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시메티딘

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목차

1. 개요

시메티딘은 십이지장 궤양, 위궤양, 위식도 역류 질환 등의 치료에 사용되는 H2 수용체 길항제이다. 위산 분비를 억제하여 속쓰림 완화 및 예방에도 사용되며, 정제, 세립, 주사제 형태로 제공된다. 부작용으로는 설사, 발진, 어지럼증 등이 있으며, 약물 상호작용이 많아 주의가 필요하다. 시메티딘은 1970년대에 개발되어, 합리적 약물 설계 방식을 통해 발견된 최초의 약물 중 하나로, 위산 분비를 억제하는 히스타민 수용체 길항제 개발 프로젝트를 통해 개발되었다.

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시메티딘 - [화학 물질]에 관한 문서
일반 정보
시메티딘 구조식 V.1
시메티딘 구조식
시메티딘-결정-3D-공
시메티딘 결정 구조
발음또는
상품명타가메트, 기타
데일리메드 IDCimetidine
법적 규제
오스트레일리아S4
영국POM
미국처방전 필요/일반 의약품
약리학 정보
투여 경로경구 투여, 근육 주사, 정맥 주입
ATC 코드A02BA01
생체 이용률60–70%
단백질 결합13–25%
대사간
대사 산물시메티딘 설폭사이드
하이드록시시메티딘
구아닐 우레아 시메티딘
작용 발현 시간30분
소멸 반감기123분 (~2시간)
작용 지속 시간4–8시간
배설소변
화학 정보
CAS 등록번호51481-61-9
PubChem CID2756
IUPHAR 리간드1231
DrugBankDB00501
ChemSpider ID2654
UNII80061L1WGD
KEGGD00295
ChEBI3699
ChEMBL30
동의어SKF-92334
IUPAC 명칭1-시아노-2-메틸-3-[2-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸설파닐]에틸]구아니딘
분자식C10H16N6S
SMILESCC1=C(N=CN1)CSCCNC(=NC)NC#N
StdInChI1S/C10H16N6S/c1-8-9(16-7-15-8)5-17-4-3-13-10(12-2)14-6-11/h7H,3-5H2,1-2H3,(H,15,16)(H2,12,13,14)
StdInChIKeyAQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N
임신 카테고리
오스트레일리아B1
미국B

2. 의학적 용도

시메티딘은 십이지장 궤양, 위궤양, 위식도 역류 질환 및 병리학적 과다 분비 상태의 치료에 사용된다.[1] 시메티딘은 또한 속쓰림을 완화하거나 예방하는 데 사용된다.[2]

정제, 세립 형태로는 위궤양, 십이지장 궤양, 문합부 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군, 역류성 식도염, 상부 소화관 출혈(소화성 궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염에 의한), 위 점막 병변(미란, 출혈, 발적, 부종)의 개선(급성 위염, 만성 위염의 급성 악화기)에 사용된다.[70] 주사제 형태로는 상부 소화관 출혈(소화성 궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염에 의한), 침습 스트레스(수술 후 집중 관리가 필요한 대수술, 집중 치료가 필요한 뇌혈관 장애, 두부 외상, 다장기 부전, 중증 화상 등)에 의한 상부 소화관 출혈의 억제, 마취 전 투약에 사용된다.[71]

2. 1. 위·십이지장 궤양

시메티딘은 십이지장 궤양, 위궤양, 위식도 역류 질환 및 병리학적 과다 분비 상태의 치료에 사용된다.[1] 시메티딘은 또한 속쓰림을 완화하거나 예방하는 데 사용된다.[2]

정제, 세립 형태로는 위궤양, 십이지장 궤양, 문합부 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군, 역류성 식도염, 상부 소화관 출혈(소화성 궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염에 의한), 위 점막 병변(미란, 출혈, 발적, 부종)의 개선(급성 위염, 만성 위염의 급성 악화기)에 사용된다.[70] 주사제 형태로는 상부 소화관 출혈(소화성 궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염에 의한), 침습 스트레스(수술 후 집중 관리가 필요한 대수술, 집중 치료가 필요한 뇌혈관 장애, 두부 외상, 다장기 부전, 중증 화상 등)에 의한 상부 소화관 출혈의 억제, 마취 전 투약에 사용된다.[71]

