캐스페이스

3. 구조 및 활성화

캐스페이스는 적절한 자극이 있을 때만 활성화되는 비활성 지모겐(프로캐스페이스) 형태로 합성된다. 이러한 번역 후 조절은 효소의 빠르고 엄격한 조절을 가능하게 한다.^[42]

활성화는 프로캐스페이스의 이량체화 및 올리고머화를 수반하며, 이어서 작은 소단위와 큰 소단위로 절단된다. 크고 작은 소단위는 서로 결합하여 활성 헤테로다이머 캐스페이스를 형성한다. 활성 효소는 종종 생물학적 환경에서 헤테로테트라머로 존재하며, 프로 캐스페이스 이량체가 함께 절단되어 헤테로테트라머를 형성한다.^[42]

3. 1. 구조

• 외인성 세포자살 동안의 죽음 유도 신호 전달 복합체 (DISC, Death-Inducing Signaling Complex)
• 세포자살 동안의 아폽토좀 (Apoptosome)
• 파이롭토시스 동안의 인플라소좀 (Inflammasome)

• 개시자 캐스페이스는 자동 단백질 분해로 절단되는 반면 실행자 캐스페이스는 개시자 캐스페이스에 의해 절단된다. 이 계층 구조는 세포 예정사 동안 증폭 연쇄 반응 또는 세포 구성 요소 분해를 위한 신호 전달을 허용한다.

캐스페이스 절단 과정

구분	설명	이미지1	이미지2
개시자 캐스페이스 (캐스페이스 8)	개시자 프로캐스페이스는 다른 프로캐스페이스의 모집을 허용하는 프로 도메인을 가지고 있으며, 이는 이후에 이합체화된다. 두 프로캐스페이스 분자는 자가 촉매 작용에 의해 절단된다. 이것은 프로 도메인의 제거와 큰 서브유닛과 작은 서브유닛 사이의 링커 영역의 절단으로 이어진다. 헤테로 테트라머가 형성된다.
실행자 캐스페이스 (캐스페이스 3)	실행자 캐스페이스는 구성적으로 동종이합체로 존재한다. 빨간색으로 나타난 절단은 개시자 캐스페이스가 실행자 캐스페이스를 절단하는 영역을 나타낸다. 결과적으로 각 캐스페이스 3의 작고 큰 서브 유닛이 연결되어 헤테로 테트라머가 된다.[47]

3. 2. 활성화

• 외인성 세포자살 동안의 죽음 유도 신호 전달 복합체 (DISC)
• 세포자살 동안의 아폽토좀
• 파이롭토시스 동안의 인플라소좀

• 개시자 캐스페이스는 자동 단백질 분해로 절단되는 반면 실행자 캐스페이스는 개시자 캐스페이스에 의해 절단된다. 이 계층 구조는 세포 예정사 동안 증폭 연쇄 반응 또는 세포 구성 요소 분해를 위한 신호 전달을 허용한다.

4. 기능적 분류

캐스페이스는 기능에 따라 세포자살, 파이롭토시스, 염증, 기타 역할 등으로 분류할 수 있다.

대부분의 캐스페이스는 세포 예정사에 관여하며, 크게 개시자(Initiator), 실행자(Executioner), 염증성(Inflammatory) 캐스페이스로 나뉜다.^[37]

세포자살 외에도 캐스페이스 8은 네크롭토시스(necroptosis)라고 하는 또 다른 형태의 세포 예정사를 억제하는 데에도 필요하다. 캐스페이스 14는 상피 세포 각질세포 분화에 관여하며 탈수 및 UVB 방사선으로부터 보호하는 표피 장벽을 형성할 수 있다.^[41]

4. 1. 세포자살 관련 캐스페이스

• 개시자 캐스페이스 : 캐스페이스 2, 캐스페이스 8, 캐스페이스 9, 캐스페이스 10
• 실행자 캐스페이스 : 캐스페이스 3, 캐스페이스 6, 캐스페이스 7

