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세포 손상

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목차

1. 개요

세포 손상은 열, 방사선, 영양 부족, 감염, 유전적 요인 등 다양한 원인에 의해 세포 구조 또는 기능에 발생하는 손상을 의미한다. 세포 손상의 주요 표적은 DNA와 세포막이며, 세포 부종, 지방 변화와 같은 가역적 손상과 괴사, 세포자멸사와 같은 비가역적 손상으로 분류된다. 세포 손상은 재생, 대체를 통해 복구될 수 있으며, ATP 고갈과 같은 생화학적 변화를 동반한다. DNA 손상은 세포자멸사 또는 돌연변이를 유발할 수 있으며, 뉴클레오티드 절제 복구, 염기 절제 복구, 미스매치 복구, 비상동 말단 결합, 상동 재조합 복구 등의 경로를 통해 복구된다.

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세포 손상

2. 원인

세포 손상의 원인은 다음과 같다.

2. 1. 물리적 요인

열이나 방사선과 같은 물리적 요인은 세포 내용을 말 그대로 굽거나 응고시켜 손상시킬 수 있다.[3]

2. 2. 생화학적 요인

열이나 방사선과 같은 물리적 요인은 세포 내용을 말 그대로 굽거나 응고시켜 손상시킬 수 있다. 산소나 포도당 부족과 같은 영양 공급 장애 또는 아데노신 삼인산(ATP) 생산 장애는 세포가 생존하는 데 필요한 필수 물질을 빼앗을 수 있다.[3]

2. 3. 생물학적 요인

생물학적 요인으로는 미생물, 면역학적, 유전적 요인이 있다. 미생물 요인에는 바이러스 및 세균이 해당된다.[4] 면역학적 요인에는 알레르기, 파킨슨병, 알츠하이머병과 같은 자가 면역 질환이 있다.[4] 유전적 요인에는 다운 증후군, 겸상 적혈구 빈혈증 등이 있다.[4]

3. 주요 표적

세포 손상의 가장 주목할 만한 표적 구성 요소는 DNA와 세포막이다.


  • DNA 손상: 인간 세포에서 정상적인 신진대사 활동과 자외선 및 기타 방사선과 같은 환경 요인 모두 DNA 손상을 일으켜 하루에 세포당 최대 100만 개의 개별 분자 병변이 발생할 수 있다.[5]
  • 막 손상: 세포막 손상은 세포 전해질, 예를 들어 칼슘의 상태를 교란시키며, 이는 지속적으로 증가하면 세포자멸사를 유도한다.
  • 미토콘드리아 손상: ATP 감소 또는 미토콘드리아 투과성 변화로 인해 발생할 수 있다.
  • 리보솜 손상: 단백질 접힘 오류와 같은 리보솜 및 세포 단백질 손상은 세포자멸사 효소 활성화를 유발한다.

4. 손상 유형

세포 손상은 스트레스가 제거되거나 세포의 보상 변화가 일어나면 일부 되돌릴 수 있다. 세포는 완전한 기능을 회복할 수 있지만, 경우에 따라 손상이 어느 정도 남을 수 있다.[6]

4. 1. 가역적 손상

가역적 손상은 세포가 손상을 입었지만, 손상 원인이 제거되면 정상적인 상태로 회복될 수 있는 상태를 의미한다. 가역적 손상의 대표적인 예로는 세포 부종과 지방 변화가 있다.

4. 1. 1. 세포 부종

세포 부종(또는 흐린 종창)은 세포 저산소증으로 인해 발생할 수 있으며, 이는 나트륨-칼륨 막 펌프에 손상을 준다. 이는 원인이 제거되면 가역적이다.[7]

세포 부종은 거의 모든 형태의 세포 손상의 첫 번째 징후이다. 이것이 한 기관의 많은 세포에 영향을 미치면 창백함, 증가된 팽압, 그리고 기관의 무게 증가를 유발한다. 현미경 검사에서 세포질 내에 작고 맑은 공포가 보일 수 있는데, 이는 확장되고 꼬집힌 소포체의 일부를 나타낸다. 이러한 비치명적 손상의 패턴을 때때로 수종 변화 또는 공포 변성이라고 한다.[8] 수종 변성은 흐린 종창의 심각한 형태이다. 구토나 설사로 인한 저칼륨혈증으로 발생한다.

