학적 상태를 나타내는 주요 사이토카인 중 하나로 간주됨



페리틴과 IL-6는 COVID-19의 심각하고 치명적인 사례에 대한 가능한 면역학적 생체 지표로 간주된다. 페리틴과 C-반응 단백질은 COVID-19의 전신 염증 반응 증후군의 조기 진단을 위한 가능한 선별 도구일 수 있다.[31]

심각한 COVID-19 환자에서 사이토카인 및 인터페론 수치가 증가함에 따라, 둘 다 SARS-CoV-2 치료의 잠재적 표적으로 연구되었다. 동물 실험에서 SARS-CoV-2에 대한 초기 강력한 인터페론 반응을 보이는 쥐가 생존할 가능성이 높았지만, 다른 경우에는 질병이 과도하게 활동적인 면역 체계로 진행되었다.[32][33] 고령 인구에서 COVID-19의 높은 사망률은 인터페론 반응에 대한 연령의 영향과 관련이 있을 수 있다.

합성 코르티코스테로이드인 덱사메타손의 단기 사용은 COVID-19 환자에서 심각한 사이토카인 폭풍 또는 과염증 단계를 억제하여, 사이토카인 폭풍으로 유도된 염증 및 폐 손상의 심각성을 줄이는 것으로 나타났다.[34]

임상 시험은 COVID-19 사례에서 사이토카인 폭풍의 원인을 계속 확인하고 있다.[35][36] 그러한 원인 중 하나는 병원성 단핵구의 축적으로 이어지는 지연된 제1형 인터페론 반응이다. 높은 바이러스 혈증 또한 악화된 제1형 인터페론 반응 및 더 나쁜 예후와 관련이 있다.[37] 당뇨병, 고혈압, 심혈관 질환은 모두 COVID-19 환자에서 사이토카인 폭풍의 위험 요소이다.[38]

참조

[1] 논문 Systematic review of the prevalence of current smoking among hospitalized COVID-19 patients in China: Could nicotine be a therapeutic option?
[2] 논문 Current and future developments in the treatment of virus-induced hypercytokinemia 2017-02
[3] 논문 The cytokine storm of severe influenza and development of immunomodulatory therapy 2016-01
[4] 논문 Into the Eye of the Cytokine Storm 2012
[5] 논문 Cytokine storm induced by SARS-CoV-2 2020-10
[6] 논문 Review: Cytokine Storm Syndrome: Looking Toward the Precision Medicine Era 2017
[7] 논문 Grading of cytokine release syndrome associated with the CAR T cell therapy tisagenlecleucel 2018-03
[8] 논문 Nicotinamide is a potent inhibitor of proinflammatory cytokines.
[9] 논문 Nicotinamide Augments the Anti-Inflammatory Properties of Resveratrol through PARP1 Activation.
[10] 논문 The serum metabolome of moderate and severe COVID-19 patients reflects possible liver alterations involving carbon and nitrogen metabolism.
[11] 논문 Blood Plasma Trigonelline Concentration and the Early Prognosis of Death in SARS-Cov-2 Patients https://zenodo.org/r[...]
[12] 논문 Magnesium decreases inflammatory cytokine production: a novel innate immunomodulatory mechanism.
[13] 논문 Magnesium deficiency and increased inflammation: current perspectives.
[14] 논문 The advent of the cytokine storm 2007-06
[15] 논문 Cytokine storm of graft-versus-host disease: a critical effector role for interleukin-1 1993-02
[16] 논문 INTERLEUKIN-1 IS A CRITICAL EFFECTOR MOLECULE DURING CYTOKINE DYSREGULATION IN GRAFT VERSUS HOST DISEASE TO MINOR HISTOCOMPATIBILITY ANTIGENS1
[17] 논문 Preparing for the next pandemic 2005-05
[18] 논문 An interferon-gamma-related cytokine storm in SARS patients 2005-02
[19] 논문 Confronting potential influenza A (H5N1) pandemic with better vaccines 2007-10
[20] 논문 High levels of cytokine-producing cells in the lung tissues of patients with fatal hantavirus pulmonary syndrome 1999-02
[21] 논문 High stakes, high risks 2007-02
[22] 웹사이트 Mystery over drug trial debacle deepens https://www.newscien[...] New Scientist 2006-08-14
[23] 논문 Proteomic Analysis of Pleural Effusions from COVID-19 Deceased Patients: Enhanced Inflammatory Markers 2022-11-14
[24] 논문 COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression 2020-03
[25] 논문 Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China 2020-03
[26] 논문 How covid-19 induces cytokine storm with high mortality 2020-10
[27] 논문 Systematic review of the prevalence of current smoking among hospitalized COVID-19 patients in China: could nicotine be a therapeutic option? 2020-05-09
[28] 논문 The COVID-19 Cytokine Storm; What we know so far 2020-06-16
[29] 논문 How COVID-19 induces cytokine storm with high mortality 2020-10-01
[30] 논문 Cytokine Storm in COVID-19: The Current Evidence and Treatment Strategies 2020-07-10
[31] 논문 Biomarkers of cytokine storm as red flags for severe and fatal COVID-19 cases: A living systematic review and meta-analysis 2021-06-29
[32] 논문 Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology
[33] 뉴스 How Covid Sends Some Bodies to War With Themselves https://www.nytimes.[...] 2020-12-28
[34] 논문 Dexamethasone to combat cytokine storm in COVID-19: Clinical trials and preliminary evidence 2020-10
[35] 논문 Effect of Tocilizumab vs Usual Care in Adults Hospitalized With COVID-19 and Moderate or Severe Pneumonia: A Randomized Clinical Trial 2020-10-20
[36] 논문 Association Between Early Treatment With Tocilizumab and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19 2020-10-20
[37] 논문 Interplay between SARS-CoV-2 and the type I interferon response 2020-07-29
[38] 논문 Cytokine Storms: Understanding COVID-19 2020-07-14
[39] 뉴스 메르스와의 전쟁, 메르스 이겨낸 사람의 혈장 이용한 치료 시도 http://news.chosun.c[...] 조선일보 2015-06-15
[40] 저널 Systematic review of the prevalence of current smoking among hospitalized COVID-19 patients in China: Could nicotine be a therapeutic option?


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