2. 2. 위식도 역류 질환 (GERD)

시메티딘은 십이지장 궤양, 위궤양, 위식도 역류 질환 및 병리학적 과다 분비 상태의 치료에 사용된다.[1] 시메티딘은 또한 속쓰림을 완화하거나 예방하는 데 사용된다.[2] 위산 역류로 인한 속쓰림, 가슴 통증 등 위식도 역류 질환 증상을 완화한다.

2. 3. 졸링거-엘리슨 증후군

시메티딘은 십이지장 궤양, 위궤양, 위식도 역류 질환 및 졸링거-엘리슨 증후군과 같은 병리학적 과다 분비 상태의 치료에 사용된다.[1] 또한 속쓰림을 완화하거나 예방하는 데 사용된다.[2] 위궤양, 십이지장 궤양, 문합부 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군, 역류성 식도염, 상부 소화관 출혈(소화성 궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염에 의한), 위 점막 병변(미란, 출혈, 발적, 부종)의 개선(급성 위염, 만성 위염의 급성 악화기)등에 사용된다.[70]

2. 4. 상부 소화관 출혈

시메티딘은 십이지장 궤양, 위궤양 등의 치료에 사용된다.[1] 주사제의 경우, 소화성 궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염에 의한 상부 소화관 출혈을 억제하고, 침습 스트레스에 의한 상부 소화관 출혈을 억제하며 마취 전 투약에 사용된다.[71]

2. 5. 위 점막 병변 개선

H2 수용체 길항제인 시메티딘 정제 및 세립은 급성 위염, 만성 위염의 급성 악화기에 나타나는 미란, 출혈, 발적, 부종 등의 위 점막 병변을 개선한다.[70]

2. 6. 기타

시메티딘 주사제는 수술 후 집중 관리가 필요한 대수술, 뇌혈관 장애, 두부 외상 등 침습 스트레스에 의한 상부 소화관 출혈을 억제한다.[71] 또한 마취 전 투약하여 위산 분비를 억제하는 데 사용된다.[71]

3. 부작용

시메티딘의 보고된 부작용으로는 설사, 발진, 어지럼증, 피로, 변비, 근육통이 있으며, 이 모두는 대개 경미하고 일시적이다.[14] 노인에게는 정신 착란이 발생할 수 있다고 보고되었다.[14] 호르몬 작용으로 인해 시메티딘은 드물게 장기 치료 중 남성에게 성 기능 장애를 유발할 수 있으며, 여기에는 성욕 감소, 발기 부전 및 여유증 (0.1–0.2%)이 포함된다.[14][15][16] 드물게 시메티딘 치료와 함께 간질 신염, 두드러기 및 혈관 부종이 보고되었다.[14] 시메티딘은 또한 일시적인 아미노전이효소 활성 증가와 일반적으로 관련되어 있으며, 간독성은 드물게 나타난다.[33]

중대한 부작용으로 첨부 문서에 기재된 것은 다음과 같다.


  • 쇼크, 아나필락시스 유사 증상, 의식 장애, 경련,
  • 재생 불량성 빈혈, 범혈구 감소증, 무과립구증, 혈소판 감소증,
  • 간질성 신염, 급성 신부전, 간 장애(황달, AST(GOT) 상승, ALT(GPT) 상승 등), 심 블록(방실 블록 등)
  • 피부 점막 안 증후군(스티븐스-존슨 증후군), 독성 표피 괴사 융해증(라이엘 증후군)


임상 시험 시 부작용 발현율은 밝혀지지 않았다.