가역적 세포 손상의 초미세 구조적 변화는 다음과 같다.

  • 블레빙
  • 둔화
  • 미세융모의 왜곡
  • 세포 간 부착의 느슨함
  • 미토콘드리아 변화
  • 소포체 확장

4. 1. 2. 지방 변화

지방 변화는 세포가 손상되어 지방을 적절하게 대사하지 못하는 상태를 말한다. 지방의 작은 공포(空胞)가 축적되어 세포질 내에 흩어진다. 가벼운 지방 변화는 세포 기능에 영향을 미치지 않을 수 있지만, 더 심한 지방 변화는 세포 기능을 손상시킬 수 있다. 간에서 지방 변화로 인한 간세포의 비대(肥大)는 인접한 담세관을 압박하여 담즙 정체를 유발할 수 있다. 지방 축적의 원인과 심각성에 따라 지방 변화는 일반적으로 가역적(可逆的)이다. 지방 변화는 지방 변성, 지방 변태(變態) 또는 지방간증(脂肪肝症)으로도 알려져 있다.

4. 2. 비가역적 손상

비가역적 손상은 세포가 회복 불가능한 손상을 입어 결국 죽음에 이르는 상태를 의미한다. 비가역적 손상의 대표적인 예로는 괴사와 세포자멸사가 있다.

4. 2. 1. 괴사

괴사는 세포질 부종, 세포막의 необратимое 손상, 세포 내 소기관의 파괴로 특징지어지며, 이는 세포 죽음으로 이어진다.[9] 세포 괴사의 단계에는 '핵 농축', 염색체의 덩어리화와 세포 핵의 수축; '핵 분열', 핵의 분열 및 염색질의 비구조적 과립으로의 분해; 그리고 '핵 용해', 세포 핵의 용해가 있다.[10] 손상된 세포막을 통해 세포 외 공간으로 유출되는 세포질 성분은 염증 반응을 유발할 수 있다.[11]

괴사의 종류에는 6가지가 있다.[12]

  • 응고 괴사
  • 액화 괴사
  • 건락 괴사
  • 지방 괴사
  • 섬유양 괴사
  • 괴저성 괴사

4. 2. 2. 세포자멸사

세포 자멸사는 신체 내에서 불필요하거나 잠재적으로 해로운 세포를 프로그램하여 죽이는 과정이다. 이는 카스파제라고 하는 단백질 분해 효소에 의해 매개되는 에너지 의존적 과정으로, 세포질과 핵에서 특정 단백질을 절단하여 세포를 죽인다.[13] 죽어가는 세포는 수축하고 세포자멸 소체로 응축된다. 세포 표면은 대식세포나 인접 세포에 의한 신속한 탐식을 유도하는 특성을 나타내도록 변경된다.[13] 괴사와 달리, 세포 자멸사는 세포질 생성물이 탐식 전에 막에 의해 안전하게 격리되기 때문에 인접 세포가 손상되지 않는다.[11] 세포 전환, 호르몬 의존성 위축, 면역 및 배아 시스템의 적절한 발달과 기능, 유전자적으로 매개되는 화학 물질 유도 세포 죽음에 중요한 구성 요소로 간주된다.[14] 핵산 분해 효소 활성화와 같은 "세포 자멸사"의 특정 증상이 유전적 연쇄 반응을 유발하지 않고도 허위로 유도될 수 있다는 증거가 있다. 또한 세포 분열과 세포 자멸사가 어떤 식으로든 전환되거나 연결되어 있으며, 달성된 균형은 적절한 성장 또는 생존 인자로부터 수신된 신호에 달려 있다는 것이 분명해지고 있다. 세포 주기 정지 및 세포 자멸사를 제어하는 세포 주기 기계 및 신호 전달 경로의 해명 및 분석에 초점을 맞춘 연구가 진행 중이다.[15] 평균적인 성인에서 매일 500억에서 700억 개의 세포가 세포 자멸사로 인해 죽는다. 세포 자멸사의 억제는 여러 암, 자가 면역 질환, 염증성 질환 및 바이러스 감염을 초래할 수 있다. 과잉 활성 세포 자멸사는 신경 퇴행성 질환, 혈액 질환 및 조직 손상을 유발할 수 있다.