• 내인성 세포자살 경로 : 세포 스트레스 동안 미토콘드리아 사이토크롬 c가 세포질로 방출된다. 이 분자는 개시자 캐스페이스 9를 모집하는 어댑터 단백질(APAF-1)에 CARD-CARD 상호작용을 통해 결합한다. 이것은 아폽토좀이라고 불리는 캐스페이스 활성화 다중 단백질 복합체의 형성으로 이어진다. 활성화되면 캐스페이스 9와 같은 개시자 캐스페이스는 다른 실행자 캐스페이스를 절단하고 활성화한다. 이것은 세포자살을 위한 세포 구성 요소의 분해로 이어진다.
• 외인성 세포자살 경로 : 또한 캐스페이스 신호 전달은 세포 표면 자살 수용체를 통해 세포 외 리간드에 의해 활성화된다. 이것은 프로 캐스페이스를 모집하고 활성화하는 다중 단백질 DISC(Death Inducing Signaling Complex)의 형성에 의해 수행된다. 예를 들어, Fas 리간드는 수용체의 세포 외 표면에서 FasR 수용체에 결합한다. 이것은 수용체의 세포질 꼬리에서 죽음 도메인을 활성화한다. 어댑터 단백질 FADD는 DED 도메인을 통해 프로 캐스페이스 8을 모집한다. 이 FasR, FADD 및 프로 케스페이스 8은 캐스페이스 8이 활성화되는 DISC를 형성한다. 이는 미토콘드리아 스트레스를 유도하여 고유 경로의 다운스트림 활성화 또는 세포 구성 요소를 분해하는 실행자 캐스페이스 (캐스페이스 3, 6, 7)의 직접적인 활성화로 이어진다.^[50]

세포자멸사 외에도 캐스페이스 8은 네크롭토시스라고 하는 다른 형태의 프로그램 세포 사멸 억제에도 필요하다는 점에 유의해야 한다. 캐스페이스 14는 상피 세포 각질 세포 분화에 관여하며 탈수 및 UVB 방사선으로부터 보호하는 표피 장벽을 형성할 수 있다.^[11]

4. 2. 염증 및 파이롭토시스 관련 캐스페이스

파이롭토시스는 면역 반응을 유도하는 프로그램된 세포 사멸의 한 형태이다. 이는 다른 유형의 세포자살과 형태학적으로 구별된다. 세포가 부풀어 오르고 파열되며 전 염증성 세포 내용물을 방출한다. 이것은 미생물 감염과 심장마비(심근경색증)를 포함한 다양한 자극에 대한 반응으로 이루어진다.^[51] 인간의 캐스페이스 1, 4, 5와 쥐의 캐스페이스 1, 11은 파이롭토시스에 의한 세포자살을 유도하는 데 중요한 역할을 한다. 이는 세포 내 및 세포 외 병원체의 수명과 증식 시간을 제한한다.

캐스페이스 1 활성화는 다양한 단백질에 의해 매개되어 광범위한 병원성 리간드를 감지할 수 있다. 캐스페이스 1 활성화의 일부 매개체는 NOD 유사 류신 풍부 반복 (NLR), AIM2 유사 수용체 (ALR), Pyrin, IFI16이 있다.^[52]

이러한 단백질은 인플라마좀이라는 다중 단백질 활성화 복합체를 형성하여 캐스페이스 1 활성화를 허용한다. 예를 들어, NOD 유사 류신 풍부 반복 NLRP3는 세포에서 칼륨 이온 유출을 감지한다. 이 세포 이온 불균형은 NLRP3 분자의 올리고머화를 유도하여 NLRP3 인플라마좀이라는 다중 단백질 복합체를 형성한다. 프로 캐스페이스 1은 다른 프로 캐스페이스 분자와 근접하여 이합체화되고 자가 단백질 분해 절단을 겪는다.^[53]

캐스페이스 1에 의한 파이롭토시스로 이어지는 일부 병원성 신호는 다음과 같다.

• 숙주 세포질의 DNA는 파이롭토시스를 유도하는 AIM2 유사 수용체에 결합한다.
• 세균의 유형 III 분비 시스템 장치는 NAIP (인간의 경우 1개, 쥐의 경우 4개)라고 하는 류신 풍부 반복 수용체와 같은 NOD에 결합한다.