3. 1. 일반적인 부작용

시메티딘의 보고된 부작용으로는 설사, 발진, 어지럼증, 피로, 변비, 근육통이 있으며, 이 모두는 대개 경미하고 일시적이다.[14] 노인에게는 정신 착란이 발생할 수 있다고 보고되었다.[14] 호르몬 작용으로 인해 시메티딘은 드물게 장기 치료 중 남성에게 성 기능 장애를 유발할 수 있으며, 여기에는 성욕 감소, 발기 부전 및 여유증 (0.1–0.2%)이 포함된다.[14][15][16] 드물게 시메티딘 치료와 함께 간질 신염, 두드러기 및 혈관 부종이 보고되었다.[14] 시메티딘은 또한 일시적인 아미노전이효소 활성 증가와 일반적으로 관련되어 있으며, 간독성은 드물게 나타난다.[33]

3. 2. 중대한 부작용

시메티딘의 부작용으로는 설사, 발진, 어지럼증, 피로, 변비, 근육통 등이 있으며, 대개 경미하고 일시적이다.[14] 노인의 경우 정신 착란이 발생할 수 있다고 보고되었다.[14] 드물게 장기 치료 중인 남성에게 성 기능 장애 (성욕 감소, 발기 부전, 여유증 등)를 유발할 수 있다.[14][15][16] 또한 간질 신염, 두드러기, 혈관 부종이 보고되었으며,[14] 일시적인 아미노전이효소 활성 증가와 관련이 있고, 드물게 간독성이 나타나기도 한다.[33]

드물지만 쇼크, 아나필락시스 유사 증상, 의식 장애, 경련, 재생 불량성 빈혈, 범혈구 감소증, 무과립구증, 혈소판 감소증, 간질성 신염, 급성 신부전, 간 장애(황달, AST(GOT) 상승, ALT(GPT) 상승 등), 심 블록(방실 블록 등), 피부 점막 안 증후군(스티븐스-존슨 증후군), 독성 표피 괴사 융해증(라이엘 증후군) 등이 발생할 수 있다. 임상 시험 시 부작용 발현율은 밝혀지지 않았다.

3. 3. 호르몬 관련 부작용

시메티딘은 약한 항안드로겐 작용을 가지고 있어, 장기 치료 중 남성에게 성 기능 장애를 유발할 수 있다. 여기에는 성욕 감소, 발기 부전 및 여유증 (0.1–0.2%)이 포함된다.[14][15][16] 이러한 부작용은 가역적이어서 복용 중단 시 회복되는 경우가 많다.

4. 약물 상호작용

시메티딘은 비선택적인 억제로 인해 시토크롬 P450 효소와 많은 약물 상호작용을 일으킨다.[17] 임상적으로 잠재적인 중요성을 갖는 상호 작용에는 와파린, 테오필린, 페니토인, 카르바마제핀, 페티딘 및 기타 아편 진통제, 삼환계 항우울제, 리도카인, 테르페나딘, 아미오다론, 플레카이니드, 퀴니딘, 플루오로우라실, 및 벤조디아제핀이 포함된다.[14][34]

시메티딘은 CYP1A2 기질인 테오필린, CYP2C9 기질인 톨부타미드, CYP2D6 기질인 데시프라민, CYP3A4 기질인 트리아졸람과의 임상적으로 유의미한 약물 상호 작용이 모두 입증되었으며, 이러한 효소의 다른 기질과의 상호 작용도 가능성이 있다.[20]

시메티딘은 메타돈의 대사에 영향을 미쳐 혈중 농도를 높이고 부작용 발생률을 높일 수 있으며, 항말라리아 약물인 히드록시클로로퀸과 상호 작용할 수 있다.[17] 또한 삼환계 항우울제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제를 포함한 여러 정신 활성 약물과 상호 작용하여 이러한 약물의 혈중 농도를 증가시키고 독성을 유발할 수 있다. 시메티딘 투여 후 졸미트립탄과 그 활성 대사체의 제거 반감기 및 곡선 하 면적이 약 2배 증가했다.[18]