5. 복구

세포가 손상되면 신체는 정상적인 기능을 유지하기 위해 복구하거나 교체하려 시도한다. 세포가 죽으면 신체는 이를 제거하고 다른 기능하는 세포로 대체하거나, 남은 세포에 구조적 지지력을 제공하기 위해 결합 조직으로 그 틈을 채운다. 복구 과정의 핵심은 손상된 세포로 인해 생긴 틈을 채워 구조적 연속성을 회복하는 것이다. 정상적인 세포는 손상된 세포를 재생시키려 하지만, 항상 가능한 것은 아니다.[16]

5. 1. 재생

생물의 실질 세포, 즉 기능 세포의 재생을 의미한다. 신체는 손상된 세포를 대체하기 위해 더 많은 세포를 만들어 장기 또는 조직을 온전하고 완벽하게 기능하도록 유지할 수 있다.

5. 2. 대체

세포가 재생될 수 없을 경우, 신체는 조직 또는 기관 기능을 유지하기 위해 기질 결합 조직으로 세포를 대체한다. 기질 세포는 모든 기관에서 실질 세포를 지지하는 세포이다. 섬유아세포, 면역 세포, 혈관주위세포 및 염증 세포는 가장 흔한 유형의 기질 세포이다.[16]

6. 생화학적 변화

ATP (아데노신 삼인산) 고갈은 세포 손상 시 발생하는 흔한 생화학적 변화이다. 이러한 변화는 세포 손상을 유발하는 요인에 관계없이 발생할 수 있다. 세포 내 ATP 감소는 세포 손상 동안 여러 가지 기능적 및 형태학적 결과를 초래할 수 있다. 이러한 영향은 다음과 같다.


  • ATP 의존성 펌프(나트륨-칼륨 펌프 및 칼슘 펌프)의 기능 부전은 나트륨 이온() 및 칼슘 이온()의 순유입과 삼투성 부종을 유발한다.
  • ATP가 고갈된 세포는 글리코겐에서 에너지를 얻기 위해 혐기성 대사를 시작하며, 이를 글리코겐 분해라고 한다.
  • 결과적으로 세포의 세포 내 pH가 감소하여 유해한 효소 과정이 매개된다.
  • 이후 초기 핵 염색질 덩어리화가 발생하여 핵농축으로 알려지며, 결국 세포 사멸로 이어진다.[17]

7. DNA 손상과 복구

DNA 손상은 생명체에 근본적인 문제이며, DNA 복구는 생명 유지에 필수적이다. DNA 손상은 돌연변이와는 다르지만, 둘 다 DNA에 오류를 일으킨다. DNA 손상은 복제나 유전자 발현을 방해하여 세포 사멸을 유발하거나, 부정확한 복제로 인해 돌연변이를 유발할 수 있다.

원핵생물과 진핵생물 모두에서 DNA는 세포 내외의 다양한 요인에 의해 손상될 수 있다. 특히, 정상적인 호흡 과정에서 생성되는 활성 산소 종(ROS)은 DNA 손상의 주요 원인 중 하나이다. 인간 세포에서는 하루에 약 10,000개의 산화적 DNA 손상이 발생하며, 신진대사율이 높은 쥐에서는 이보다 훨씬 많은 손상이 발생한다.[24]

DNA는 손상되면 5가지 주요 경로를 통해 복구된다. 이 중 상동 재조합 복구(HRR)만이 이중 가닥 절단(DSB)과 같은 이중 가닥 손상을 정확하게 복구할 수 있다. HRR은 손상되지 않은 동일한 염색체를 이용하여 손상된 부분을 복구한다.

