인간 미토콘드리아 유전학

3. 유전 방식

• 영향을 받는 미토콘드리아의 수는 모체 세포에서 물려받은 수와 돌연변이 또는 야생형 미토콘드리아 DNA를 선호 할 수 있는 환경적 요인에 따라 세포(이 경우 수정된 난 모세포)마다 다르다.
• 미토콘드리아에서 mtDNA 분자의 수는 약 2에서 10까지 다양하다.^[1]

4. 유전자

인간 미토콘드리아 게놈에는 전자전달계, rRNA, tRNA, 휴머닌 관련 유전자 등이 있다. 미토콘드리아 DNA는 세슘 클로라이드 농도 기울기에서 분리하는 동안 부력 밀도에 따라 DNA의 두 가닥을 중가닥(heavy strand)과 경가닥(light strand)으로 지정했다.^[8][9] 이는 가닥의 상대적인 G+T 뉴클레오티드 함량과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.^[10] 그러나 이러한 가닥 명명법에 대한 혼란이 널리 퍼져 있으며, 1999년의 영향력 있는 논문에서 대부분의 코딩 가닥을 중가닥으로 식별하면서 시작된 것으로 보인다.^[11][10] 사람의 경우, 미토콘드리아 DNA의 경가닥은 28개의 유전자를, 중가닥은 9개의 유전자만 가지고 있다.^[10][12] 중가닥의 9개 유전자 중 8개는 미토콘드리아 tRNA 분자를 암호화한다. 인간 미토콘드리아 DNA는 16,569개의 뉴클레오티드 쌍으로 구성되어 있다. 전체 분자는 중가닥과 경가닥의 복제 기점을 모두 포함하는 하나의 조절 영역에 의해서만 조절된다.

4. 1. 전자전달계와 휴머닌

다른 단백질과는 달리, 휴머닌은 미토콘드리아에 남아 있지 않으며, 나머지 세포 및 세포 수용체와 상호 작용한다. 휴머닌은 세포 자살을 억제함으로써 뇌 세포를 보호할 수 있다. 휴머닌이라는 이름과 달리 쥐와 같은 다른 동물에도 존재한다.

4. 2. rRNA

미토콘드리아 DNA는 세슘 클로라이드 농도 기울기에서 분리하는 동안 부력 밀도에 따라 DNA의 두 가닥을 중가닥(heavy strand)과 경가닥(light strand)으로 지정했다. 이는 가닥의 상대적인 G+T 뉴클레오티드 함량과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.^[10] 그러나 이러한 가닥 명명법에 대한 혼란이 널리 퍼져 있으며, 1999년의 영향력 있는 논문에서 대부분의 코딩 가닥을 중가닥으로 식별하면서 시작된 것으로 보인다.^[11][10] 사람의 경우, 미토콘드리아 DNA의 경가닥은 28개의 유전자를, 중가닥은 9개의 유전자만 가지고 있다.^[10][12]

4. 3. tRNA

미토콘드리아 DNA는 세슘 클로라이드 농도 기울기에서 분리하는 동안 부력 밀도에 따라 DNA의 두 가닥을 중가닥(H)과 경가닥(L)으로 지정했다.^[8][9] 이는 가닥의 상대적인 G+T 뉴클레오티드 함량과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.^[10] 그러나 이러한 가닥 명명법에 대한 혼란은 1999년의 한 논문에서 대부분의 코딩 가닥을 중가닥으로 식별하면서 시작된 것으로 보인다.^[11][10]

5. 유전 암호 변이

대부분의 생물체에서 "종결 코돈"은 "UAA", "UAG", "UGA"이다.^[13] 척추동물의 미토콘드리아에서는 "AGA"와 "AGG"도 종결 코돈이지만, 트립토판을 코딩하는 "UGA"는 종결 코돈이 아니다. 대부분의 생물체에서 "AUA"는 이소류신을 코딩하지만, 척추동물 미토콘드리아 mRNA에서는 메티오닌을 코딩한다.

다른 미토콘드리아 m/tRNA에서 사용되는 코드에는 해롭지 않아 생물체에 영향을 미치지 않았고, 관련 종의 공통 조상의 상대적 근접성을 결정하는 도구로 사용할 수 있는 다른 많은 변형이 존재한다. (두 종이 더 관련이 있을수록 미토콘드리아 게놈에서 mtDNA/RNA 돌연변이가 더 많이 동일하게 나타난다).

6. 복제, 수리, 전사, 번역

'''미토콘드리아 복제'''는 핵 유전자에 의해 제어되며, 해당 세포가 당시에 필요로 하는 만큼의 미토콘드리아를 생성하도록 특별히 맞춰져 있다.

