사이토카인 방출 증후군

3. 원인

B세포, T세포, 자연 살해 세포, 대식세포, 수지상 세포, 단핵구 등 백혈구가 대거 활성화되어 염증성 사이토카인을 분비할 때 사이토카인 방출 증후군이 발생한다. 이 세포들은 세포자살이나 괴사로 죽는 감염된 세포들에 의해 활성화된다.^[73][74]

면역계가 병원체와 싸울 때, 사이토카인은 T세포나 대식세포와 같은 면역세포를 감염 현장으로 이동시키기 위해 신호를 보낸다. 게다가 사이토카인은 그러한 세포들을 활성화시켜 더 많은 사이토카인을 생산하도록 자극한다.^[75]

사이토카인 방출 증후군은 면역 체계를 억제하거나 활성화하는 생물학적 제제에 의해서도 발생한다. 장기 이식의 거부 반응을 막기 위해 면역체계를 억제하기 위한 목적으로 고안된 항체인 무로모납-CD3, 항 CD52인 알렘투주맙, 다발성 경화증 및 장기 이식에 사용되는 혈액암 및 자가 면역 장애 치료에 사용되는 리툭시맙이 대표적인 예이다.^[76] 키메라 항원 수용체(CAR-T) 치료법 또한 사이토카인 방출 증후군을 유발한다.

인터루킨 6(IL-6)은 사이토카인 방출 증후군의 주요 매개자인 것으로 본다.^[77]

심각한 사이토카인 방출 증후군은 이식편대숙주병(GVHD), 급성호흡곤란증후군(ARDS), 패혈증, 에볼라 출혈열, 조류 인플루엔자, 천연두, 코로나19 및 전신 염증 반응 증후군을 포함한 다수의 감염성 및 비 감염성 질환에서 발생할 수 있다.^[78] 혈구탐식성 림프조직구증 및 엡스타인-바 바이러스 관련 혈구탐식성 림프조직구증은 사이토카인의 극심한 상승에 의해 발생하며 심각한 사이토카인 방출 증후군의 한 형태로 간주 될 수 있다.^[79]

4. 진단

사이토카인 방출 증후군은 질병 자체의 증상 및 약물의 부작용과 구별되어야 한다. 예를 들어 종양 용해 증후군은 다른 치료가 필요하다.^[82][3] 2015년 기준으로 객관적인 검사가 없어 감별 진단은 의사의 판단에 달려 있었다.^[3]

4. 1. 분류

5. 예방

저용량을 사용하고 천천히 주입하며, 약물 투여 전과 투여 중에 항히스타민제나 코르티코스테로이드를 투여하면 일부 약물로 인한 심한 사이토카인 방출 증후군을 예방할 수 있다.^[86][3]

전임상 약물 후보가 사이토카인 방출 증후군을 유발할 수 있는 위험을 이해하고 1상 임상시험의 투약을 안내하기 위해 생체 외 검사가 개발되었으며, 규제 기관은 임상시험용 신약 신청서에서 이러한 검사 결과를 확인할 것으로 예상한다.^[7][20]

수정된 챈들러 루프 모델은 주입 반응을 평가하기 위한 전임상 도구로 사용할 수 있다.^[21]

6. 조치

심각하지 않은 사이토카인 방출 증후군의 치료는 발열, 근육통, 피로 등의 증상을 완화하는 대증 요법을 시행한다.^[87] 심각한 사이토카인 방출 증후군은 산소 흡입이 필요하며, 혈압을 높이기 위해 수액과 항고혈압제를 투여해야 한다. 또한 코르티코스테로이드와 같은 면역억제제를 사용해야 할 수도 있지만, 면역계를 활성화시키기 위한 약물의 효과를 부정하지 않도록 신중하게 판단해야 한다.^[87]

항 IL-6 단클론항체인 토실리주맙은 일부 병원에서 심각한 사이토카인 방출 증후군 치료에 사용된다.^[88][89] 렌질루맙은 항-GM-CSF 단클론 항체로, 골수 세포의 활성화를 줄이고 IL-1, IL-6, MCP-1, MIP-1, IP-10의 생성을 감소시켜 사이토카인 방출을 관리하는 데 효과적인 것으로 임상적으로 입증되었다.^[22][23]

급성호흡곤란증후군(ARDS) 환자에서 심한 사이토카인 방출 증후군 치료에 코르티코스테로이드 및 비스테로이드 항염증제가 자주 사용되지만, 임상시험에서 뚜렷한 효과가 입증되지 않았다.^[90]

7. 역학

심각한 사이토카인 방출 증후군은 드물게 발생한다. 경미한 사이토카인 방출 증후군은 면역 조절 항체 요법 및 CAR-T 치료법의 일반적인 부작용이다.^[91][4]

8. 치료 연구 동향

OX40-Ig (인간 유래 성분으로 제작된 융합 단백질)는 T 세포의 무력화를 통해 사이토카인 폭풍을 방지하는 기전으로 연구되었다.^[53] 항원 제시 세포에 나타나는 OX40 리간드(OX40L)와 T 세포 상의 OX40 결합을 저해하여 T 세포의 작용을 약화시킨다. 생쥐 실험에서는 OX40-Ig가 면역 과잉 반응에 근거한 증상을 억제할 수 있다는 결과가 제시되었다.^[53] 2004년에 제I상 임상 시험이 실시되었지만, 현재 개발 상황은 불명확하다.^[55]

레닌-안지오텐신계(RAS)가 사이토카인 폭풍과 관련이 있다는 연구 결과에 따라,^[57] 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 및 안지오텐신 II 수용체 길항제(ARB)가 사이토카인 폭풍을 억제할 가능성이 제기되고 있다.^[58] 안지오텐신 II는 사이토카인 관련 폐 손상에 관여하며,^[60] ARB의 통상적인 투여로 안지오텐신 II 생성을 억제하면 임상적으로 유효한 효과를 가져올 수 있음이 밝혀졌다.^[61]

급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 환자에게 부신 피질 호르몬 및 비 스테로이드성 항염증제(NSAIDs)가 사용되지만, 임상 시험에서 폐 기능이나 가스 교환에 효과가 없었으며, 조기 ARDS 치료에 유용성이 보이지 않았다.^[43]

겜피브로질(일본에서는 개발 중단)은 지질 저하제의 일종으로, 염증성 사이토카인 생산을 억제하여 인플루엔자 바이러스 감염 마우스의 생존율을 향상시켰다는 연구 결과가 있다.^[63]

자유 라디칼 포착제는 패혈증성 ARDS에 대한 임상 연구에서 다양한 항산화제 투여가 장기 손상을 줄이고 생존율을 향상(ARDS에서 약 60%)시킨다고 보고되었다.^[43]

종양 괴사 인자(TNF-α) 억제제는 TNF-α를 억제하여 면역 세포 활성화를 억제하는 기전으로, 일부 관절염 치료제가 사용된다.

IL-6 억제가 새로운 치료법으로 이어질 가능성이 보고되고 있다.^[37] 이외에도 IL-1, IL-6, GM-CSF 등이 사이토카인 방출 증후군에서 과도한 염증을 억제하기 위한 주요 치료 목표로 연구되고 있다.

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