장기억압

3. 신경 항상성

신경세포는 일정 범위의 활성을 유지해야 하며, LTD는 LTP와 함께 신경 활성의 균형을 조절하는 중요한 역할을 한다.^[7] 신경세포가 완전한 비활성 또는 과도한 활동 상태에 도달하지 않도록, 음성 피드백을 제공하는 두 가지 조절 형태의 가소성, 즉 메타가소성과 시냅스 스케일링이 존재한다.^[7] 메타가소성은 LTD와 LTP를 포함한 후속 시냅스 가소성을 유발하는 능력의 변화로 나타난다.^[8] 비엔스톡-쿠퍼-먼로 모델(BCM 모델)은 특정 역치 이하의 시냅스 후 반응은 LTD를, 역치 이상은 LTP를 유발하며, 이 역치 수준은 시냅스 후 활동의 평균량에 따라 달라진다고 제안한다.^[9] 시냅스 스케일링은 신경세포의 모든 흥분성 입력 강도가 조정될 때 발생한다.^[10] LTD와 LTP는 메타가소성 및 시냅스 스케일링과 함께 작용하여 신경 회로의 안정성을 유지한다.

4. 메커니즘

해마의 LTD는 주로 샤퍼 측부 경로와 CA1 피라미드 세포 사이의 시냅스에서 나타난다. 이 시냅스에서 LTD는 칼슘 유입의 시기와 빈도에 크게 의존한다.^[12] 샤퍼 측부 경로가 낮은 주파수(약 1 Hz)로 10~15분간 지속적으로 자극될 때 LTD가 발생하며, 이는 흥분성 시냅스 후 전위(EPSP)의 감소로 이어진다.^[2] 시냅스 후 세포 내 칼슘 농도의 변화는 장기 기억 증강(LTP) 또는 LTD 발생 여부를 결정하는 중요한 요인이다. 특히, NMDA 수용체 의존적 LTD는 시냅스 후 칼슘 농도가 적절히 증가할 때 유도된다.^[13]

NMDA 수용체는 리간드-개폐 이온 채널의 일종으로, CA1 시냅스 후 세포로 칼슘이 유입되는 데 필수적이다.^[14] 전압 변화는 LTD를 유발하는 NMDAR 의존적 Ca²⁺ 유입을 조절하여 시냅스 후 Ca²⁺ 농도를 제어한다.^[15] LTD는 단백질 키나아제 활성화로 인한 표적 단백질 인산화에 의해 LTP가 발생하는 것과 달리, 칼슘 의존적 포스파타아제의 활성화를 통해 표적 단백질을 탈인산화시킨다. 칼슘 농도 변화는 이러한 포스파타아제를 선택적으로 활성화하여 LTD를 유도한다.^[2] 시냅스 후 포스파타아제 활성화는 수용체 매개 엔도사이토시스를 통해 시냅스 AMPA 수용체(iGluRs의 일종)를 세포 내로 유입시켜, 샤퍼 측부 종말에서 분비되는 글루탐산에 대한 민감도를 낮춘다.^[2]

4. 1. 해마 LTD

4. 2. 소뇌 LTD

4. 2. 1. 칼슘의 역할

4. 2. 2. AMPAR 인산화

4. 3. 선조체 LTD

4. 4. 시각 피질 LTD

4. 5. 전전두엽 피질 LTD

4. 6. 해마 주변 피질 LTD

5. 내인성 칸나비노이드의 역할

내인성 칸나비노이드는 뇌의 여러 영역에서 장기억압(LTD)를 조절하는 역행성 전달자로 작용한다.^[23] 칸나비노이드 수용체는 시냅스 전 억제를 통해 신경 전달을 조절하며, 이러한 역행성 신호 전달은 선조체 피질선조체 시냅스 및 글루탐산 시냅스, 시상하핵의 전전두피질, 스파이크-타이밍 의존적 가소성 시각 피질에서 LTD에 영향을 미친다.^[23] 또한, 내인성 칸나비노이드는 편도체의 기저외측 핵(BLA) 내 억제 입력 LTD(LTDi)와 해마의 방사층에서도 관여하며, 소뇌의 평행 섬유 푸르키네 세포 시냅스 및 해마의 NMDA 수용체 의존적 LTD에서 LTD 억제에도 관여한다.^[23]

6. 스파이크 시간 의존성 가소성 (STDP)

스파이크 시간 의존적 가소성(STDP)은 시냅스 전 뉴런과 시냅스 후 뉴런의 발화 시간 차이에 따라 LTP 또는 LTD를 유도하는 신경 가소성 현상이다.^[24] LTD는 시냅스 후 스파이크가 시냅스 전 스파이크보다 최대 20-50ms 먼저 발생할 때 유도된다.^[24] 시냅스 전후 스파이크의 시간적 변화는 시냅스 후 Ca²⁺ 신호의 차이를 유발하여 LTP 또는 LTD를 유도한다.