다른 여러 약물(예: 에리스로마이신)과 마찬가지로 시메티딘은 실데나필의 체내 대사를 방해하여 실데나필의 효능과 지속 시간을 증가시키고 부작용 발생 가능성을 높인다. 시메티딘은 메트포르민과 프로카인아미드의 신장 배설을 억제하여 이러한 약물의 혈중 농도를 증가시킨다.[14] 코데인, 트라마돌, 타목시펜과 같이 CYP2D6 기질의 전구약물의 효과를 감소시킬 수 있다.[21] 케토코나졸 및 이트라코나졸의 흡수를 감소시킨다(이는 낮은 pH를 필요로 한다).[14]

시메티딘은 세뇨관 크레아티닌 분비의 강력한 억제제이다.[19] 크레아티닌은 크레아틴 분해의 대사 부산물이다. 크레아티닌 축적은 요독증과 관련이 있지만, 크레아티닌 축적의 증상은 다른 질소성 폐기물 축적과 구분하기 어려워 알려져 있지 않다. 시메티딘은 사람에서 미르타자핀, 이미프라민, 티몰롤, 네비보롤, 스파르테인, 로라타딘, 노르트립틸린, 가바펜틴 및 데시프라민의 청소율을 감소시키는 것으로 임상적으로 나타났다.[36] 파라세타몰 중독에 대한 이론적이지만 입증되지 않은 이점이 있다.[33] 이는 파라세타몰 (아세트아미노펜)의 대사체인 N-아세틸-p-벤조퀴논 이민 (NAPQI)이 시토크롬 P450 시스템(특히 CYP1A2, CYP2E1, CYP3A4)에 의해 생성되기 때문이다.[22] 암 전이 연구에서 E-셀렉틴 차단제로 사용.[23]

이 외에도 수많은 약물과 상호작용할 가능성이 있으므로, 시메티딘 복용 전 반드시 의사 또는 약사와 상담해야 한다.

4. 1. 상호작용 가능성이 높은 약물

시메티딘은 비선택적인 억제로 인해 시토크롬 P450 효소와 많은 약물 상호작용을 일으킨다.[17] 임상적으로 잠재적인 중요성을 갖는 상호 작용에는 와파린, 테오필린, 페니토인, 카르바마제핀, 페티딘 및 기타 아편 진통제, 삼환계 항우울제, 리도카인, 테르페나딘, 아미오다론, 플레카이니드, 퀴니딘, 플루오로우라실, 및 벤조디아제핀이 포함된다.[14][34]

시메티딘은 CYP1A2 기질인 테오필린, CYP2C9 기질인 톨부타미드, CYP2D6 기질인 데시프라민, CYP3A4 기질인 트리아졸람과의 임상적으로 유의미한 약물 상호 작용이 모두 입증되었으며, 이러한 효소의 다른 기질과의 상호 작용도 가능성이 있다.[20]

시메티딘은 메타돈의 대사에 영향을 미쳐 혈중 농도를 높이고 부작용 발생률을 높일 수 있으며, 항말라리아 약물인 히드록시클로로퀸과 상호 작용할 수 있다.[17] 또한 삼환계 항우울제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제를 포함한 여러 정신 활성 약물과 상호 작용하여 이러한 약물의 혈중 농도를 증가시키고 독성을 유발할 수 있다. 시메티딘 투여 후 졸미트립탄과 그 활성 대사체의 제거 반감기 및 곡선 하 면적이 약 2배 증가했다.[18]

다른 여러 약물(예: 에리스로마이신)과 마찬가지로 시메티딘은 실데나필의 체내 대사를 방해하여 실데나필의 효능과 지속 시간을 증가시키고 부작용 발생 가능성을 높인다. 시메티딘은 메트포르민과 프로카인아미드의 신장 배설을 억제하여 이러한 약물의 혈중 농도를 증가시킨다.[14] 코데인, 트라마돌, 타목시펜과 같이 CYP2D6 기질의 전구약물의 효과를 감소시킬 수 있다.[21] 케토코나졸 및 이트라코나졸의 흡수를 감소시킨다(이는 낮은 pH를 필요로 한다).[14]

