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이산소화효소

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목차

1. 개요

이산소화효소는 이산소 분자를 기질에 첨가하는 반응을 촉매하는 효소의 일종이다. 이들은 철, Rieske 단백질, 헴, 구리, 망간, 코발트, 니켈 등 다양한 보조 인자를 활용하며, 촉매 방식 또한 다양하다. 이산소화효소는 단핵 철 디옥시제네이스, Rieske 디옥시제네이스, 헴 함유 디옥시제네이스, 비철 함유 디옥시제네이스로 분류된다. 이들은 생분해, 트립토판 조절, DNA 복구, 프로스타노이드 생성 등 다양한 생물학적 과정에 관여하며, 알캅톤뇨증, 판토텐산 키나아제 관련 신경변성증과 같은 질병과 관련되기도 한다.

2. 철 함유 디옥시제네이스

이산소화 반응에서 가장 흔하게 발견되는 보조 인자는 철이다. 하지만 철을 포함하는 이산소화효소들이 사용하는 촉매 방식은 매우 다양하다. 철 함유 이산소화효소는 활성 부위에 철이 결합하는 방식에 따라 크게 세 가지 종류로 나눌 수 있다. 첫째는 단핵 철 중심을 사용하는 효소, 둘째는 Rieske [2Fe-2S] 클러스터를 포함하는 효소, 마지막으로 헴 보조기를 활용하는 효소이다.

2. 1. 단핵 철 디옥시제네이스

단핵 철 디옥시게네이스(mononuclear iron dioxygenases)는 비-헴 철 의존성 디옥시게네이스라고도 불리며, 단일 촉매 철 원자를 사용하여 이산소(O2)의 원자 중 하나 또는 둘 모두를 기질에 포함시키는 효소이다. 이러한 일반적인 산소화 반응 외에도, 단핵 철 디옥시게네이스는 이산소 활성화를 통해 다양한 특정 화학 반응을 촉진한다.[1] 예를 들어, 탄소-탄소 결합 절단, 지방산 과산화, 탄소-황 결합 절단, 티올 산화 등이 단핵 철 디옥시게네이스에 의해 촉매되는 반응들이다.[1][6][5]

대부분의 단핵 철 디옥시게네이스는 큐핀 슈퍼패밀리에 속하며, 전체적인 도메인 구조는 6가닥의 β-배럴 구조(또는 젤리롤 모티프)로 이루어져 있다. 이 배럴 구조의 중심에는 금속 이온, 주로 2가 철(Fe(II))이 위치한다. 이 철 이온의 배위 환경은 종종 부분적으로 보존된 두 개의 구조 모티프, 즉 G(X)5HXH(X)3-4E(X)6G 와 G(X)5-7PXG(X)2H(X)3N의 아미노산 잔기들에 의해 제공된다.[12][2]

단핵, 비-헴 철 디옥시게네이스의 중요한 두 그룹은 카테콜 디옥시게네이스와 2-옥소글루타르산(2OG) 의존성 디옥시게네이스이다.[3] 카테콜 디옥시게네이스는 가장 잘 연구된 디옥시게네이스 효소 중 하나로, 이산소를 사용하여 방향족 카테콜 고리 시스템의 탄소-탄소 결합을 절단한다.[12] 카테콜 디옥시게네이스는 반응 메커니즘의 차이에 따라 "엑스트라디올(extradiol)" 또는 "인트라디올(intradiol)"로 더 세분화된다(그림 1 & 2).

