액티빈과 인히빈

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1. 개요

액티빈과 인히빈은 이량체 구조를 가진 단백질 복합체로, 서로 관련된 유전자에서 파생되었지만 서브유닛 구성이 다르다. 액티빈은 난포 자극 호르몬(FSH) 분비를 자극하고, 인히빈은 FSH 분비를 억제하는 기능을 한다. 액티빈은 생식샘, 뇌하수체, 태반 등에서 생성되며, 난포와 고환에서 안드로겐 합성에 관여하고 정자 형성을 향상시킨다. 인히빈은 암컷과 수컷 모두에서 FSH 생산을 억제하며, 생식샘, 뇌하수체, 태반 등에서 생성된다. 액티빈은 세포 표면 수용체와 상호 작용하여 신호 전달 경로를 활성화하고, 인히빈은 액티빈 수용체와의 경쟁 또는 인히빈 특이 수용체 결합을 통해 작용한다. 임상적으로 액티빈은 비만, 진행성 골화성 섬유 이형성증, 암 등과 관련되며, 인히빈은 다운 증후군, 난소암, 남성 불임 등의 지표로 사용된다.

액티빈과 인히빈

단백질 정보

이름	인히빈, 알파
HGNC ID	6065
기호	INHA
대체 기호	해당 없음
엔트레즈 유전자	3623
OMIM	147380
RefSeq	NM_002191
UniProt	P05111
PDB	해당 없음
EC 번호	해당 없음
염색체	2
팔	q
띠	33-qter
위치 추가 정보	해당 없음

단백질 정보

이름	인히빈, 베타 A
다른 이름	액티빈 A
HGNC ID	6066
기호	INHBA
염색체	7
팔	p
띠	15-p13
위치 추가 정보	해당 없음
EC 번호	해당 없음
OMIM	147290
엔트레즈 유전자	3624
RefSeq	NM_002192
UniProt	P08476
PDB	해당 없음

이미지 준비중입니다.

액티빈 이량체 (2ARV.pdb에서 추출)

단백질 정보

이름	인히빈, 베타 B
HGNC ID	6067
기호	INHBB
염색체	2
위치 추가 정보	cen-q13
EC 번호	해당 없음
OMIM	147390
엔트레즈 유전자	3625
RefSeq	NM_002193
UniProt	P09529
PDB	해당 없음

단백질 정보

이름	인히빈, 베타 C
다른 이름	액티빈 C
HGNC ID	6068
기호	INHBC
엔트레즈 유전자	3626
OMIM	601233
RefSeq	NM_005538
UniProt	P55103
PDB	해당 없음
EC 번호	해당 없음
염색체	12
팔	q
띠	13
위치 추가 정보	해당 없음

단백질 정보

이름	인히빈, 베타 E
다른 이름	액티빈 E
HGNC ID	24029
기호	INHBE
엔트레즈 유전자	83729
OMIM	612031
RefSeq	NM_031479
UniProt	P58166
PDB	해당 없음
EC 번호	해당 없음
염색체	12
팔	q
띠	13.2
위치 추가 정보	해당 없음

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1. 개요
2. 구조
- 2.1. 인히빈
- 2.2. 액티빈
3. 기능
- 3.1. 액티빈
- 3.2. 인히빈
4. 작용 기전
- 4.1. 액티빈
- 4.2. 인히빈
5. 임상적 의의
- 5.1. 액티빈
- 5.2. 인히빈

2. 구조

액티빈과 인히빈 단백질 복합체는 모두 이량체 구조이며, 각 복합체에서 두 개의 단량체는 단일 이황화 결합으로 서로 연결되어 있다. 또한, 두 복합체 모두 관련된 유전자와 단백질의 동일한 계열에서 파생되었지만, 서브유닛 구성이 다르다.