LTP는 신경 전달 물질 방출이 역전파 활동 전위 '''전''' 5-15ms 발생할 때 유도되는 반면, LTD는 자극이 역전파 활동 전위 '''후''' 5-15ms 발생할 때 유도된다.^[25] 시냅스 전 및 시냅스 후 스파이크가 15ms 이상 떨어져 있으면 가소성의 가능성이 거의 없다.^[26] LTD에 대한 시간 창은 LTP보다 더 넓다.^[27]

시냅스 후 활동 전위 발사가 시냅스 전 구심성 발사보다 먼저 발생하면, 시냅스 전 엔도카나비노이드(CB1) 수용체와 NMDA 수용체가 동시에 자극된다. 시냅스 후 스파이크는 NMDA 수용체에 대한 Mg²⁺ 차단을 완화하고, 시냅스 후 탈분극은 EPSP가 발생할 때까지 가라앉아 Mg²⁺가 억제 결합 부위로 돌아갈 수 있게 한다. 따라서 시냅스 후 세포 내 Ca²⁺의 유입이 감소한다. CB1 수용체는 역행성 엔도카나비노이드 방출을 통해 시냅스 후 활동 수준을 감지한다.^[28]

STDP는 특정 시냅스 수정(신호)을 선택적으로 강화하고 통합하는 동시에 전체적인 수정(잡음)을 억제하여, 인간 피질 네트워크에서 신호 대 잡음비를 증가시킨다.^[29]

7. 운동 학습 및 기억과의 관련성

장기억압(LTD)은 오랫동안 운동 학습과 기억의 중요한 메커니즘으로 여겨져 왔다.^[30] 소뇌 LTD는 운동 학습과, 해마 LTD는 기억 감퇴와 관련이 있는 것으로 생각되었으나, 최근 연구에 따르면 해마 LTD는 공간 기억 형성에 기여할 수 있다.^[30] LTD는 현재 잘 알려져 있지만, 운동 학습과 기억에 대한 LTD의 역할에 대한 가설은 여전히 논쟁의 여지가 있다.^[31]

연구에 따르면 소뇌 LTD 결핍은 운동 학습 장애와 관련이 있다. 대사성 글루탐산 수용체 1 돌연변이 쥐는 정상적인 소뇌 해부학적 구조를 유지했지만, 약한 LTD를 보였고 결과적으로 운동 학습이 손상되었다.^[32] 그러나 소뇌 LTD와 운동 학습 사이의 관계는 도전을 받았다. 쥐와 생쥐 연구에서 푸르키녜 세포의 LTD가 특정 약물에 의해 방지되는 동안에도 정상적인 운동 학습이 발생한다는 것이 증명되었다.^[33] LTD가 여러 실험 기술을 사용하여 방해되었지만 운동 학습이나 수행에 관찰 가능한 결함은 없었다.^[34] 따라서 소뇌 LTD와 운동 학습 사이의 상관관계는 불확실하다.

쥐 연구에서 해마 LTD와 기억 사이의 연관성이 밝혀졌다. 쥐가 새로운 환경에 노출되었을 때 동일 시냅스 가소성(LTD)이 CA1에서 관찰되었다.^[30] 쥐가 초기 환경으로 돌아왔을 때 LTD는 사라졌다. 새로운 환경에 노출된 쥐는 시냅스 전달 억제에 필요한 전기 자극이 참신함이 없는 경우보다 낮은 주파수임을 발견했다.^[30] 쥐가 새로운 환경에 놓이면 아세틸콜린이 내측 중격 섬유에서 해마로 방출되어 CA1에서 LTD가 발생, 아세틸콜린이 CA1에서 LTD를 촉진한다고 결론지었다.^[30]