인트라디올 효소는 두 개의 하이드록실기 사이의 탄소-탄소 결합을 절단한다. 활성 중심의 삼가 철(Fe(III))은 4개의 단백질 리간드(2개의 히스티딘과 2개의 티로시네이트 잔기)에 의해 삼각 쌍뿔 형태로 배위되며, 물 분자가 다섯 번째 배위 자리를 차지한다.[5] 카테콜레이트 기질이 탈양성자화된 하이드록실기를 통해 이치환 방식으로 금속 중심에 결합하면, 삼가 철은 전자를 끌어당겨 기질에 라디칼을 생성시켜 기질을 "활성화"한다. 이후 이산소와 반응하고 고리형 무수물 중간체를 거쳐 인트라디올 절단이 일어난다.[6][12]

엑스트라디올 효소는 활성 산화환원 상태로 이가 철(Fe(II))을 사용한다. 이 철 중심은 일반적으로 2-His-1-Glu 모티프를 통해 팔면체 형태로 배위되며, 불안정한 물 리간드가 비어 있는 자리를 차지한다. 기질이 이가 철 중심에 결합하면 이산소 결합 및 후속 활성화가 촉진된다.[6][12][7] 이 활성화된 산소 종은 기질과 반응하여, 최종적으로 α-케토 락톤 중간체를 형성하며 하이드록실기에 인접한 탄소-탄소 결합을 절단한다.[5]

2-옥소글루타르산(2OG) 의존성 디옥시게네이스에서는 이가 철(Fe(II))이 (His)2(Glu/Asp)1 "안면 삼합체(facial triad)" 모티프에 의해 배위된다. 2OG와 물 분자가 이치환 방식으로 배위하여 유사 팔면체 배위 구조를 완성한다. 기질이 결합하면 물 리간드가 방출되어 산소 활성화를 위한 열린 배위 자리가 생긴다.[3] 산소가 결합하면 아직 완전히 밝혀지지 않은 변형 과정이 일어나는데, 이 과정에서 2OG는 숙신산으로 산화적 탈카르복실화되고 O-O 결합이 끊어져 Fe(IV)-옥소(페릴) 중간체가 형성된다. 이 강력한 산화제는 수산화, 할로겐화, 탈메틸화 등 다양한 반응을 수행하는 데 사용된다.[4] 가장 잘 알려진 수산화 효소의 경우, 페릴 중간체는 기질의 특정 위치에서 수소 원자를 떼어내어 기질 라디칼과 Fe(III)-OH를 생성한다. 이 라디칼은 다시 수산화물 리간드와 결합하여 수산화된 생성물을 만들고 효소는 Fe(II)의 휴지 상태로 돌아간다.[4]

2. 2. Rieske 디옥시제네이스

Rieske 디옥시제네이스는 일반적으로 아렌의 시스-다이하이드록실화를 촉매하여 시스-다이하이드로-다이올 생성물을 만든다. 또한 설폭시화, 불포화, 벤질 산화 반응도 촉매할 수 있다.[6] 이 효소들은 주로 ''슈도모나스''와 같은 토양 박테리아에서 발견되며,[5] 이들의 반응은 방향족 탄화수소의 생분해 과정에서 초기 단계를 담당한다.[6] Rieske 디옥시제네이스는 방향족 기질의 추가적인 2전자 환원을 동시에 매개하기 위해 효율적인 전자 전달 경로(그림 2)가 필요하므로, 다른 디옥시제네이스에 비해 구조적으로 더 복잡하다.

그림 2. Rieske 디옥시제네이스의 전자 전달 메커니즘


Rieske 디옥시제네이스는 세 가지 주요 구성 요소로 이루어져 있다:

  • NADH 의존적 FAD 환원효소
  • 두 개의 [2Fe-2S] Rieske 클러스터를 가진 페레독신
  • 각 α-서브유닛이 단핵 철 중심과 [2Fe-2S] Rieske 클러스터를 포함하는 α3β3 구조의 산소화효소[6]


각 α-서브유닛 내에서 철-황 클러스터([2Fe-2S] Rieske 클러스터)와 단핵 철 중심은 약 43 Å 떨어져 있어 효율적인 전자 전달이 일어나기에는 거리가 너무 멀다. 대신, 전자는 인접한 서브유닛에 있는 이 두 중심을 통해 전달되는 것으로 보인다. 즉, 한 서브유닛의 철-황 클러스터가 약 12 Å 거리에 있는 인접 서브유닛의 단핵 철 중심으로 전자를 전달하는 방식이다. 이 거리는 효율적인 전자 전달에 적합해 보이지만, 두 중심 사이를 연결하는 아스파르테이트 잔기를 다른 아미노산으로 바꾸면 효소 기능이 사라진다. 이는 전자 전달이 이 아스파르테이트 잔기에 의해 유지되는 수소 결합 네트워크를 통해 일어날 수도 있음을 시사한다.[5]