• 캐스페이스 1은 전 염증성 사이토카인 활성화에 핵심적인 역할을 한다. 이들은 면역 세포에 대한 신호로 작용하고 손상된 부위에 대한 면역 세포 모집에 유리한 환경을 만든다. 따라서 캐스페이스 1은 선천적 면역 체계에서 근본적인 역할을 한다. 이 효소는 프로 IL-β 및 프로 IL-18과 같은 사이토카인을 처리하고 분비하는 역할을 한다.^[58]
• 인간의 캐스페이스 4, 5 및 쥐의 캐스페이스 11은 그람 음성 세균에 풍부한 분자인 LPS에 결합하는 수용체로서 독특한 역할을 한다. 이는 캐스페이스 1을 활성화하여 IL-1β 및 IL-18 사이토카인의 처리 및 분비로 이어질 수 있다. 이 다운스트림 효과는 위에서 설명한 것과 동일하다. 또한 처리되지 않은 또 다른 염증성 사이토카인의 분비로 이어진다. 이것을 프로 IL-1α라고 한다.^[52] 사이토카인 분비를 돕는 염증성 캐스페이스 11 증거도 존재한다. 이는 IL-1β 분비를 차단하는 막 채널을 비활성화함으로써 이루어진다.^[52]
• 또한 캐스페이스는 전사 수준에서 염증 반응을 유도할 수 있다. 인터페론, 종양 괴사 인자, 인터루킨 6, 인터루킨 8과 같은 염증성 사이토카인의 전사를 돕는 전사 인자인 핵인자 카파비의 전사를 촉진한다는 증거가 있다. 예를 들어, 캐스페이스 1은 캐스페이스 7을 활성화하여 폴리 (ADP) 리보스를 절단한다. 이는 핵인자 카파비 제어 유전자의 전사를 활성화한다.^[59]