시메티딘은 세뇨관 크레아티닌 분비의 강력한 억제제이다.[19] 크레아티닌은 크레아틴 분해의 대사 부산물이다. 크레아티닌 축적은 요독증과 관련이 있지만, 크레아티닌 축적의 증상은 다른 질소성 폐기물 축적과 구분하기 어려워 알려져 있지 않다. 시메티딘은 사람에서 미르타자핀, 이미프라민, 티몰롤, 네비보롤, 스파르테인, 로라타딘, 노르트립틸린, 가바펜틴 및 데시프라민의 청소율을 감소시키는 것으로 임상적으로 나타났다.[36] 파라세타몰 중독에 대한 이론적이지만 입증되지 않은 이점이 있다.[33] 이는 파라세타몰 (아세트아미노펜)의 대사체인 N-아세틸-p-벤조퀴논 이민 (NAPQI)이 시토크롬 P450 시스템(특히 CYP1A2, CYP2E1, CYP3A4)에 의해 생성되기 때문이다.[22] 암 전이 연구에서 E-셀렉틴 차단제로 사용.[23]

이 외에도 수많은 약물과 상호작용할 가능성이 있으므로, 시메티딘 복용 전 반드시 의사 또는 약사와 상담해야 한다.

5. 약리학적 특성

## 약리학적 특성

시메티딘은 히스타민 H2 수용체 수용체 길항제이다.[74]

### 작용 기전

시메티딘의 작용 기전은 제산제로서 히스타민 H2 수용체 수용체 길항제이다.[24] H2 수용체에 42nM의 Kd로 결합하는 것으로 밝혀졌다.[25]

시메티딘은 H2 수용체 길항제이다.[74] 이 외에도 약한 항안드로겐제 작용이 있으며, 특히 고용량에서 남성에게 임상적으로 영향을 미친다.[74][75][76][77] 동물의 안드로겐 수용체와 테스토스테론 또는 디히드로테스토스테론과의 결합을 직접적으로 억제한다.[78][79] 게다가, 에스트로겐 대사를 억제하므로 에스트로겐의 혈중 농도를 상승시킨다.[80] 시메티딘의 항안드로겐 작용은 일부 부작용의 원인이 된다.[77][85] 항안드로겐 작용에 더해 시메티딘은 에스트라디올의 2-히드록실화 억제 작용도 있어, 에스트로겐 양을 상승시키므로, 이러한 부작용이 증가하는 것으로 생각된다.[86][87][88][89] 게다가 에스트로겐이 증가하면 테스토스테론 양이 감소하고, 프로락틴 양이 증가한다.[90]

### 약동학

시메티딘은 투여 경로에 관계없이 빠르게 흡수된다.[4] 경구 투여 생체이용률은 60~70%이다.[3][56] 경구 투여했을 때 작용 발현 시간은 30분이며,[30] 최고 혈중 농도는 1~3시간 이내에 나타난다.[3] 모든 조직에 널리 분포되며,[4] 혈액뇌관문을 통과하여 중추 신경계에 영향을 미칠 수 있다.[5] 혈장 단백 결합률은 13~25%이며, 약리학적으로 중요하지 않다고 한다.[56][4]

시메티딘은 비교적 적은 양이 대사되며, 56~85%가 변화 없이 배설된다.[4] 주요 대사산물은 설폭사이드이다.[4] 빠르게 제거되며, 제거 반감기는 약 2시간이다.[4] 작용 지속 시간은 4~8시간이다.[5] 주로 소변으로 제거된다.[4]

5. 1. 작용 기전

시메티딘의 작용 기전은 제산제로서 히스타민 H2 수용체 수용체 길항제이다.[24] H2 수용체에 42nM의 Kd로 결합하는 것으로 밝혀졌다.[25]

