유전자 결실

3. 유형

결실은 발생 위치와 크기에 따라 다양하게 분류된다. 크게 위치에 따른 분류와 크기에 따른 분류로 나눌 수 있으며, 세부 유형은 다음과 같다.

• '''말단 결실''': 염색체의 끝 부분에서 발생한다.
• '''중간 결실''': 염색체의 내부에서 발생한다.
• '''미세 결실''': 비교적 작은 크기(최대 5Mb)로, 수십 개의 유전자가 포함될 수 있다.

3. 1. 크기에 따른 분류

• '''말단 결실''' : 염색체의 끝 부분에서 발생한다.
• '''중간 결실''' : 염색체의 내부에서 발생한다.
• '''미세 결실''' : 비교적 작은 크기(최대 5Mb)로, 수십 개의 유전자가 포함될 수 있다. 미세 결실은 주로 신체적 이상이 있는 어린이에게서 발견되며, 대량 결실은 즉각적인 유산(자연 유산)을 초래할 수 있다.^[1]

• '''염색체 결실''' (''chromosomal deletion'') : 현미경으로 관찰 가능한 크기이다. 염색체 이상 참조.
• '''유전자 결실''' (''gene deletion'') : 현미경 등으로 검출 불가능한 크기이다.
• '''뉴클레오티드 결실''' (''nucleotide deletion'') : 뉴클레오티드 하나가 결실되어 프레임 시프트 돌연변이를 유발한다.
• '''말단 결실''' (''terminal deletion'') : 염색체 말단에서 발생한다.
• '''간질성 결실''' (''interstitial deletion'') : 염색체 내부에서 발생한다.
• '''점 결실''' (''point deletion'') : 매우 작은 크기이다.^[1]

3. 2. 위치에 따른 분류

• '''말단 결실''' – 염색체의 끝 부분에서 발생하는 결실이다.^[1]
• '''중간 결실''' – 염색체의 내부에서 발생하는 결실이다.^[1]
• '''미세 결실''' – 비교적 소량(최대 5Mb로, 수십 개의 유전자를 포함할 수 있음)의 결실이다.^[1] 미세 결실은 보통 신체적 이상이 있는 어린이에게서 발견된다.^[1] 대량의 결실은 즉각적인 유산(자연 유산)으로 이어질 수 있다.^[1]

3. 3. 그 외

• '''말단 결실''' – 염색체의 끝 부분에서 발생하는 결실이다.
• '''중간 결실''' – 염색체의 내부에서 발생하는 결실이다.
• '''미세 결실''' – 비교적 소량의 결실(최대 5Mb로, 수십 개의 유전자를 포함할 수 있음)이다.

• 염색체 결실(''chromosomal deletion'') - 현미경으로 관찰할 수 있는 염색체의 결실이다. 염색체 이상을 참조.
• 유전자 결실(''gene deletion'') - 현미경 등으로 검출할 수 없는 정도의 결실이다.
• 뉴클레오티드 결실(''nucleotide deletion'') - 뉴클레오티드 하나가 결실되어 프레임 시프트 돌연변이를 유발한다.
• 말단 결실(''terminal deletion'') - 염색체 말단의 결실이다.
• 간질성 결실(''interstitial deletion'') - 염색체 말단과 관계없는 결실이다.
• 점 결실(''point deletion'') - 매우 작은 결실이다.

4. 관련 질환

유전성 질환을 앓고 있는 환자들뿐만 아니라 건강한 사람의 유전체에서도 유전자 결실은 흔히 관찰된다. 유전자 발현에 중요한 역할을 하는 유전자가 결실되었을 때 질병으로 발전하게 된다.^[21] 큰 결실은 일반적으로 치명적이지만, 작은 결실은 치명적일 가능성이 적다. 중간 크기의 일부 결실은 윌리엄스 증후군과 같이 인지 가능한 인간 질환을 유발한다.

3으로 나누어 떨어지지 않는 쌍의 결실은 프레임 시프트 돌연변이를 유발하여 결실 이후에 발생하는 모든 코돈이 번역 동안 잘못 읽히게 되어 심각하게 변형되고 잠재적으로 기능하지 않는 단백질을 생성한다. 반대로, 3으로 나누어 떨어지는 결실은 ''인프레임'' 결실이라고 한다.^[8]

결실은 남성 불임의 일부 사례, 뒤센 근이영양증의 2/3 사례,^[1] 낭성 섬유증의 2/3 사례(ΔF508에 의해 유발된 경우)를 포함하여 다양한 유전 질환의 원인이 된다.^[9] SMN-암호화 유전자의 결실은 영아 사망의 가장 흔한 유전적 원인인 척수성 근위축증을 유발한다.