Rieske 디옥시제네이스의 활성 부위 (''Rhodococcus sp.''의 나프탈렌 1,2-디옥시제네이스) (PDB 2B1X)


이 종류의 디옥시제네이스가 산소 분자(O2)를 활성화하는 메커니즘도 연구되었다.[7] 활성화된 산소 종은 그 자체로 반응성이 높은 산화제로 작용하거나, 산소-산소(O-O) 결합이 균일하게 끊어지는 용혈성 절단을 거쳐 철(V)-옥소 중간체를 형성하여 산화제로 작용할 수 있다.[5][7]

2. 3. 헴 함유 디옥시제네이스

대부분의 철 의존성 이산소화효소는 비헴(non-heme) 철 보조 인자를 사용하지만, 일부는 헴(heme)을 보조 인자로 활용한다. 대표적인 예로 트립토판 2,3-이산소화효소(TDO)와 인돌아민 2,3-이산소화효소(IDO)가 있다. 이 효소들은 헴 B 보조 그룹에 의해 배위된 철을 사용하는 헴 이산소화효소이며, L-(및 D-)트립토판을 N-포르밀키누레닌으로 산화시키는 반응을 촉매한다.[8][9]

이 헴 함유 이산소화효소들은 촉매 작용에 헴을 독특하게 사용하며, 다양한 생리학적 의미를 갖는 세포 내 트립토판 수준을 조절하는 데 중요한 역할을 하기 때문에 주목받고 있다.[10] 효소 활성 부위에서 기질과 이산소-철의 초기 결합은 라디칼 또는 친전자성 첨가를 통해 진행될 것으로 보이며, 각각 제2철(Fe2+) 또는 제3철(Fe3+) 상태의 철 이온이 필요하다고 여겨진다.[8]

헴 의존성 이산소화효소의 정확한 반응 메커니즘은 아직 명확히 밝혀지지 않아 논쟁이 있지만, 다이옥세탄(dioxetane) 메커니즘 또는 크리게(Criegee) 메커니즘을 통해 반응이 진행될 것으로 추정된다.[8][10]

3. 비철 함유 디옥시제네이스

철은 효소적 이산소화 반응에 가장 흔하게 사용되는 보조 인자이지만, 모든 이산소화효소가 촉매 작용을 위해 철을 필요로 하는 것은 아니다. 일부 이산소화효소는 철 대신 구리, 망간, 코발트, 니켈 등 다른 금속 이온을 활성 중심으로 사용하거나, 금속 보조 인자 없이 반응을 촉매하기도 한다.

예를 들어, 퀘르세틴 2,3-이산소화효소(퀘르세티나아제, QueD)는 특정 종에서는 구리를 필요로 하며,[12] 세균성 퀘르세티나아제는 망간, 코발트, 철, 니켈, 구리 등 다양한 금속 이온으로 치환되어도 활성을 나타낸다.[11][13] 또한, 아시리덕톤 이산소화효소(ARD)는 대부분 철(II) 이온을 사용하지만,[12][11][14] ''클레브시엘라 옥시토카''와 같은 특정 세균에서는 니켈(II) 이온을 사용하여 다른 종류의 반응을 촉매하기도 한다.[12][11][14]

이 외에도 금속 보조 인자 없이 이산소화 반응을 수행하는 효소들도 존재한다.[16] 이러한 다양한 비철 함유 또는 보조 인자 비의존성 이산소화효소들은 생화학적 반응 메커니즘의 다양성을 보여준다.