시메티딘은 H2 수용체 길항제이다.[74] 이 외에도 약한 항안드로겐제 작용이 있으며, 특히 고용량에서 남성에게 임상적으로 영향을 미친다.[74][75][76][77] 동물의 안드로겐 수용체와 테스토스테론 또는 디히드로테스토스테론과의 결합을 직접적으로 억제한다.[78][79] 게다가, 에스트로겐 대사를 억제하므로 에스트로겐의 혈중 농도를 상승시킨다.[80] 시메티딘의 항안드로겐 작용은 일부 부작용의 원인이 된다.[77][85] 항안드로겐 작용에 더해 시메티딘은 에스트라디올의 2-히드록실화 억제 작용도 있어, 에스트로겐 양을 상승시키므로, 이러한 부작용이 증가하는 것으로 생각된다.[86][87][88][89] 게다가 에스트로겐이 증가하면 테스토스테론 양이 감소하고, 프로락틴 양이 증가한다.[90]

5. 2. 약동학

시메티딘은 투여 경로에 관계없이 빠르게 흡수된다.[4] 경구 투여 생체이용률은 60~70%이다.[3][56] 경구 투여했을 때 작용 발현 시간은 30분이며,[30] 최고 혈중 농도는 1~3시간 이내에 나타난다.[3] 모든 조직에 널리 분포되며,[4] 혈액뇌관문을 통과하여 중추 신경계에 영향을 미칠 수 있다.[5] 혈장 단백 결합률은 13~25%이며, 약리학적으로 중요하지 않다고 한다.[56][4]

시메티딘은 비교적 적은 양이 대사되며, 56~85%가 변화 없이 배설된다.[4] 주요 대사산물은 설폭사이드이다.[4] 빠르게 제거되며, 제거 반감기는 약 2시간이다.[4] 작용 지속 시간은 4~8시간이다.[5] 주로 소변으로 제거된다.[4]

6. 기타 작용 (H2 수용체 길항 작용 외)


  • 아직 확인되지 않은 약효로, 혈관 내피 세포의 관강 형성을 억제하여 종양 혈관의 신생을 억제하고 암 조직의 증식을 억제하며, 전이 예방을 시사한다는 동물 실험 결과가 있다.[91]
  • 가성 통풍의 예방으로 유효하다고 여겨진다. 투석 시 이소성 석회화에 효과가 있었다는 보고가 있으며, 피로인산칼슘 침착증 등의 가성 통풍에 응용되어 유효성이 확인되었다. 가성 통풍에 의한 침착된 석회화 병변이 녹아 얇아지는 경우도 있다. (그러나 최근, 같은 H2 수용체 차단제인 파모티딘에도 비슷한 작용이 있다는 보고가 있다.)
  • 석회 침착성 회전근개염에 효과가 있다는 보고가 있다.[92]

6. 1. 항안드로겐 및 에스트로겐 효과

시메티딘은 고용량에서 약한 항안드로겐 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.[24][38][39][40] 이는 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론 (DHT)과 같은 안드로겐의 생물학적 표적인 안드로겐 수용체 (AR)에 직접 결합하여 경쟁적으로 길항하는 작용을 한다.[41][42] 그러나 시메티딘의 AR에 대한 친화력은 매우 약하며, 한 연구에서는 인간 AR에 대한 아나볼릭 스테로이드 메트리볼론 (100%) 친화력의 0.00084%만을 나타냈다.[43]