최근 연구에 따르면 고도로 보존된 서열(CONDEL)의 일부 결실이 밀접하게 관련된 종 간의 진화적 차이를 유발할 수 있다. 인간에서 이러한 결실(hCONDEL이라고 함)은 인간, 침팬지, 유인원 또는 원숭이와 같은 기타 포유류의 해부학적 및 행동적 차이를 유발할 수 있다.^[12]

TCGA 코호트에서 운전자 사건에 대한 최근의 포괄적인 환자 수준 분류 및 정량화 결과에 따르면 종양당 평균 12개의 운전자 사건이 있으며, 이 중 2.1개는 종양 억제 유전자의 결실이다.^[13]

4. 1. 미세 결실 증후군

• 울프-허쉬호른 증후군
• 고양이 울음 증후군
• 안젤만 증후군
• 프라더-윌리 증후군 (PWS)
• 밀러-디커 증후군
• 스미스-마제니스 증후군
• 22q11.2 결실 증후군

5. 영향

유전성 질환을 앓고 있는 환자들 외에 건강한 사람의 유전체에서도 유전자 결실은 흔히 관찰된다. 유전자 발현에서 중요한 역할을 하는 유전자가 결실되었을 때 질병으로 발전하게 된다.^[21]

작은 결실은 치명적일 가능성이 적지만, 큰 결실은 일반적으로 치명적이다. 다만, 손실되는 유전자에 따라 차이가 있다. 중간 크기의 일부 결실은 윌리엄스 증후군과 같이 인지 가능한 인간 질환을 유발한다.

3으로 나누어 떨어지지 않는 쌍의 결실은 프레임 시프트 돌연변이를 유발하여 결실 이후에 발생하는 모든 코돈이 번역 동안 잘못 읽히게 되어 심각하게 변형되고 잠재적으로 기능하지 않는 단백질을 생성한다. 반대로, 3으로 나누어 떨어지는 결실은 ''인프레임'' 결실이라고 한다.^[8]

결실은 남성 불임의 일부 사례, 뒤센 근이영양증의 2/3 사례,^[1] 및 낭성 섬유증의 2/3 사례(ΔF508에 의해 유발된 경우)를 포함하여 다양한 유전 질환의 원인이 된다.^[9] 염색체 5번 단완의 일부 결실은 고양이 울음 증후군을 유발한다.^[1] SMN-암호화 유전자의 결실은 영아 사망의 가장 흔한 유전적 원인인 척수성 근위축증을 유발한다.

미세 결실은 엔젤만 증후군, 프라더-윌리 증후군 및 디조지 증후군을 포함한 다양한 질환과 관련이 있다.^[10] 엔젤만 증후군과 프라더-윌리 증후군을 포함한 일부 증후군은 미세 결실과 유전체 각인과 관련이 있으며, 이는 동일한 미세 결실이 결실이 어느 부모로부터 왔는지에 따라 두 가지 다른 증후군을 유발할 수 있음을 의미한다.^[11]

최근 연구에 따르면 고도로 보존된 서열(CONDEL)의 일부 결실이 밀접하게 관련된 종 간의 진화적 차이를 유발할 수 있다. 인간에서 이러한 결실(hCONDEL이라고 함)은 인간, 침팬지 및 유인원 또는 원숭이와 같은 기타 포유류의 해부학적 및 행동적 차이를 유발할 수 있다.^[12]

TCGA 코호트에서 운전자 사건에 대한 최근의 포괄적인 환자 수준 분류 및 정량화 결과에 따르면 종양당 평균 12개의 운전자 사건이 있으며, 이 중 2.1개는 종양 억제 유전자의 결실이다.^[13]

6. 진단

유전자 결실의 검사는 중합효소 연쇄반응을 통해 복제한 유전자를 겔 전기 영동법을 통해 확인하는 방법으로 이루어진다.^[23] 분자 기술의 도입은 기존의 세포유전학적 방법과 함께 최근 몇 년 동안 염색체 이상 진단 가능성을 크게 향상시켰다. 특히, BAC 클론을 사용한 마이크로어레이 기반의 비교 유전체 혼성화(CGH)는 게놈 전체에서 DNA 복제 수 변화를 감지하는 데 민감한 전략을 제공한다. 감지 해상도는 30,000 "밴드" 이상에 달할 수 있으며, 감지되는 염색체 결실의 크기는 5–20kb 정도로 작을 수 있다.^[14] 말단 서열 프로파일링과 같은 DNA 염기서열 결실 오류를 발견하기 위한 다른 계산 방법들이 선택되었다.^[15][16]

7. 명명법

인간 세포 유전체 명명법 국제 시스템(ISCN, International System for Human Cytogenomic Nomenclature)은 인간 염색체 및 염색체 이상을 설명하는 데 사용되는 밴드 이름, 기호 및 약어를 포함하는 인간 염색체 명명법에 대한 국제 표준이다.^[7] 약어에는 염색체 결실에 대한 빼기 기호(−)와 염색체의 일부 결실에 대한 ''del''이 포함된다.^[7]