DNA 손상과 복구는 노화, 암 발생, 유성 생식의 진화 등 다양한 생명 현상과 밀접하게 관련되어 있다. 특히, DNA 복구 능력은 수명 연장과 관련이 있으며, DNA 손상 증가는 암 발생 위험을 높인다.[28]

7. 1. DNA 손상

DNA 손상(일부 바이러스 게놈의 경우 RNA 손상)은 생명체에 근본적인 문제로 보인다. 헤인즈(Haynes)가 지적했듯이,[18] DNA의 하위 단위는 특정한 종류의 양자 역학적 안정성을 부여받지 않으며, 따뜻한 수성 매질에서 분자에 발생할 수 있는 모든 "화학적 공포"에 취약하다. 이러한 화학적 공포는 DNA 염기의 다양한 유형의 변형, 단일 가닥 및 이중 가닥 절단, 가닥 간 가교 결합을 포함하는 DNA 손상이다(자연 발생 DNA 손상 참조). DNA 손상은 돌연변이와는 다르지만 둘 다 DNA의 오류이다. DNA 손상은 비정상적인 화학적 및 구조적 변형인 반면, 돌연변이는 일반적으로 새로운 배열의 정상적인 네 가지 염기를 포함한다. 돌연변이는 복제될 수 있으며, DNA가 복제될 때 상속될 수 있다. 반대로, DNA 손상은 스스로 복제될 수 없는 변경된 구조이다.

여러 가지 다른 복구 프로세스가 DNA 손상을 제거할 수 있다(DNA 복구의 차트 참조). 그러나 복구되지 않은 DNA 손상은 해로운 결과를 초래할 수 있다. DNA 손상은 복제 또는 유전자 전사를 차단할 수 있다. 이러한 차단은 세포 사멸로 이어질 수 있다. 다세포 유기체에서 DNA 손상에 대한 반응으로 세포 사멸은 프로그램된 과정인 세포자멸사에 의해 발생할 수 있다.[19] 또는, DNA 중합 효소가 손상된 부위를 포함하는 템플릿 가닥을 복제할 때 손상을 부정확하게 우회하여 그 결과 부정확한 염기를 도입하여 돌연변이를 유발할 수 있다. 실험적으로, DNA 불일치 복구[20][21] 또는 상동 재조합 복구(HRR)에 결함이 있는 세포에서 돌연변이율이 실질적으로 증가한다.[22]

원핵생물과 진핵생물 모두에서 DNA 게놈은 세포 내 환경에서 자연적으로 생성되는 반응성 화학 물질과 외부 출처의 물질에 의해 공격받기 쉽다. 원핵생물과 진핵생물 모두에서 중요한 내부 DNA 손상의 원인은 정상적인 호기성 대사의 부산물로 형성되는 활성 산소 종(ROS)이다. 진핵생물의 경우 산화 반응이 DNA 손상의 주요 원인이다(자연 발생 DNA 손상 및 Sedelnikova et al.[23] 참조). 인간의 경우, 하루에 세포당 약 10,000개의 산화적 DNA 손상이 발생한다.[24] 인간보다 신진대사율이 높은 쥐의 경우, 하루에 세포당 약 100,000개의 산화적 DNA 손상이 발생한다. 호기적으로 성장하는 박테리아에서 ROS는 DNA 손상의 주요 원인으로 보이며, 자발적으로 발생하는 염기 치환 돌연변이의 89%가 ROS 유도 단일 가닥 손상의 도입과 오류가 발생하기 쉬운 복제에 의해 발생한다는 관찰에 의해 나타난다.[25] 산화적 DNA 손상은 일반적으로 손상된 부위에서 DNA 가닥 중 하나만 포함하지만 손상의 약 1~2%는 두 가닥 모두를 포함한다.[26] 이중 가닥 손상에는 이중 가닥 절단(DSB) 및 가닥 간 가교 결합이 포함된다. 인간의 경우, 각 세포 세대에서 발생하는 내인성 DNA DSB의 추정 평균 수는 약 50개이다.[27] 이러한 DSB 형성 수준은 활성 대사에 의해 생성된 ROS에 의해 주로 발생되는 자연적인 손상 수준을 반영할 가능성이 높다.

7. 2. DNA 복구

DNA 손상을 복구하는 데에는 5가지 주요 경로가 사용된다. 이 5가지 경로는 뉴클레오티드 절제 복구, 염기 절제 복구, 미스매치 복구, 비상동 말단 결합 및 상동 재조합 복구(HRR)이다(자세한 내용은 DNA 복구 차트 참조).[19] HRR만이 이중 가닥 손상(DSB)과 같은 손상을 정확하게 복구할 수 있다. HRR 경로는 이중 가닥 손상으로 인해 첫 번째 염색체에서 손실된 정보를 복구하기 위해 두 번째 상동 염색체를 사용할 수 있어야 한다.