충분히 높은 용량에서 시메티딘은 쥐의 복측 전립선과 생쥐 신장에서의 항안드로겐 효과, 쥐의 전립선 및 정낭과 같은 남성 부속선 무게 감소, 남성 쥐의 상승된 생식선 자극 호르몬 수치(안드로겐에 의한 축에 대한 감소된 음성 피드백)를 포함하여 동물에서 약하지만 유의미한 항안드로겐 효과를 보였다.[52][44] AR 길항 작용 외에도 시메티딘은 에스트라디올의 2-수산화를 억제하여 (에스트라디올의 대사 비활성화에 관여하는 CYP450 효소 억제를 통해) 에스트로겐 수치를 증가시키는 것으로 밝혀졌다.[45][46][47][48][49] 또한, 개별 사례 보고서에서 테스토스테론 생합성 감소 및 프로락틴 수치 증가를 보고했으며, 이는 증가된 에스트로겐 수치에 이차적으로 나타날 수 있는 효과이다.[50]

일반적인 치료 수준에서 시메티딘은 남성의 순환 테스토스테론 농도에 영향을 미치지 않거나 약간 증가시킨다.[52] 시메티딘으로 테스토스테론 수치가 증가하는 것은 AR 길항 작용으로 인해 HPG 축에 대한 음성 피드백이 손실되기 때문으로 여겨진다.[52][44] 십이지장 궤양 치료에 사용되는 것과 같은 일반적인 임상 용량에서 시메티딘으로 인한 여유증 발생률은 1% 미만으로 매우 낮다.[51][52] 9,000명 이상의 환자를 대상으로 한 조사에서는 여유증이 환자의 0.2%에서만 보고되었다.[52] 그러나 졸링거-엘리슨 증후군 치료에 사용되는 것과 같은 고용량에서는 시메티딘으로 여유증 발생률이 더 높을 수 있다.[51]

1,600 mg/일 시메티딘으로 치료받은 25 명의 십이지장 궤양 남성 환자를 대상으로 한 소규모 연구에서는 20%의 여유증 발생률이 관찰되었으며, 치료 4개월 후 증상이 나타났고 시메티딘 중단 후 한 달 이내에 회복되었다.[50] 다른 소규모 연구에서는 시메티딘을 사용하여 치료받은 22명의 남성 중 60%에서 유방 변화와 발기 부전을 유발한 것으로 보고되었으며, 라니티딘으로 전환했을 때 모든 경우에 완전히 해결되었다.[50] 80,000명 이상의 남성이 포함된 영국 일반 실무 연구 데이터베이스 연구에서 시메티딘 사용자의 여유증 상대 위험은 비사용자에 비해 7.2배였으며, 1,000 mg 이상의 시메티딘 용량을 복용한 사람들은 비사용자보다 여유증 위험이 40배 이상 높았다.[50] 시메티딘과 관련된 여유증은 유방의 AR 차단으로 인해 안드로겐에 의해 반대되지 않는 에스트로겐 작용을 초래하기 때문인 것으로 생각되지만, 에스트로겐 대사 억제로 인한 에스트로겐 수치 증가는 또 다른 가능한 기전이다.[50] 시메티딘은 일부 연구에서 남성의 정자 감소증 및 성 기능 장애와 관련이 있으며, 이는 호르몬과 관련이 있다.[44][52][50]

AR 길항 작용이 매우 약하다는 점에 따라 시메티딘은 여성의 안드로겐 의존성 질환인 여드름, 다모증 및 고안드로겐혈증 치료에 최소한의 효과를 보였으며, 이러한 적응증에 대한 사용은 권장되지 않는다.[53][54][51][55]

6. 2. 기타 연구 중인 효과

시메티딘이 사마귀 치료에 효과가 있을 수 있다는 일부 증거가 있지만, 더 엄격한 이중 맹검 임상 시험에서는 위약보다 더 효과적이지 않다는 것이 밝혀졌다.[60][61][62] 대장암 보조 요법으로서의 유익한 역할에 대한 잠정적인 증거가 있다.[63]

시메티딘은 ALA 생성 효소 활성을 억제하므로 급성 포르피린증 발작을 예방하고 치료하는 데 어느 정도 치료적 가치가 있을 수 있다.[64][65] PFAPA 치료에 사용하는 것을 뒷받침하는 일부 증거가 있다.[66]