4. 3. 기타 캐스페이스

참조

_[1] 논문 Structure and mechanism of interleukin-1 beta converting enzyme 1994-07
_[2] 논문 Differential modulation of endotoxin responsiveness by human caspase-12 polymorphisms
_[3] 논문 Disruption of cellular homeostasis induces organelle stress and triggers apoptosis like cell-death pathways in malaria parasite 2015-07-02
_[4] 논문 Old, new and emerging functions of caspases 2015-04-01
_[5] 논문 The Molecular Perspective: Caspases 2000-10-01
_[6] 논문 Caspase Functions in Cell Death and Disease 2013-04-01
_[7] 논문 Caspases Connect Cell-Death Signaling to Organismal Homeostasis 2016-02-16
_[8] 논문 Caspase-10 in Mouse or Not? 2006-06
_[9] 논문 Caspase-11: arming the guards against bacterial infection
_[10] 논문 Evidence That Caspase-13 Is Not a Human but a Bovine Gene
_[11] 논문 Caspase-14 reveals its secrets 2008-02-11
_[12] 논문 Death fold domain interaction in apoptosis
_[13] 논문 Caspase function in programmed cell death
_[14] 논문 Caspase Activation 2004-06-25
_[15] 논문 Molecular mechanisms of caspase regulation during apoptosis 2004-11
_[16] 논문 The active caspase-8 heterotetramer is formed at the CD95 DISC 2003-01-01
_[17] 논문 Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death 2007-06-01
_[18] 논문 Caspase-1: The inflammasome and beyond https://discovery.du[...] 2014-02-01
_[19] 논문 Caspase crosstalk: integration of apoptotic and innate immune signalling pathways 2014-12
_[20] 논문 Pyroptosis: host cell death and inflammation
_[21] 논문 Gasdermin D is an executor of pyroptosis and required for interleukin-1β secretion 2015-12-01
_[22] 논문 Antimicrobial inflammasomes: unified signalling against diverse bacterial pathogens
_[23] 논문 The C. elegans cell death gene ced-3 encodes a protein similar to mammalian interleukin-1 beta-converting enzyme
_[24] 논문 Human ICE/CED-3 Protease Nomenclature
_[25] 논문 Ancestral State Reconstruction of the Apoptosis Machinery in the Common Ancestor of Eukaryotes 2018-04-27
_[26] 문서 Evidence that caspase-13 is not a human but a bovine gene. http://www.ncbi.nlm.[...]
_[27] 문서 Caspase-14 protects against epidermal UVB photodamage and water loss. http://www.ncbi.nlm.[...]
_[28] 문서 Ceramides stimulate caspase-14 expression in human keratinocytes. http://www.ncbi.nlm.[...]
_[29] 문서 Regulation of caspase 14 expression in keratinocytes by inflammatory cytokines--a possible link between reduced skin barrier function and inflammation? http://www.ncbi.nlm.[...]
_[30] 문서 TRIF licenses caspase-11-dependent NLRP3 inflammasome activation by gram-negative bacteria. http://www.ncbi.nlm.[...]
_[31] 문서 Caspase-11 promotes the fusion of phagosomes harboring pathogenic bacteria with lysosomes by modulating actin polymerization. http://www.ncbi.nlm.[...]
_[32] 논문 Differential modulation of endotoxin responsiveness by human caspase-12 polymorphisms
_[33] 논문 Disruption of cellular homeostasis induces organelle stress and triggers apoptosis like cell-death pathways in malaria parasite 2015-07-02
_[34] 논문 Old, new and emerging functions of caspases 2015-04-01
_[35] 논문 The Molecular Perspective: Caspases 2000-10-01
_[36] 저널 Caspase Functions in Cell Death and Disease 2013-04-01
_[37] 저널 Caspases Connect Cell-Death Signaling to Organismal Homeostasis 2016-02-16
_[38] 저널 Caspase-10 in Mouse or Not? 2006-06
_[39] 저널 Caspase-11: arming the guards against bacterial infection
_[40] 저널 Evidence That Caspase-13 Is Not a Human but a Bovine Gene
_[41] 저널 Caspase-14 reveals its secrets 2008-02-11
_[42] 저널 Caspase Activation 2004-06-25
_[43] 저널 Death fold domain interaction in apoptosis
_[44] 저널 Caspase function in programmed cell death
_[45] 저널 Caspase Activation 2004-06-25
_[46] 저널 Molecular mechanisms of caspase regulation during apoptosis 2004-11
_[47] 저널 The active caspase-8 heterotetramer is formed at the CD95 DISC 2003-01-01
_[48] 저널 Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death 2007-06-01
_[49] 저널 Caspase-1: The inflammasome and beyond https://discovery.du[...] 2014-02-01
_[50] 저널 Caspase crosstalk: integration of apoptotic and innate immune signalling pathways 2014-12
_[51] 저널 Pyroptosis: host cell death and inflammation
_[52] 저널 Antimicrobial inflammasomes: unified signalling against diverse bacterial pathogens
_[53] 저널 Antimicrobial inflammasomes: unified signalling against diverse bacterial pathogens
_[54] 저널 Antimicrobial inflammasomes: unified signalling against diverse bacterial pathogens
_[55] 저널 Gasdermin D is an executor of pyroptosis and required for interleukin-1β secretion 2015-12-01
_[56] 저널 Caspase-1: The inflammasome and beyond https://discovery.du[...] 2014-02-01
_[57] 저널 Caspases Connect Cell-Death Signaling to Organismal Homeostasis 2016-02-16
_[58] 저널 Antimicrobial inflammasomes: unified signalling against diverse bacterial pathogens
_[59] 저널 Caspase-1: The inflammasome and beyond https://discovery.du[...] 2014-02-01
_[60] 저널 The C. elegans cell death gene ced-3 encodes a protein similar to mammalian interleukin-1 beta-converting enzyme
_[61] 저널 Human ICE/CED-3 Protease Nomenclature
_[62] 저널 Ancestral State Reconstruction of the Apoptosis Machinery in the Common Ancestor of Eukaryotes 2018-04-27