손상 연관 분자유형

3. 종류 및 특징

DAMP는 기원, 분자 구조, 수용체 등에 따라 다양하게 분류될 수 있다. DAMP는 세포 종류(상피 또는 중간엽 세포) 및 손상된 조직에 따라 크게 다르지만, 모든 DAMP는 유기체 내에서 선천적 면역 반응을 자극하는 공통적인 특징을 공유한다.^[2]

• 단백질 DAMP에는 열충격 단백질^[11] 또는 HMGB1^[12]과 같은 세포내 단백질과 조직 손상 후 생성되는 세포 외 기질 유래 물질(예: 히알루론산 조각)^[13]이 포함된다.
• 비단백질 DAMP에는 ATP,^[14][15] 요산,^[16] 헤파린 황산염 및 DNA가 포함된다.^[17]

• 단백질 DAMP에는 열충격 단백질^[49] 또는 HMGB1^[50]과 같은 세포 내 단백질, 그리고 히알루론산 절편 등 조직 손상에 따라 생성되는 세포 외 기질 유래 물질이 포함된다^[51]。
• 비단백질 DAMP에는 ATP^[52][53], 요산^[54], 헤파란 황산 및 DNA가 포함된다^[46]。

• 요산: NLRP3, P2X7 수용체와 결합한다.^[16][3]
• S100 단백질: TLR2, TLR4, RAGE 수용체와 결합한다.^{[24][25][26][27][28][20][3]}
• 열충격 단백질(HSP): TLR2, TLR4, CD91 수용체와 결합한다.^[11]
• ATP: P2X7, P2Y2 수용체와 결합한다.^{[14][15][30][31][32][3]}
• F-액틴: DNGR-1 수용체와 결합한다.
• 사이클로필린 A: CD147 수용체와 결합한다.
• 아밀로이드 β (Aβ): TLR2, NLRP1, NLRP3, CD36, RAGE 수용체와 결합한다.

• 히스톤: TLR2, TLR4 수용체와 결합한다.^[2]
• 고 이동성 그룹 박스 1 (HMGB1): TLR2, TLR4, RAGE 수용체와 결합한다.^[20][57] 내독소 쇼크의 주요 매개체이며, 특정 면역 세포에 의해 DAMP로 인식되어 염증 반응을 유발한다.^{[19][12][56][50]}
• HMGN1: TLR4 수용체와 결합한다.^[3]
• IL-1α: IL-1R 수용체와 결합한다.^[3]
• IL-33: ST2 수용체와 결합한다.^[3]
• SAP130: Mincle 수용체와 결합한다.^[3]
• DNA: TLR9, AIM2 수용체와 결합한다.^[17][22][59] 세포핵 또는 미토콘드리아 이외의 위치에 DNA가 존재하면 DAMP로 인식되어 세포 활성화 및 면역 반응성을 유도한다.
• RNA: TLR3, TLR7, TLR8, RIG-I, MDA5 수용체와 결합한다.^[23][59] UVB에 노출된 각질 세포에서 방출된 손상된 RNA는 손상되지 않은 각질 세포에서 TLR3을 활성화한다. TLR3 활성화는 TNF-알파 및 IL-6 생산을 자극하여 일광 화상과 관련된 피부 염증을 시작한다.

• mtDNA는 TLR9 수용체와 결합한다.
• TFAM은 RAGE와 결합한다.
• 포르밀 펩타이드는 FPR1 수용체와 결합한다.
• 미토콘드리아 ROS(mROS)는 NLRP3 수용체와 결합한다.

• 데펜신: TLR4 수용체와 결합한다.^[3]
• 카텔리시딘(LL37): P2X7, FPR2 수용체와 결합한다.^[3]
• 호산구 유래 신경독소(EDN): TLR2 수용체와 결합한다.^[3]
• 과립구용해소: TLR4 수용체와 결합한다.^[3]

많은 포유류 DAMP에는 식물에 DAMP 대응 물질이 존재한다. 예를 들어 포유류는 HMGB1 단백질을 가지고 있는 반면, ''애기장대''는 HMGB3 단백질을 가지고 있다.^[38] 포유류의 DAMP와 비교하여, 식물의 DAMP는 비교적 최근에 받아들여졌으며 널리 연구되지 않았다.

