사이토카인 방출 증후군

1. 개요

사이토카인 방출 증후군은 백혈구의 과도한 활성화로 인해 염증성 사이토카인이 다량 분비되어 발생하는 질환이다. 발열, 피로, 근육통, 호흡 곤란 등의 다양한 증상을 동반하며, 심한 경우 다장기 부전으로 이어질 수 있다. 원인으로는 면역 세포의 과도한 활성화, 특정 약물 투여, 감염성 질환 등이 있으며, CAR-T 세포 치료법과 같은 치료 과정에서도 발생할 수 있다. 진단은 증상과 임상 검사를 통해 이루어지며, 중증도에 따라 분류된다. 치료는 보조 치료와 함께 면역억제제, 토실리주맙, 렌질루맙과 같은 약물을 사용하며, 예방을 위해 약물 투여 시 용량 조절 등의 조치를 취할 수 있다.

2. 징후 및 증상

사이토카인 방출 증후군의 일반적인 증상으로는 발열, 피로, 식욕부진, 근육통 및 관절통, 구역, 구토, 설사, 발진, 빠른 호흡, 빠른 심장 박동, 저혈압 등이 있다. 심한 경우 발작, 두통, 혼란, 섬망, 환각, 떨림, 협응력 상실 등의 신경학적 증상이 나타날 수 있다.

실험실 검사 및 임상 모니터링에서는 저혈압, 맥박 증가, 심박출량 변화(초기에는 증가, 후기에는 감소), 고질소혈증, 아미노 전이 효소 증가, 인자 I 결핍, 과다출혈, 빌리루빈 수치 증가 등이 관찰된다.

3. 원인

B세포, T세포, 자연 살해 세포, 대식세포, 수지상 세포, 단핵구 등 백혈구가 대거 활성화되어 염증성 사이토카인을 분비할 때 사이토카인 방출 증후군이 발생한다. 이 세포들은 세포자살이나 괴사로 죽는 감염된 세포들에 의해 활성화된다.

면역계가 병원체와 싸울 때, 사이토카인은 T세포나 대식세포와 같은 면역세포를 감염 현장으로 이동시키기 위해 신호를 보낸다. 게다가 사이토카인은 그러한 세포들을 활성화시켜 더 많은 사이토카인을 생산하도록 자극한다.

사이토카인 방출 증후군은 면역 체계를 억제하거나 활성화하는 생물학적 제제에 의해서도 발생한다. 장기 이식의 거부 반응을 막기 위해 면역체계를 억제하기 위한 목적으로 고안된 항체인 무로모납-CD3, 항 CD52인 알렘투주맙, 다발성 경화증 및 장기 이식에 사용되는 혈액암 및 자가 면역 장애 치료에 사용되는 리툭시맙이 대표적인 예이다. 키메라 항원 수용체(CAR-T) 치료법 또한 사이토카인 방출 증후군을 유발한다.

인터루킨 6(IL-6)은 사이토카인 방출 증후군의 주요 매개자인 것으로 본다.

심각한 사이토카인 방출 증후군은 이식편대숙주병(GVHD), 급성호흡곤란증후군(ARDS), 패혈증, 에볼라 출혈열, 조류 인플루엔자, 천연두, 코로나19 및 전신 염증 반응 증후군을 포함한 다수의 감염성 및 비 감염성 질환에서 발생할 수 있다. 혈구탐식성 림프조직구증 및 엡스타인-바 바이러스 관련 혈구탐식성 림프조직구증은 사이토카인의 극심한 상승에 의해 발생하며 심각한 사이토카인 방출 증후군의 한 형태로 간주 될 수 있다.

4. 진단

사이토카인 방출 증후군은 질병 자체의 증상 및 약물의 부작용과 구별되어야 한다. 예를 들어 종양 용해 증후군은 다른 치료가 필요하다. 2015년 기준으로 객관적인 검사가 없어 감별 진단은 의사의 판단에 달려 있었다.

4.1. 분류

사이토카인 방출 증후군(CRS)은 전신 염증 반응 증후군의 한 형태이며 일부 약물의 부작용이다.

2010년에 발행된 4.03 버전의 사이토카인 방출 증후군에 대한 유해 사례에 대한 일반 용어 기준(CTCAE) 분류는 다음과 같다.

5. 예방

저용량을 사용하고 천천히 주입하며, 약물 투여 전과 투여 중에 항히스타민제나 코르티코스테로이드를 투여하면 일부 약물로 인한 심한 사이토카인 방출 증후군을 예방할 수 있다.