3. 1. 퀘르세틴 2,3-디옥시제네이스 (퀘르세티나아제)

퀘르세틴 2,3-이산소화효소(퀘르세티나아제, QueD)는 퀘르세틴을 2-프로토카테추오일플로로글루시놀카르복실산과 일산화 탄소로 분해하는 이산소 분해 절단 반응을 촉매하는 효소이다.[11] 일반적으로 효소적 이산소화 반응에는 철이 가장 흔한 보조 인자로 사용되지만, 모든 이산소화 효소가 철을 필요로 하는 것은 아니다. 가장 잘 알려진 퀘르세티나아제는 ''아스페르길루스 자포니쿠스''에서 유래하며, 촉매 작용에 구리 이온을 필요로 한다.[12] 반면, 세균에서 발견되는 퀘르세티나아제는 필요한 금속 중심 종류가 매우 다양한 것으로 밝혀졌으며,[13] 이원자 형태의 망간, 코발트, 철, 니켈, 구리 등으로 치환되어도 다양한 수준의 활성을 나타내는 것으로 보고되었다.[11]

퀘르세티나아제는 쿠핀 슈퍼패밀리에 속하는 효소이다.[15] QueD 효소의 금속 배위 방식은 주로 3개의 히스티딘 잔기 또는 3개의 히스티딘과 1개의 글루탐산 잔기(3-His 또는 3-His-1-Glu 모티프)로 이루어지며, 정확한 배열은 효소가 유래한 유기체에 따라 다르다.[12] 세균성 퀘르세티나아제 금속 중심은 4개의 단백질 리간드가 있을 때 전형적으로 삼각쌍뿔 또는 팔면체 배위 환경을 갖는다.[11] 구리 의존성 QueD 효소의 금속 중심은 3개의 보존된 히스티딘 잔기만이 배위 리간드를 제공하는 왜곡된 사면체 기하학을 갖는다.[12][11] 모든 금속 중심의 빈 배위 자리는 들어오는 기질에 의해 치환될 때까지 아쿠아 리간드(물 분자)에 의해 점유된다.

이러한 이산소화 효소가 산화환원 전위가 다른 다양한 금속 보조 인자가 존재할 때 활성을 유지하는 능력은 금속 중심이 이산소의 활성화에 적극적인 역할을 하지 않는다는 것을 시사한다. 오히려 금속 중심이 이산소와 반응하기에 적절한 기하학적 구조로 기질을 유지하는 기능을 하는 것으로 생각된다. 이러한 측면에서, 이들 효소는 금속 중심이 이산소와의 후속 반응을 위해 기질을 활성화하는 인트라디올 카테콜 이산소화효소를 연상시킨다.

3. 2. 아시리덕톤 디옥시제네이스 (ARD)

아시리덕톤(1,2-디히드록시-5-(메틸티오)펜트-1-엔-3-온) 이산소화효소(ARD)는 원핵생물과 진핵생물 모두에서 발견되는 효소이다.[12][11][14] 대부분의 종에서 유래한 ARD 효소는 제1철(Fe(II)) 이온을 결합하여 보조 인자로 사용하며, 아시리덕톤을 메티오닌의 α-케토산인 4-(메틸티오)-2-옥소부탄산과 개미산으로 산화시키는 반응을 촉매한다. 이 Fe-ARD의 활성은 세포 내 S-아데노실 메티오닌 (SAM) 관련 반응에서 생성되는 메틸티오아데노신이 결국 아시리덕톤으로 전환되는 메티오닌 회수 경로와 밀접하게 연관되어 있다.

그러나 ''클레브시엘라 옥시토카'' (''Klebsiella oxytoca'')에서 유래한 ARD는 니켈(II) 이온이 결합될 때 다른 반응을 촉매한다.[12][11][14] 이 Ni-ARD는 아시리덕톤이 이산소와 반응하여 3-(메틸티오)프로피오네이트, 포름산, 그리고 일산화 탄소를 생성하도록 한다. Ni-ARD의 정확한 생리적 역할은 아직 명확히 밝혀지지 않았지만, 메티오닌 회수 경로에서 일종의 우회로(shunt) 역할을 하여 세포 내 메티오닌 수준을 조절하는 데 기여할 것으로 추정된다. 이처럼 ''K. oxytoca''의 ARD 효소는 존재하는 금속 이온의 종류에 따라 촉매하는 반응이 달라지는 독특한 사례를 보여준다.