식물에서의 DAMP의 한 예는, 애기장대에서 유래한 HMGB 단백질 AtHMGB3이다.^[70]

3. 1. 세포외 기질 유래 DAMP

3. 2. 세포내 구획 유래 DAMP

• 단백질 DAMP에는 열충격 단백질^[11] 또는 HMGB1^[12]과 같은 세포내 단백질과 조직 손상 후 생성되는 세포 외 기질 유래 물질(예: 히알루론산 조각)^[13]이 포함된다.
• 비단백질 DAMP에는 ATP,^[14][15] 요산,^[16] 헤파린 황산염 및 DNA가 포함된다.^[17]

• 요산: NLRP3, P2X7 수용체와 결합한다.^[16][3]
• S100 단백질: TLR2, TLR4, RAGE 수용체와 결합한다.^{[24][25][26][27][28][20][3]}
• 열충격 단백질(HSP): TLR2, TLR4, CD91 수용체와 결합한다.^[11]
• ATP: P2X7, P2Y2 수용체와 결합한다.^{[14][15][30][31][32][3]}
• F-액틴: DNGR-1 수용체와 결합한다.
• 사이클로필린 A: CD147 수용체와 결합한다.
• 아밀로이드 β (Aβ): TLR2, NLRP1, NLRP3, CD36, RAGE 수용체와 결합한다.

• 히스톤: TLR2, TLR4 수용체와 결합한다.^[2]
• 고 이동성 그룹 박스 1 (HMGB1): TLR2, TLR4, RAGE 수용체와 결합한다.^[20][57] 내독소 쇼크의 주요 매개체이며, 특정 면역 세포에 의해 DAMP로 인식되어 염증 반응을 유발한다.^{[19][12][56][50]}
• HMGN1: TLR4 수용체와 결합한다.^[3]
• IL-1α: IL-1R 수용체와 결합한다.^[3]
• IL-33: ST2 수용체와 결합한다.^[3]
• SAP130: Mincle 수용체와 결합한다.^[3]
• DNA: TLR9, AIM2 수용체와 결합한다.^[17][22][59] 세포핵 또는 미토콘드리아 이외의 위치에 DNA가 존재하면 DAMP로 인식되어 세포 활성화 및 면역 반응성을 유도한다.
• RNA: TLR3, TLR7, TLR8, RIG-I, MDA5 수용체와 결합한다.^[23][59] UVB에 노출된 각질 세포에서 방출된 손상된 RNA는 손상되지 않은 각질 세포에서 TLR3을 활성화한다. TLR3 활성화는 TNF-알파 및 IL-6 생산을 자극하여 일광 화상과 관련된 피부 염증을 시작한다.

• mtDNA는 TLR9 수용체와 결합한다.
• TFAM은 RAGE와 결합한다.
• 포르밀 펩타이드는 FPR1 수용체와 결합한다.
• 미토콘드리아 ROS(mROS)는 NLRP3 수용체와 결합한다.

• 데펜신: TLR4 수용체와 결합한다.^[3]
• 카텔리시딘(LL37): P2X7, FPR2 수용체와 결합한다.^[3]
• 호산구 유래 신경독소(EDN): TLR2 수용체와 결합한다.^[3]
• 과립구용해소: TLR4 수용체와 결합한다.^[3]

3. 2. 1. 세포질 유래

• 요산: NLRP3, P2X7 수용체와 결합한다.^[16][3]
• S100 단백질: TLR2, TLR4, RAGE 수용체와 결합한다.^{[24][25][26][27][28][20][3]}
• 열충격 단백질(HSP): TLR2, TLR4, CD91 수용체와 결합한다.^[11]
• ATP: P2X7, P2Y2 수용체와 결합한다.^{[14][15][30][31][32][3]}
• F-액틴: DNGR-1 수용체와 결합한다.
• 사이클로필린 A: CD147 수용체와 결합한다.
• 아밀로이드 β (Aβ): TLR2, NLRP1, NLRP3, CD36, RAGE 수용체와 결합한다.

3. 2. 2. 핵 유래

• 히스톤: TLR2, TLR4 수용체와 결합한다.^[2]
• 고 이동성 그룹 박스 1 (HMGB1): TLR2, TLR4, RAGE 수용체와 결합한다.^[20][57] 내독소 쇼크의 주요 매개체이며, 특정 면역 세포에 의해 DAMP로 인식되어 염증 반응을 유발한다.^{[19][12][56][50]}
• HMGN1: TLR4 수용체와 결합한다.^[3]
• IL-1α: IL-1R 수용체와 결합한다.^[3]
• IL-33: ST2 수용체와 결합한다.^[3]
• SAP130: Mincle 수용체와 결합한다.^[3]
• DNA: TLR9, AIM2 수용체와 결합한다.^[17][22][59] 세포핵 또는 미토콘드리아 이외의 위치에 DNA가 존재하면 DAMP로 인식되어 세포 활성화 및 면역 반응성을 유도한다.
• RNA: TLR3, TLR7, TLR8, RIG-I, MDA5 수용체와 결합한다.^[23][59] UVB에 노출된 각질 세포에서 방출된 손상된 RNA는 손상되지 않은 각질 세포에서 TLR3을 활성화한다. TLR3 활성화는 TNF-알파 및 IL-6 생산을 자극하여 일광 화상과 관련된 피부 염증을 시작한다.