• 염색체 결실(''chromosomal deletion''): 현미경으로 관찰할 수 있는 염색체의 결실. 염색체 이상 참조
• 유전자 결실(''gene deletion''): 현미경 등으로 검출할 수 없는 정도의 결실.
• 뉴클레오티드 결실(''nucleotide deletion''): 뉴클레오티드 하나가 결실되어 프레임 시프트 돌연변이를 유발한다.
• 말단 결실(''terminal deletion''): 염색체 말단의 결실.
• 간질성 결실(''interstitial deletion''): 염색체 말단과 관계없는 결실.
• 점 결실(''point deletion''): 매우 작은 결실.

8. 연구 및 치료

2010년 서울대학교 화학부 유전체 엔지니어링 연구실의 김진수 등은 인공 효소인 징크 핑거 뉴클레아제를 이용하여 염색체의 특정한 부위를 잘라내어 인공적인 유전자 결실을 유도하였다. 이 실험에서는 면역세포에서 발현되는 후천면역결핍증후군(AIDS)의 수용체인 Chemokine receptor 5(CCR5)를 만드는 유전자를 인위적으로 결실시켰다.^[21] 건강에 아무 문제가 없는 정상적인 백인 중에는 CCR5 유전자에 32 bp의 결실이 있는 사람들이 흔히 있는데, 이들의 면역세포는 CCR5 단백질을 발현하지 않고 AIDS 바이러스에도 감염되지 않는다. 따라서 AIDS 환자로부터 면역세포를 추출하고 이들 세포에서 ZFN을 이용해 CCR5 유전자를 녹아웃 시키는 방법은 AIDS에 대한 효과적인 유전자치료가 될 것으로 기대된다.^[21]

8. 1. 암 연구

8. 2. 미토콘드리아 DNA 결실

참조

_[1] 서적 Human Genetics: Concepts and Applications McGraw Hill
_[2] 서적 Concepts of genetics https://www.worldcat[...] 2015
_[3] 학술지 Partial Base Flipping is Sufficient for Strand Slippage near DNA Duplex Termini
_[4] 학술지 Analyzing the Relationship between Single Base Flipping and Strand Slippage near DNA Duplex Termini
_[5] 학술지 Cytosine Unstacking and Strand Slippage at an Insertion–Deletion Mutation Sequence in an Overhang-Containing DNA Duplex
_[6] 학술지 A fully computational and reasonable representation for karyotypes.
_[7] 웹사이트 ISCN Symbols and Abbreviated Terms https://www.coriell.[...] 2022-10-27
_[8] 웹사이트 LSDB — Controlled vocabulary terms http://www.gen2phen.[...]
_[9] 서적 Robbins basic pathology Saunders/Elsevier
_[10] 간행물 Chapter 14 - Global Developmental Delay and Intellectual Disability https://www.scienced[...] Academic Press 2015-01-01
_[11] 학술지 Prader-Willi, Angelman, and 15q11-q13 duplication syndromes 2015-04-22
_[12] 학술지 Human-specific loss of regulatory DNA and the evolution of human-specific traits 2011-03
_[13] 학술지 Comprehensive patient-level classification and quantification of driver events in TCGA PanCanAtlas cohorts 2022-01-14
_[14] 학술지 BAC-based PCR fragment microarray: high-resolution detection of chromosomal deletion and duplication breakpoints 2005-05
_[15] 학술지 Using a VOM Model for Reconstructing Potential Coding Regions in EST Sequences http://www.eng.tau.a[...] 2014-01-10
_[16] 학술지 End-sequence profiling: Sequence-based analysis of aberrant genomes 2003-06-04
_[17] 학술지 Organic compounds. Their interaction with and degradation of hepatic microsomal drug-metabolizing enzymes in vitro 1978
_[18] 서적 Human genetics : concepts and applications https://www.worldcat[...] McGraw-Hill 2004
_[19] 문서 Lewis R. 2005. Human Genetics: Concepts and Applications, 6th Ed. McGraw Hill, New York.
_[20] 웹사이트 크리 두 샤 증후군 http://helpline.cdc.[...] 국립보건연구원 질병관리본부 희귀난치성질환헬프라인
_[21] 간행물 염색체 잘라내기:유전자 가위기술을 이용한 특이적 염색체 결실 유도 http://www.ksbmb.or.[...] 2010-03
_[22] 간행물 Williams 증후군과 대동맥 판상부 협착에서의 염색체 7번의 미세결실 http://www.kjp.or.kr[...]
_[23] 간행물 듀센형근이영양증 유전자의 결실 돌연변이 검출을 위한 Dual Priming Oligonucleotide 다중 PCR법의 평가 http://synapse.korea[...]