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좌우로 밀어서 보기

분류	활성	복합체	이량체 서브유닛
분류	활성	복합체	1	2
인히빈	FSH 분비 억제	인히빈 A	α	β_A
인히빈	FSH 분비 억제	인히빈 B	α	β_B
액티빈	FSH 분비 자극	액티빈 A	β_A	β_A
		액티빈 AB	β_A	β_B
		액티빈 B	β_B	β_B

인히빈과 액티빈의 1차원 구조 개략도. 단량체 사이의 검은색 선은 이황화 결합을 나타낸다.

알파와 베타 서브유닛은 약 25%의 서열 상동성을 공유하며, 베타 서브유닛 간의 유사성은 약 65%이다.

포유류에서는 액티빈 β_A, 액티빈 β_B, 액티빈 β_C, 액티빈 β_E의 네 가지 베타 서브유닛이 설명되었다. 액티빈 β_A와 β_B는 인히빈의 두 베타 서브유닛과 동일하다. 다섯 번째 서브유닛인 액티빈 β_D는 제노푸스 래피스에서 설명되었다. 두 개의 액티빈 β_A 서브유닛은 액티빈 A를, 하나의 β_A와 하나의 β_B 서브유닛은 액티빈 AB 등을 생성한다. 이론적으로 가능한 모든 이종 이량체가 설명된 것은 아니지만, 다양한 이종 이량체가 설명되었다. 서브유닛은 단일 공유 이황화 결합으로 연결된다.

β_C 서브유닛은 β_A 또는 β_B 서브유닛과 액티빈 이종 이량체를 형성할 수 있지만, 인히빈 α와 이량체를 형성할 수 없다.

2.1. 인히빈

암컷과 수컷 모두에서 인히빈은 FSH 생산을 억제한다. 인히빈은 시상하부에서 GnRH의 분비를 억제하지 않는다. 하지만, 전반적인 메커니즘은 성별에 따라 다르다.

2.2. 액티빈

액티빈은 생식샘, 뇌하수체, 태반 및 다른 기관에서 생성된다.

난포에서 액티빈은 난포 자극 호르몬 결합 및 난포 자극 호르몬 유도 방향족화를 증가시킨다. 난소와 고환에서 안드로겐 합성에 참여하여 황체 형성 호르몬의 작용을 향상시킨다. 남성의 경우, 액티빈은 정자 형성을 향상시킨다.

액티빈은 상처 입은 피부에서 강하게 발현되며, 유전자 변형 유기체 생쥐의 표피 (피부)에서 액티빈의 과발현은 상처 치유를 개선하고 흉터 형성을 향상시킨다. 상처 복구 및 피부 형태 형성에서의 작용은 용량 의존적으로 각질 세포와 기질 세포를 자극하는 것을 통해 이루어진다.

액티빈은 또한 전립선, 폐 및 특히 신장과 같은 분지 기관의 형태 형성을 조절한다. 액티빈 A는 I형 콜라겐의 발현 수준을 증가시켜 액티빈 A가 섬유아세포의 강력한 활성제 역할을 한다는 것을 시사한다.

발달 중 액티빈의 부족은 신경 발달 결함을 초래한다.

액티빈 A의 상향 조절은 다능성 줄기 세포를 중배엽 및 내배엽 운명으로 유도하여 줄기 세포 세포 분화 및 오르가노이드 형성에 유용한 도구를 제공한다.

3. 기능

3.1. 액티빈

3.2. 인히빈

인히빈은 암컷과 수컷 모두에서 FSH 생산을 억제한다. 인히빈은 시상하부에서 GnRH의 분비를 억제하지 않는다. 인히빈은 생식샘, 뇌하수체, 태반, 황체 및 기타 기관에서 생성된다.

난소의 난포에서 과립 세포에서 인히빈 분비를 자극하는 것은 난포 자극 호르몬(FSH)이다. 인히빈은 FSH를 억제한다. 인히빈 분비는 생식샘 자극 호르몬 방출 호르몬(GnRH)에 의해 감소하고 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1)에 의해 증가한다.

세르톨리 세포에서 분비되며, 이는 고환 내부의 세정관에 위치한다. 안드로겐은 인히빈 생산을 자극하며, 이 단백질은 국소적으로 정자 형성을 조절하는 데에도 기여할 수 있다.