3. 2. 3. 미토콘드리아 유래

• mtDNA는 TLR9 수용체와 결합한다.
• TFAM은 RAGE(최종 당화 산물 수용체)와 결합한다.
• 포르밀 펩타이드는 FPR1 수용체와 결합한다.
• 미토콘드리아 ROS(mROS)는 NLRP3 수용체와 결합한다.

3. 2. 4. 소포체 유래

3. 2. 5. 과립 유래

• 데펜신: TLR4 수용체와 결합한다.^[3]
• 카텔리시딘(LL37): P2X7, FPR2 수용체와 결합한다.^[3]
• 호산구 유래 신경독소(EDN): TLR2 수용체와 결합한다.^[3]
• 과립구용해소: TLR4 수용체와 결합한다.^[3]

3. 3. 원형질막 유래 DAMP

3. 4. 식물 유래 DAMP

많은 포유류 DAMP에는 식물에 DAMP 대응 물질이 존재한다. 예를 들어 포유류는 HMGB1 단백질을 가지고 있는 반면, ''애기장대''는 HMGB3 단백질을 가지고 있다.^[38] 포유류의 DAMP와 비교하여, 식물의 DAMP는 비교적 최근에 받아들여졌으며 널리 연구되지 않았다.

식물에서의 DAMP의 한 예는, 애기장대에서 유래한 HMGB 단백질 AtHMGB3이다.^[70]

4. DAMP의 수용체

5. DAMP의 기능 및 질병과의 관련성

DAMP는 선천 면역 반응을 개시하고, 염증 반응, 조직 복구, 면역 항상성 유지 등에 관여하며, 적응 면역 반응을 조절하는 데에도 중요한 역할을 수행한다.^[39] DAMP는 다양한 질병의 발병 기전과 관련이 있다.

DAMP의 방출을 막고 DAMP 수용체를 차단하면 이론적으로 부상이나 감염으로 인한 염증을 멈추고 해당 개인의 통증을 줄일 수 있다.^[39] 이는 수술 중에 특히 중요한데, 수술을 더 어렵고 위험하게 만들 수 있는 염증 경로를 유발할 수 있기 때문이다. DAMP 차단은 관절염, 암, 허혈 재관류, 심근 경색, 뇌졸중과 같은 질환을 치료하기 위한 치료법에도 이론적으로 적용될 수 있다.^[39]

이론적으로 가능한 치료 옵션은 다음과 같다:

• DAMP 방출 방지 – 세포 사멸 촉진 치료법, 백금, 피루브산 에틸
• 세포 외 DAMP 중화 또는 차단 – 항-HMGB1, 라스부리카제, sRAGE 등
• DAMP 수용체 또는 신호 전달 차단 – RAGE 소분자 길항제, TLR4 길항제, DAMP-R에 대한 항체

6. 임상적 응용 및 연구 동향

DAMP의 방출을 막고 DAMP 수용체를 차단하면 이론적으로 부상이나 감염으로 인한 염증을 멈추고 해당 개인의 통증을 줄일 수 있다.^[39] 이는 이러한 염증 경로를 유발할 수 있는 수술 중에 특히 중요하며, 수술을 더 어렵고 위험하게 만들 수 있다. DAMP 차단은 또한 관절염, 암, 허혈 재관류, 심근 경색, 뇌졸중과 같은 질환을 치료하기 위한 치료법에도 이론적으로 적용될 수 있다.^[39]

'''진단 및 예후 예측'''

DAMP는 다양한 질병의 진단 및 예후 예측을 위한 바이오마커로 활용될 수 있다.^[40][3] 예를 들어, S100A8/A9는 초기 인간 골관절염에서 골극 진행과 관련이 있어 S100 단백질이 골관절염의 진행 정도를 진단하는 데 사용될 수 있다.^[40]

DAMP는 암 환자의 예후를 예측하고, 치료 반응을 평가하는 데에도 활용될 수 있다.^[3] DAMP 신호 전달 조절은 염증을 줄이고 질병을 치료하기 위한 잠재적인 치료 표적이 될 수 있다. 예를 들어, 중화 HMGB1 항체 또는 절단된 HMGB1 유래 A-box 단백질을 투여하면 콜라겐 유도 관절염 설치류 모델에서 관절염이 완화되었다.^[3] 비소세포 폐암의 경우 HSP27, HSP70 및 HSP90 억제제가 임상 시험에서 연구되고 있다.^[3] 또한 DnaJ(HSP40)에서 파생된 합성 펩타이드인 dnaJP1로 치료하면 심각한 부작용 없이 류마티스 관절염 환자에게 치료 효과가 있었다.^[3]