LTD는 쥐의 공간 학습과 상관관계가 있으며 완전한 공간 지도를 형성하는 데 매우 중요하다.^[35] LTD와 LTP는 공간 기억의 서로 다른 측면을 암호화하기 위해 함께 작용하는 것으로 제안되었다.^[35][36] LTP는 공간 암호화, LTD는 공간 특징 암호화를 담당하며, 경험의 암호화는 계층적으로 이루어진다는 것이 밝혀지고있다. 새로운 공간의 암호화는 LTP, 공간 방향 정보는 치아 이랑에서 LTD, 공간의 세부 사항은 CA1에서 LTD에 의해 암호화될 수 있다.^[35]

7. 1. 소뇌 LTD와 운동 학습

7. 2. 해마 LTD와 기억

8. 약물 중독 모델

코카인 중독은 측좌핵에서 장기억압(LTD)과 유사한 메커니즘을 통해 발생하는 것으로 알려져 있다.^[37] 코카인을 장기간 사용하면 측좌핵 껍질의 중간 가시 뉴런에서 NMDA 수용체 대비 AMPA 수용체의 양이 줄어든다.^[37] 이는 NMDA 수용체 의존적 LTD와 같은 방식으로 일어나며, 코카인 사용 후 이러한 가소성이 감소하는 현상으로 설명된다.^[37]

이후 약물 금단 기간 동안에는 항상성 시냅스 조절로 인해 측좌핵 뉴런에서 AMPA 수용체의 양이 증가한다.^[37] 이는 측좌핵 뉴런의 과흥분을 유발하고, 복측 피개 영역으로의 GABA 방출을 증가시켜 도파민성 뉴런의 발화 가능성을 낮춘다.^[37] 결과적으로 이러한 현상은 약물 금단 증상으로 이어진다.^[37]

9. 최신 연구 동향

알츠하이머병(AD)과 같은 신경 질환에서 LTD의 역할에 대한 연구가 진행 중이다. NMDAR 의존적 LTD의 감소는 시냅스 후 AMPAR뿐만 아니라 NMDAR의 변화로 인해 발생할 수 있으며, 이러한 변화는 알츠하이머형 치매의 초기 및 경미한 형태에서 나타날 수 있다.^[38]

또한, 연구자들은 최근에 가용성 아밀로이드 베타 단백질(Aβ)을 AD와 관련된 시냅스 손상 및 기억 상실과 연결하는 새로운 메커니즘(LTD를 포함)을 발견했다. Aβ가 LTD 조절에 미치는 역할은 아직 명확하게 밝혀지지 않았지만, 가용성 Aβ가 해마 LTD를 촉진하고, 이는 해마 시냅스에서 글루탐산 재활용의 감소에 의해 매개되는 것으로 밝혀졌다. 과도한 글루탐산은 AD와 관련된 점진적인 신경 세포 손실의 기여자로 제안된다. 가용성 Aβ가 해마 시냅스에서 변형된 글루탐산 흡수를 포함하는 메커니즘을 통해 LTD를 향상시킨다는 증거는 AD 및 연령 관련 Aβ 축적 유형에서 시냅스 실패의 시작에 중요한 의미를 갖는다. 이 연구는 AD 발병에 대한 새로운 이해를 제공하고 질병에 대한 잠재적 치료 대상을 제안한다. 가용성 아밀로이드 베타 단백질이 글루탐산 수송체를 구체적으로 어떻게 방해하는지 이해하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.^[39]

소뇌 질환 연구 분야에서는,자가 항원이 평행 섬유(PF)와 푸르키네 세포(PC) 사이의 시냅스 전달 LTD 유도를 위한 분자 연쇄 반응에 관여하며, 이는 소뇌에서 시냅스 가소성의 한 메커니즘이다. 항-VGCC, 항-mGluR1, 항-GluR 델타 항체와 관련된 소뇌 운동실조는 PF-PC LTD의 조절 장애라는 하나의 공통된 병리생리학적 메커니즘을 공유한다. 이는 소뇌가 보유한 내부 모델의 복원 또는 유지를 손상시키고 소뇌 운동실조를 유발한다. 이러한 질병은 LTD병증이다.^[40]

장기 억제의 메커니즘은 뇌의 제한된 부분에서 잘 특성화되어 있다. 그러나 LTD가 운동 학습과 기억에 미치는 영향은 아직 잘 알려져 있지 않다. 이러한 관계를 규명하는 것이 현재 LTD 연구의 주요 초점 중 하나이다.

9. 1. 신경 퇴행성 질환과의 관련성

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