인간의 '''미토콘드리아 전사'''는 세 개의 프로모터인 H1, H2, L (중쇄 1, 중쇄 2, 경쇄 프로모터)에서 시작된다. H2 프로모터는 거의 전체 중쇄를 전사하고, L 프로모터는 전체 경쇄를 전사한다. H1 프로모터는 두 개의 미토콘드리아 rRNA 분자를 전사하게 한다.^[14]

중쇄에서 '''전사'''가 일어날 때, 폴리시스트론 전사체가 생성된다. 경쇄는 프라이머로 사용될 수 있는 작은 전사체 또는 하나의 긴 전사체를 생성한다. 프라이머는 미토콘드리아 RNase MRP (미토콘드리아 RNA 처리)를 사용하여 경쇄 전사체를 처리하여 생성된다. 프라이머 생성을 위한 전사의 필요성은 전사 과정을 mtDNA 복제와 연결한다. 전체 길이의 전사체는 기능적 tRNA, rRNA, mRNA 분자로 잘린다.

미토콘드리아의 전사 개시 과정에는 미토콘드리아 RNA 중합효소(POLRMT), 미토콘드리아 전사 인자 A(TFAM), 미토콘드리아 전사 인자 B1 및 B2(TFB1M, TFB2M)의 세 가지 유형의 단백질이 관여한다. POLRMT, TFAM, TFB1M 또는 TFB2M은 미토콘드리아 프로모터에 조립되어 전사를 시작한다.

'''미토콘드리아 번역'''은 아직 잘 이해되지 않고 있다. 시험관 내 번역은 아직 성공하지 못했다.

미토콘드리아 DNA 중합효소(Pol gamma, POLG 유전자에 의해 암호화됨)는 복제 과정에서 mtDNA를 복사하는 데 사용된다. 원형 mtDNA 분자의 두 가닥(중가닥과 경가닥)이 서로 다른 복제 기점을 가지고 있기 때문에 D-루프 모드로 복제된다. 한 가닥이 먼저 복제를 시작하여 다른 가닥을 밀어낸다. 이것은 복제가 다른 가닥의 복제 기점에 도달할 때까지 계속되며, 이 시점에서 다른 가닥이 반대 방향으로 복제를 시작한다. 각 미토콘드리아는 여러 개의 mtDNA 분자 사본을 가지고 있으며, mtDNA 분자 수는 미토콘드리아 분열의 제한 요소이다. 미토콘드리아는 융합을 거쳐 서로 유전 물질을 교환(교차 형태)할 수 있다.

미토콘드리아 DNA(mtDNA)는 유리 산소 라디칼에 의해 손상되기 쉽다. 이러한 라디칼은 mtDNA 분자를 손상시키거나 변형시켜 미토콘드리아 중합 효소가 이를 복제하기 어렵게 만들 수 있다. 최근 증거에 따르면 미토콘드리아에는 mtDNA를 교정하고 유리 라디칼로 인해 발생할 수 있는 돌연변이를 수정하는 효소가 있다. 포유류 세포에서 발견되는 DNA 재조합 효소도 복구 재조합 과정에 관여하는 것으로 생각된다. 유리 라디칼로 인한 삭제 및 돌연변이는 노화 과정과 관련이 있다.

핵 DNA의 돌연변이는 mtDNA 복제에 광범위한 영향을 미칠 수 있다. 미토콘드리아는 분열을 겪기 위해 특정 단백질이 필요하다. 이 단백질(핵에서 생성)이 존재하지 않으면 미토콘드리아는 성장하지만 분열하지 않는다. 이것은 거대하고 비효율적인 미토콘드리아로 이어진다. 염색체 유전자 또는 그 산물의 오류는 미토콘드리아 중합효소를 억제하여 미토콘드리아 복제에 더 직접적인 영향을 미칠 수 있으며, mtDNA에 직접적이고 간접적인 돌연변이를 유발할 수도 있다.

7. 미토콘드리아 질환

미토콘드리아 질환은 미토콘드리아 기능 장애로 인해 발생하는 질병으로, 모계 유전이나 염색체 유전을 통해 유전될 수 있다. 미토콘드리아 DNA (mtDNA) 변이는 당뇨병,^[15] 암,^[16] 심혈관 질환, 젖산 산증,^[17] 특정 형태의 근육병증,^[18] 골다공증,^[19] 알츠하이머병,^[20] 파킨슨병,^[21] 뇌졸중,^[22] 남성 불임^[23] 등 다양한 질병을 유발할 수 있다.^[24]

• 수정된 난자 내 미토콘드리아는 새로운 생명의 시작점이다.
• 영향을 받는 미토콘드리아 수는 어머니 세포로부터 물려받은 수와 돌연변이 또는 야생형 mtDNA를 선호하는 환경 요인에 따라 달라진다.
• 미토콘드리아 내 mtDNA 분자 수는 약 2개에서 10개 사이이다.