4. 작용 기전

4.1. 액티빈

액티빈은 다른 TGF-β 슈퍼패밀리 구성원과 마찬가지로, 세포 표면의 두 가지 유형의 막횡단 수용체(I형 및 II형)와 상호 작용한다. 이 수용체들은 세포질 도메인에 고유한 세린/트레오닌-특이적 단백질 키나아제 활성을 갖는다.
* 액티빈 I형 수용체: ACVR1, ACVR1B, ACVR1C
* 액티빈 II형 수용체: ACVR2A, ACVR2B

액티빈은 II형 수용체에 결합하여 I형 액티빈 수용체의 모집, 인산화 및 활성화를 유도하는 연쇄 반응을 시작한다. 그런 다음 이 수용체는 SMAD2 및 SMAD3과 상호 작용하여 인산화하는데, 이들은 세포질 SMAD 단백질 중 두 가지이다.

Smad3은 핵으로 이동하여 다량체화를 통해 SMAD4와 상호 작용하여 다양한 유전자 발현을 담당하는 전사 인자 복합체로 조절된다.

4.2. 인히빈

인히빈의 작용 기전에 대해서는 알려진 바가 훨씬 적지만, 액티빈 수용체에 결합하기 위한 액티빈과의 경쟁 및/또는 인히빈 특이 수용체와의 결합과 관련될 수 있다.

5. 임상적 의의

5.1. 액티빈

액티빈 A는 마른 사람에 비해 비만인 사람의 지방 조직에 더 풍부하게 존재하며, 지방 세포 전구 세포의 증식을 촉진하는 동시에 세포 분화를 억제한다. 또한 대식세포에서 염증성 사이토카인을 증가시킨다.

액티빈 수용체 ACVR1 유전자의 돌연변이는 근육과 연조직이 점진적으로 뼈 조직으로 대체되는 진행성 골화성 섬유 이형성증을 유발하는데, 이 질환은 활성 A가 수용체의 작용제로 작용하여 과잉 뼈 성장을 유도하게 만든다. 리제네론 파마슈티컬스(Regeneron Pharmaceuticals)는 2015년 9월 2일, 이 질환의 동물 모델에서 효과적인 치료 항체를 개발했다고 발표했다.

ACVR1 유전자의 돌연변이는 미만성 내재성 뇌교종(DIPG)과 같은 암과도 연관되어 있다.

정상적인 액티빈 A 수치와 함께 상승된 액티빈 B 수치는 만성 피로 증후군/근육통성 뇌척수염의 가능한 생체 지표를 제공한다.

액티빈 A는 많은 암에서 과발현되며, 흑색종에서 적응 면역계의 항암 면역 반응을 방해하여 발암을 촉진한다.

5.2. 인히빈

인히빈 A의 정량화는 임신 16~18주에 임신 중에 실시할 수 있는 사중 스크린의 일부이다. 증가된 인히빈 A(증가된 베타-hCG, 감소된 AFP, 감소된 에스트리올)는 다운 증후군을 가진 태아의 존재를 시사한다. 선별 검사로서, 비정상적인 사중 스크린 검사 결과는 더 결정적인 검사로 후속 조치가 필요하다. 또한 난소암의 지표로 사용되어 왔다.

인히빈 B는 정자 생성 기능 및 남성 불임의 지표로 사용될 수 있다. 평균 혈청 인히빈 B 수치는 가임 남성(약 140 pg/mL)이 불임 남성(약 80 pg/mL)보다 유의하게 높다. 무정자증 남성의 경우, 인히빈 B에 대한 양성 검사는 고환 정자 추출 (TESE)을 통해 임신 성공 가능성을 약간 높이지만, 그 연관성은 그다지 크지 않으며, 비폐쇄성 무정자증에서 고환에 정자가 있는지 예측하는 민감도는 0.65(95% 신뢰 구간 [CI]: 0.56–0.74)이고 특이도는 0.83(CI: 0.64–0.93)이다.