DAMP는 신장 손상 시 재상피화를 유발하여 상피-간엽 전환에 기여하고 잠재적으로 근섬유모세포 분화 및 증식을 유발할 수 있다. 이러한 발견은 DAMP가 면역 손상뿐만 아니라 신장 재생 및 신장 흉터를 유발한다는 것을 시사한다.^[41] TLR2 작용성 DAMP는 손상된 세뇨관에서 상피 결함을 재생하기 위해 신장 전구 세포를 활성화한다.^[41] TLR4 작용성 DAMP는 또한 신장 수지상 세포가 IL-22를 방출하도록 유도하며, 이는 급성 신부전에서 세뇨관 재상피화를 가속화한다.^[41] DAMP는 또한 TGF-β 수용체 신호 전달을 촉진하는 NLRP3을 유도하여 신장 섬유화를 촉진한다.^[41]

'''치료 표적'''

DAMP 및 DAMP 수용체는 다양한 질병의 치료 표적으로 주목받고 있다.^[39] DAMP 방출 억제, DAMP 중화, DAMP 수용체 차단 등의 전략이 연구되고 있으며, 관절염, 암, 허혈 재관류, 심근 경색, 뇌졸중과 같은 질환 치료에 적용될 가능성이 있다.^[39]

• DAMP 방출 방지: 세포 사멸 촉진 치료법, 백금, 피루브산 에틸 등이 연구되고 있다.
• 세포 외 DAMP 중화 또는 차단: 항-HMGB1, 라스부리카제, sRAGE 등이 있다.
• DAMP 수용체 또는 신호 전달 차단: RAGE 소분자 길항제, TLR4 길항제, DAMP-R에 대한 항체 등이 연구되고 있다.

6. 1. 진단 및 예후 예측

6. 2. 치료 표적

• DAMP 방출 방지: 세포 사멸 촉진 치료법, 백금, 피루브산 에틸 등이 연구되고 있다.
• 세포 외 DAMP 중화 또는 차단: 항-HMGB1, 라스부리카제, 등이 있다.
• DAMP 수용체 또는 신호 전달 차단: RAGE 소분자 길항제, TLR4 길항제, DAMP-R에 대한 항체 등이 연구되고 있다.

6. 3. 한국의 연구 동향 (한국 독자 및 한국의 관점 반영)

7. 결론 및 전망

DAMP는 면역 반응, 염증, 조직 복구 등 다양한 생리적, 병리적 과정에 관여하는 중요한 분자들이다.^{[39][40][41][3]} DAMP 방출을 억제하거나 DAMP 수용체를 차단하는 것은 이론적으로 부상이나 감염으로 인한 염증을 줄이는 데 기여할 수 있다.^[39] 이는 관절염, 암, 허혈 재관류, 심근 경색, 뇌졸중과 같은 질환 치료에도 적용될 수 있다.^[39]

DAMP는 염증성 질환의 생체 지표 및 잠재적 치료 표적으로 사용될 수 있다.^[40][3] 예를 들어 S100A8/A9 증가는 초기 인간 골관절염에서 골극 진행과 관련되어, S100 단백질이 골관절염 진행 정도 진단을 위한 바이오마커로 활용될 수 있음을 보여준다.^[40] DAMP 신호 전달 조절은 염증을 줄이고 질병을 치료하기 위한 잠재적인 치료 표적이 될 수 있다.^[3]

DAMP는 신장 손상 시 재상피화를 유발하여 상피-간엽 전환에 기여하고 잠재적으로 근섬유모세포 분화 및 증식을 유발할 수 있다는 연구 결과도 보고되고 있다.^[41]

DAMP에 대한 이해는 다양한 질병의 발병 기전을 밝히고, 새로운 진단 및 치료법 개발에 기여할 수 있을 것이다. 특히, DAMP 연구는 국민 건강 증진과 보건 의료 기술 발전에 중요한 역할을 할 것이며, 사회적 약자와 취약 계층의 건강 불평등 해소에 기여할 수 있을 것으로 기대된다. 앞으로 DAMP 연구는 더욱 활발해질 것이며, 이를 통해 난치성 질환 극복에 한 걸음 더 다가갈 수 있을 것이다.

참조

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