8. 법의학적 이용

법의학에서는 사람의 유해, 특히 오래되어 신원을 알 수 없는 골격 유해를 식별하기 위해 미토콘드리아 DNA(mtDNA) 비교를 자주 사용한다. 핵 DNA와 달리 mtDNA는 한 개인에게만 나타나는 고유한 특성은 아니지만, 다른 증거와 함께 사용하여 신원을 확인하는 데 활용할 수 있다. mtDNA는 실종자와 신원 미상 유해 간의 일치 가능성을 배제하는 데에도 쓰인다.^[26] 세포에는 mtDNA 사본 수가 핵 DNA보다 많기 때문에 유용한 샘플을 얻을 가능성이 높고, 여러 세대에 걸쳐 모계 혈통이 이어진 경우에도 살아있는 친척과 mtDNA를 비교하여 신원을 확인할 수 있다는 장점이 있어, mtDNA가 핵 DNA보다 오래된 골격 유해 식별에 더 적합하다고 보는 연구자들이 많다.^[25]

8. 1. 법의학적 이용 사례

참조

_[1] 논문 Paternal Inheritance of Mitochondrial DNA 2002-08-22
_[2] 논문 Sequence and organization of the human mitochondrial genome 1981-04
_[3] 웹사이트 Untitled http://chemistry.ume[...] 2012-06-13
_[4] 논문 Organization of multiple nucleoids and DNA molecules in mitochondria of a human cell 1991-09
_[5] 논문 Mitochondrial DNA in anucleate human blood cells. https://pubmed.ncbi.[...]
_[6] 논문 Nitric oxide-dependent mitochondrial biogenesis generates Ca2+ signaling profile of lupus T cells.
_[7] 논문 Mitochondria in oocyte aging: current understanding.
_[8] 논문 A rapid procedure for isolating mitochondrial DNA 1988-09
_[9] 논문 Rapid step-gradient purification of mitochondrial DNA 1988
_[10] 논문 The heavy strand dilemma of vertebrate mitochondria on genome sequencing age: number of encoded genes or G + T content? 2018-02-17
_[11] 논문 The mitochondrial genome: structure, transcription, translation and replication 1999-02
_[12] 논문 Sequence and organization of the human mitochondrial genome
_[13] 웹사이트 The Genetic Codes https://www.ncbi.nlm[...] National Center for Biotechnology Information 2019-03-16
_[14] 논문 Mitochondrial transcription and its regulation in mammalian cells
_[15] 논문 Women With Mitochondrial Haplogroup N9a Are Protected Against Metabolic Syndrome 2007-02
_[16] 논문 Association between common mtDNA variants and all-cause or colorectal cancer mortality 2010-02
_[17] 논문 "[MELAS (mitochondrial myopathy, encephalopathy lactic acidosis, and stroke-like episodes): clinical features and mitochondrial DNA mutations]." 1993-09
_[18] 논문 Understanding mitochondrial myopathies: a review 2018-05-21
_[19] 논문 Cytochrome c oxidase dysfunction enhances phagocytic function and osteoclast formation in macrophages 2019-08
_[20] 논문 Mitochondrial DNA haplogroups and APOE4 allele are non-independent variables in sporadic Alzheimer's disease 2001-03
_[21] 논문 Damage in Mitochondrial DNA Associated with Parkinson's Disease 2020-08-01
_[22] 논문 Mitochondrial DNA haplogroups and risk of transient ischaemic attack and ischaemic stroke: a genetic association study 2010-05
_[23] 논문 Human mtDNA Haplogroups Associated with High or Reduced Spermatozoa Motility 2000-09
_[24] 논문 Mitochondrial Haplogroup X is associated with successful aging in the Amish 2012-02
_[25] 논문 Polymorphism in mitochondrial DNA of humans as revealed by restriction endonuclease analysis. 1980-06-01
_[26] 웹사이트 Paleo-DNA Laboratory – Forensic Services http://www.ancientdn[...] 2012-06-13
_[27] 논문 Mitochondrial DNA Analysis of the Presumptive Remains of Jesse James 2001-01-01
_[28] 논문 Identification of the remains of the Romanov family by DNA analysis 1994-02
_[29] 논문 Mitochondrial DNA sequence heteroplasmy in the Grand Duke of Russia Georgij Romanov establishes the authenticity of the remains of Tsar Nicholas II https://zenodo.org/r[...] 1996-04
_[30] 서적 The Last Days of Richard III and the Fate of His DNA History Press 2013
_[31] 논문
_[32] 논문
_[33] 웹인용 http://chemistry.ume[...] 2020-01-05