DNA 손상은 포유류의 노화에 중요한 역할을 하는 것으로 보이며, 적절한 수준의 DNA 복구는 수명을 증진시킨다(자세한 내용은 노화의 DNA 손상 이론 참조).[28] 또한, DNA 손상 발생률 증가 및/또는 DNA 복구 감소는 암의 위험을 증가시킨다(자세한 내용은 암, 발암 및 신생물 참조).[28] 더 나아가, HRR이 이중 가닥 DNA 손상을 정확하고 효율적으로 복구하는 능력은 유성 생식의 진화에 중요한 역할을 했을 가능성이 높다(자세한 내용은 유성 생식의 진화 참조).[29] 현존하는 진핵생물에서 HRR은 감수 분열 동안 생식력을 유지하는 주요 이점을 제공한다.[29]

참조

[1] 서적 Emergency Dermatology https://archive.org/[...] Cambridge University Press
[2] 논문 Mechanisms of cell injury and death 1996
[3] 서적 Casarett and Doull's Toxicology: The Basic Science of Poisons McGraw-Hill
[4] 웹사이트 Causes of Cell Injury https://is.muni.cz/d[...]
[5] 서적 Molecular Biology of the Cell WH Freeman
[6] 웹사이트 Cell Injury and Death https://www.lecturio[...] 2021-07-07
[7] 서적 Principles and Methods of Toxicology Raven Press
[8] 웹사이트 Cellular Swelling Humpath.com 2006-01-30
[9] 논문 Necrosis, a well-orchestrated form of cell demise: Signalling cascades, important mediators and concomitant immune response 2006-09-01
[10] 웹사이트 Medical Definition of PYKNOSIS http://www.merriam-w[...] 2016-04-16
[11] 논문 Necrosis: a specific form of programmed cell death? 2003-02-01
[12] 웹사이트 What Is Necrosis? - Definition & Types - Video & Lesson Transcript http://study.com/aca[...] 2016-04-16
[13] 서적 Molecular Biology of the Cell https://www.ncbi.nlm[...] Garland Science 2002-01-01
[14] 논문 Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death 2007
[15] 논문 Sunitinib Inhibits Breast Cancer Cell Proliferation by Inducing Apoptosis, Cell-cycle Arrest and DNA Repair While Inhibiting NF-ĸB Signaling Pathways 2017-09-06
[16] 서적 Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics McGraw-Hill
[17] 서적 'Metabolic Management - Organ Procurement and Preservation For Transplantation' https://www.ncbi.nlm[...] Landes Bioscience Springer 2016-04-11
[18] 서적 Biological context of DNA repair John Wiley & Sons Canada, Limited
[19] 논문 DNA repair/pro-apoptotic dual-role proteins in five major DNA repair pathways: fail-safe protection against carcinogenesis
[20] 논문 Elevated levels of mutation in multiple tissues of mice deficient in the DNA mismatch repair gene Pms2
[21] 논문 Differing patterns of genetic instability in mice deficient in the mismatch repair genes Pms2, Mlh1, Msh2, Msh3 and Msh6
[22] 논문 Disruption of Brca2 increases the spontaneous mutation rate in vivo: synergism with ionizing radiation
[23] 논문 Role of oxidatively induced DNA lesions in human pathogenesis
[24] 논문 Oxidants, antioxidants, and the degenerative diseases of aging 1993-09
[25] 논문 Impact of reactive oxygen species on spontaneous mutagenesis in Escherichia coli
[26] 논문 The kinetics of degradation of DNA and RNA by H2O2
[27] 논문 Endogenous DNA double-strand breaks: production, fidelity of repair, and induction of cancer
[28] 서적 Cancer and aging as consequences of un-repaired DNA damage Nova Science Publishers, Inc.
[29] 논문 Mechanisms of DNA damage, repair and mutagenesis 2017-06
[30] 서적 Emergency Dermatology https://archive.org/[...] Cambridge University Press
[31] 논문 Mechanisms of cell injury and death 1996


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