전임상 약물 후보가 사이토카인 방출 증후군을 유발할 수 있는 위험을 이해하고 1상 임상시험의 투약을 안내하기 위해 생체 외 검사가 개발되었으며, 규제 기관은 임상시험용 신약 신청서에서 이러한 검사 결과를 확인할 것으로 예상한다.

수정된 챈들러 루프 모델은 주입 반응을 평가하기 위한 전임상 도구로 사용할 수 있다.

6. 조치

심각하지 않은 사이토카인 방출 증후군의 치료는 발열, 근육통, 피로 등의 증상을 완화하는 대증 요법을 시행한다. 심각한 사이토카인 방출 증후군은 산소 흡입이 필요하며, 혈압을 높이기 위해 수액과 항고혈압제를 투여해야 한다. 또한 코르티코스테로이드와 같은 면역억제제를 사용해야 할 수도 있지만, 면역계를 활성화시키기 위한 약물의 효과를 부정하지 않도록 신중하게 판단해야 한다.

항 IL-6 단클론항체인 토실리주맙은 일부 병원에서 심각한 사이토카인 방출 증후군 치료에 사용된다. 렌질루맙은 항-GM-CSF 단클론 항체로, 골수 세포의 활성화를 줄이고 IL-1, IL-6, MCP-1, MIP-1, IP-10의 생성을 감소시켜 사이토카인 방출을 관리하는 데 효과적인 것으로 임상적으로 입증되었다.

급성호흡곤란증후군(ARDS) 환자에서 심한 사이토카인 방출 증후군 치료에 코르티코스테로이드 및 비스테로이드 항염증제가 자주 사용되지만, 임상시험에서 뚜렷한 효과가 입증되지 않았다.

7. 역학

심각한 사이토카인 방출 증후군은 드물게 발생한다. 경미한 사이토카인 방출 증후군은 면역 조절 항체 요법 및 CAR-T 치료법의 일반적인 부작용이다.

8. 치료 연구 동향

OX40-Ig (인간 유래 성분으로 제작된 융합 단백질)는 T 세포의 무력화를 통해 사이토카인 폭풍을 방지하는 기전으로 연구되었다. 항원 제시 세포에 나타나는 OX40 리간드(OX40L)와 T 세포 상의 OX40 결합을 저해하여 T 세포의 작용을 약화시킨다. 생쥐 실험에서는 OX40-Ig가 면역 과잉 반응에 근거한 증상을 억제할 수 있다는 결과가 제시되었다. 2004년에 제I상 임상 시험이 실시되었지만, 현재 개발 상황은 불명확하다.

레닌-안지오텐신계(RAS)가 사이토카인 폭풍과 관련이 있다는 연구 결과에 따라, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 및 안지오텐신 II 수용체 길항제(ARB)가 사이토카인 폭풍을 억제할 가능성이 제기되고 있다. 안지오텐신 II는 사이토카인 관련 폐 손상에 관여하며, ARB의 통상적인 투여로 안지오텐신 II 생성을 억제하면 임상적으로 유효한 효과를 가져올 수 있음이 밝혀졌다.

급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 환자에게 부신 피질 호르몬 및 비 스테로이드성 항염증제(NSAIDs)가 사용되지만, 임상 시험에서 폐 기능이나 가스 교환에 효과가 없었으며, 조기 ARDS 치료에 유용성이 보이지 않았다.

겜피브로질(일본에서는 개발 중단)은 지질 저하제의 일종으로, 염증성 사이토카인 생산을 억제하여 인플루엔자 바이러스 감염 마우스의 생존율을 향상시켰다는 연구 결과가 있다.

자유 라디칼 포착제는 패혈증성 ARDS에 대한 임상 연구에서 다양한 항산화제 투여가 장기 손상을 줄이고 생존율을 향상(ARDS에서 약 60%)시킨다고 보고되었다.

종양 괴사 인자(TNF-α) 억제제는 TNF-α를 억제하여 면역 세포 활성화를 억제하는 기전으로, 일부 관절염 치료제가 사용된다.

IL-6 억제가 새로운 치료법으로 이어질 가능성이 보고되고 있다. 이외에도 IL-1, IL-6, GM-CSF 등이 사이토카인 방출 증후군에서 과도한 염증을 억제하기 위한 주요 치료 목표로 연구되고 있다.