ARD 효소는 퀘르세틴 2,3-이산소화효소(QueD)와 함께 쿠핀 슈퍼패밀리에 속한다.[15] ARD 효소는 모두 3-His-1-Glu 모티프를 통해 촉매 작용에 필요한 금속 이온(Ni 또는 Fe)을 킬레이트한다.[15] 이 효소에서 금속 이온은 3개의 히스티딘 잔기가 한 면의 꼭짓점을 이루는 팔면체 배열 형태로 존재하며, 배위 리간드는 일반적인 쿠핀 모티프에 의해 제공된다.[14] 금속 중심의 비어있는 배위 자리는 기질이 결합하기 전까지 물 분자(아쿠아 리간드)에 의해 채워진다.

ARD와 같은 이산소화효소가 산화환원 전위가 다른 다양한 금속 보조 인자를 사용하면서도 활성을 유지하는 능력은, 금속 중심이 이산소 분자를 직접 활성화하는 데 적극적인 역할을 하지 않을 수 있음을 시사한다. 대신, 금속 중심은 기질 분자가 이산소와 반응하기에 적합한 기하학적 구조를 유지하도록 돕는 역할을 하는 것으로 생각된다. 이는 금속 중심이 기질을 활성화하여 이산소와의 반응을 준비시키는 인트라디올 카테콜 이산소화효소와 유사한 측면이다.

3. 3. 보조 인자 비의존성 디옥시제네이스

그림 5. QDO 촉매 메커니즘


보조 인자 없이 반응을 촉매하는 이산소화효소는 보조 인자를 필요로 하는 효소보다 자연계에서 훨씬 드물게 발견된다. 대표적인 예로는 1H-3-하이드록시-4-옥소퀴놀린 2,4-이산소화효소 (QDO)와 1H-3-하이드록시-4-옥소퀴날린 2,4-이산소화효소 (HDO)가 있으며, 이 두 효소는 유기 또는 금속 보조 인자를 필요로 하지 않는 것으로 확인되었다.[16]

이 효소들은 퀘르세틴 이산소화효소와 유사한 방식으로 퀴놀론 헤테로고리 화합물의 분해를 촉매한다. 하지만 작용 메커니즘 측면에서는 기질의 카르바니온과 이산소 분자 간의 라디칼 반응을 매개하는 것으로 추정된다 (그림 5).[17] HDO와 QDO는 모두 α/β 하이드롤라제 효소 슈퍼패밀리에 속하지만, 이 효소들의 촉매 잔기는 해당 슈퍼패밀리의 다른 효소들과는 다른 기능을 수행하는 것으로 보인다.[16]

4. 임상적 의의

이산소화효소 계열의 다양성은 이 효소들이 광범위한 생물학적 역할을 수행함을 의미한다. 여러 이산소화효소는 인간의 질병 및 건강 상태와 밀접한 관련이 있다.