아직 확인되지 않은 약효로, 혈관 내피 세포의 관강 형성을 억제하여 종양 혈관의 신생을 억제하고 암 조직의 증식을 억제하며, 전이 예방을 시사한다는 동물 실험 결과가 있다.[91] 가성 통풍의 예방으로 유효하다고 여겨진다. 투석 시 이소성 석회화에 효과가 있었다는 보고가 있으며, 피로인산칼슘 침착증 등의 가성 통풍에 응용되어 유효성이 확인되었다. 가성 통풍에 의한 침착된 석회화 병변이 녹아 얇아지는 경우도 있다. (그러나 최근, 같은 H2 수용체 차단제인 파모티딘에도 비슷한 작용이 있다는 보고가 있다.) 석회 침착성 회전근개염에 효과가 있다는 보고가 있다.[92]

7. 역사

시메티딘은 H2 수용체 길항제의 전형적인 약물이다.[57] 시메티딘은 제임스 W. 블랙, C. 로빈 가넬린 등을 포함한 스미스, 클라인 앤 프렌치(SK&F) 연구소(현재 글락소스미스클라인의 일부)의 위산 분비를 억제하는 히스타민 수용체 수용체 길항제 개발 프로젝트를 통해 개발되었다.[58] 이는 합리적 약물 설계 접근법을 사용하여 발견된 최초의 약물 중 하나였다. 제임스 W. 블랙 경은 프로프라놀롤의 발견으로 1988년 노벨 생리학·의학상을 공동 수상했으며, 시메티딘의 발견에도 기여했다.

1964년 당시에는 히스타민이 위산 분비를 자극한다는 사실은 알려져 있었지만, 기존의 항히스타민제는 산 생산에 아무런 영향을 미치지 않았다. 그 과정에서 SK&F 과학자들은 히스타민 H2 수용체의 존재를 증명했다.

SK&F 팀은 가설적인 H2 수용체에 대해 알려진 것이 없었기 때문에 히스타민의 구조에서 시작하여 합리적인 약물 설계 구조를 사용했다. 수용체 모델을 개발하기 위해 수백 개의 변형된 화합물이 합성되었다. 첫 번째 발전은 부분 H2 수용체 길항제인 ''Nα''-구아닐히스타민이었다. 이 선도 화합물을 바탕으로 수용체 모델이 더욱 개선되었고, 최초의 H2 수용체 길항제인 부리마이드가 개발되었다. 부리마이드는 ''Nα''-구아닐히스타민보다 100배 더 강력하며, H2 수용체의 존재를 증명했다.

부리마이드는 경구 투여에 충분히 강력하지 않았고, 메티아미드가 개발되었다. 메티아미드는 효과적인 약제였지만, 신독성 및 무과립구증과 관련이 있었다.[58] 독성은 티오요소 그룹에서 발생하는 것으로 추정되었고, 시메티딘의 궁극적인 발견까지 유사한 구아니딘 유사체가 조사되었다. 시메티딘은 1972년에 합성되었고 1973년까지 독성학을 평가받았다.

시메티딘은 1976년 영국에서 처음 시판되었고, 1977년 8월 미국에서 시판되었다. 1979년까지 타가메트는 100개 이상의 국가에서 판매되었으며, 미국, 캐나다 및 여러 다른 국가에서 가장 많이 팔린 처방약이 되었다. 1997년 11월, 미국 화학 학회와 영국의 왕립 화학회는 이를 국제 역사적 화학적 랜드마크로 지정하여 약물 발견의 이정표로 공동 인정했다.[59]

"타가메트"(Tagamet)라는 상업적 이름은 "an'''tag'''onist"(길항제)와 "ci'''met'''idine"(시메티딘)의 두 단어를 융합하여 결정되었다.[58] 시메티딘은 연간 10억 달러 이상의 매출을 올린 최초의 약물이 되었고, 최초의 블록버스터 약물이 되었다.

8. 한국에서의 사용

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