  • 트립토판 2,3-이산소화효소(TDO)는 체내 트립토판 수치를 조절하는 데 기여하며, 여러 인체 종양에서 발현된다.[18] 또 다른 헴-철 의존성 이산소화효소인 인돌아민 2,3-이산소화효소(IDO) 역시 특정 질병 상황에서 염증 반응에 관여하여 인간 건강에 영향을 미친다.[19] IDO는 트립토판과 키누레닌 경로에 영향을 주며, 인간의 우울증과 관련이 있다.[20]
  • 알캅톤뇨증은 호모겐티스산 1,2-이산소화효소의 결핍으로 인해 발생하는 유전 질환이다. 이 효소는 호모겐티스산을 4-말레일아세토아세테이트로 전환하는 반응을 촉매한다.[21] 효소 결핍으로 호모겐티스산이 체내에 축적되면 심장 판막 손상, 신장 결석, 연골 손상 등을 유발할 수 있다.[22]
  • 판토텐산 키나아제 관련 신경변성증(PKAN)은 상염색체 열성 유전 질환으로, 뉴런 내에 철 과립과 루이 소체가 형성되는 특징을 보인다. 한 연구 결과에 따르면, PKAN 환자는 시스테인 이산소화효소의 결핍으로 인해 뇌의 창백핵에서 시스테인 수치가 비정상적으로 증가하는 경향을 보인다.[23] PKAN 환자는 종종 치매와 유사한 증상을 나타내며, 성인이 된 후 이른 나이에 사망하는 경우가 많다.
  • DNA 복구 과정에 관여하는 Fe(II)/2-옥소글루타르산 의존성 이산소화효소인 AlkB는 DNA의 알킬화 손상을 산화적으로 제거하는 중요한 역할을 한다. 만약 이러한 DNA 알킬화 손상이 제대로 제거되지 않으면, DNA 복제 과정에서 세포 독성을 유발하거나 돌연변이를 일으킬 수 있다.
  • 인체 내에서 프로스타노이드 생성을 담당하는 사이클로옥시게나제(COX)는 많은 NSAID 진통제의 주요 표적이 된다.[9] COX 억제는 프로스타글란딘 및 트롬복산 합성 수준 감소로 인해 염증 감소 및 진통 효과를 유발한다.

참조

[1] 논문 Structural and functional comparison of 2-His-1-carboxylate and 3-His metallocentres in non-haem iron(II)-dependent enzymes 2008-12
[2] 논문 Thiol dioxygenases: unique families of cupin proteins 2011-06
[3] 논문 Geometric and electronic structure/function correlations in non-heme iron enzymes 2000-01
[4] 논문 Non-heme Fe(IV)-oxo intermediates 2007-07
[5] 서적 Iron-containing enzymes versatile catalysts of hydroxylation reactions in nature Royal Society of Chemistry
[6] 논문 Rieske Oxygenases and Other Ferredoxin-Dependent Enzymes: Electron Transfer Principles and Catalytic Capabilities 2023
[7] 논문 Mechanism and Catalytic Diversity of Rieske Non-Heme Iron-Dependent Oxygenases 2013
[8] 논문 Structure and reaction mechanism in the heme dioxygenases 2011-04
[9] 논문 Heme-Containing Oxygenases 1996-11
[10] 논문 Exploring the mechanism of tryptophan 2,3-dioxygenase 2008-12
[11] 논문 Kinetic and spectroscopic studies on the quercetin 2,3-dioxygenase from Bacillus subtilis 2006-01
[12] 논문 Ring-cleaving dioxygenases with a cupin fold 2012-04
[13] 웹사이트 The Single Superoxide Dismutase of Rhodobacter capsulatus Is a Cambialistic, Manganese-Containing Enzyme http://jb.asm.org/co[...] Jb.asm.org 2014-03-11
[14] 논문 Nonredox nickel enzymes 2014-04
[15] 논문 Nickel-dependent metalloenzymes 2014-02
[16] 논문 Oxygenases without requirement for cofactors or metal ions 2002-11
[17] 논문 Dioxygenase enzymes: catalytic mechanisms and chemical models 2003-09
[18] 논문 Reversal of tumoral immune resistance by inhibition of tryptophan 2,3-dioxygenase 2012-02
[19] 논문 Remarkable role of indoleamine 2,3-dioxygenase and tryptophan metabolites in infectious diseases: potential role in macrophage-mediated inflammatory diseases
[20] 논문 Neuroinflammation and depression: the role of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) as a molecular pathway 2012-09
[21] 서적 Biochemistry John Wiley & Sons
[22] 논문 Natural history of alkaptonuria 2002-12
[23] 논문 Mammalian cysteine metabolism: new insights into regulation of cysteine metabolism https://academic.oup[...] 2021-04-05


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