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클로파지민

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목차

1. 개요

클로파지민은 나병 치료에 사용되는 약물이다. 나균에 의한 한센병과 나성 결절성 홍반 조절에 효과적이며, 답손의 부작용으로 치료가 어려운 환자에게 대체 약물로 사용된다. HIV/AIDS 감염 환자, Mycobacterium avium 감염 환자 치료를 위해 다른 항결핵제와 병용 연구되었고, SARS-CoV-2 복제를 억제하는 효과도 나타났다. 주요 부작용으로는 피부 변색, 우울증, 어린선, 피부 건조증, 발진, 가려움증 등이 있으며, 장폐색, 비장 경색, 혈전 색전증과 같은 심각한 부작용도 보고되었다. 클로파지민은 세균 DNA에 결합하여 증식을 억제하며, 면역억제 효과를 통해 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 제1형 당뇨병 치료에도 잠재적으로 사용될 수 있다. 1954년 합성되어 항결핵제로 개발되었으나, 1969년 나병 치료제로 승인되었고, 현재는 노바티스에서 램프렌이라는 상품명으로 판매되고 있다.

2. 의학적 용도

클로파지민은 주로 나병 치료에 사용되며, 다른 용도로는 안전성이나 효과가 입증되지 않았다.[6]

2. 1. 나병 치료

클로파지민의 주요 용도는 나병 치료이다.[6] 특히 나균에 의한 한센병(다균형, 나성 결절성 홍반)에 효과적이다.[32]

결절성 홍반 (ENL)을 조절하기 위해 투여되기도 하며, 답손의 부작용을 견딜 수 없거나 디아페닐설폰에 내성이 생긴 환자에게 대체 약물로 투여된다.[8][33]

2. 2. 기타 감염 치료

클로파지민은 HIV/AIDS 감염 환자와 ''Mycobacterium avium paratuberculosis'' 감염 환자에서 ''Mycobacterium avium'' 감염 치료를 위해 다른 항결핵제와 병용하여 연구되었다.[6] 결절성 홍반 (ENL)을 조절하기 위해 투여되기도 하며,[8] 나병 치료를 위해 답손의 부작용을 견딜 수 없는 사람들에게 대체 약물로 투여된다.[8]

초기 연구에 따르면 클로파지민은 ''체외''에서 SARS-CoV-2의 복제를 억제하고 동물 모델에서 폐의 바이러스 부하 및 염증을 감소시키는 것으로 나타났다.[9] HIV/AIDS 환자의 요네균 감염증 치료약으로도 연구되고 있으며, 한센병에 대한 디아페닐설폰의 작용에 내성이 생긴 경우 대체 약물로도 투여된다.[33]

3. 부작용

클로파지민은 다양한 부작용을 유발할 수 있으며, 일부는 심각할 수 있다. 주요 부작용은 다음과 같다.


  • 피부: 어린선, 피부 건조증, 발진, 가려움증[34]
  • 소화기: 구역질, 구토, 복통, 설사, 체중 감소, 복부 산통[35]
  • 기타: 장폐색, 비장 경색, 혈전 색전증[34]

3. 1. 피부 변색

클로파지민을 투여하면 몇 주 안에 환자의 75~100%에게서 분홍색이나 갈색을 띠는 피부 착색이 나타나며, 대부분 체액과 분비물에서도 비슷한 변색이 일어난다. 이러한 변색은 사라지기는 하지만, 완전히 없어지려면 수개월에서 수년이 걸릴 수 있다.[10] 의학 문헌에 따르면 클로파지민 투여 결과 일부 환자에게 우울증이 발생했으며, 어떤 경우에는 자살로 이어지기도 했다.[10] 이러한 우울증은 만성적인 피부 변색 때문에 발생했을 가능성이 있다.[10]

대부분 환자에게 피부 착색이 나타난다. 피부가 붉게 변하는 현상은 보통 약을 먹은 후 1~4주 뒤에 발생한다. 피부 병변 부위가 흑갈색으로 변하는 것은 투여 2~3개월 후에 발생한다. 이러한 피부 착색은 투여를 중단하면 사라지지만, 완전히 없어지기까지 수개월에서 수년이 걸릴 수 있으며,[35] 이로 인해 우울증을 앓다가 자살한 것으로 보이는 환자도 보고되었다.[36]

3. 2. 기타 부작용

어린선과 피부 건조증(8%-28%) 사례와 발진 및 가려움증(1-5%)도 보고되었다.[34] 중대한 부작용으로는 장폐색, 비장 경색, 혈전 색전증이 있다.[34] 장폐색에서는 소장벽이나 장간막 림프절에, 비장 경색에서는 비장 내에 결정 침착이 관찰된다.[35] 소화기 증상으로는 투여 개시 후 수일에서 수주 이내에 발생하는 구역질, 구토, 복통 등과 수개월에서 수년 후에 발생하는 설사, 체중 감소, 복부 산통 등의 2종류가 관찰된다. 지연성 증상에 대해서는 결정 침착이 관련되어 있다.[35]

4. 작용 기전

클로파지민은 세균 DNA의 구아닌 염기에 결합하여 DNA의 템플릿 기능을 차단하고 세균 증식을 억제한다.[11][12] 또한 원핵생물 포스포리파제 A2의 활성을 증가시켜 독성이 있고 세균 증식을 억제하는 리소인 지질의 방출과 축적을 유도한다.[11][12][13][14]

클로파지민은 FIASMA (기능적 스핑고미엘린 포스포디에스터레이스 억제제)이기도 하다.[15] 세균의 DNA 구아닌 염기에 결합하여 그 기능을 저해하고 증식을 억제하며,[37][38] 세균의 포스포리파제 A2 활성을 높여 그람 양성 세균에 대해 독성을 나타내는 리조린지질을 방출·축적시켜 증식을 억제하는 작용도 한다.[37][38][39][40]

5. 대사

클로파지민의 생물학적 반감기는 약 70일이다. 클로파지민 복용 중 사망한 사람에 대한 부검 결과, 창자 점막, 간, 비장, 림프절에서 결정과 유사한 집합체가 발견되었다.[16][42]

6. 역사

더블린 트리니티 칼리지의 프랭크 윈더, J.G. 벨턴, 스탠리 맥엘히니, M.L. 코널티, 션 오설리번, 데르모트 투미가 빈센트 배리의 지휘 하에 1954년 B663을 처음 합성했다. 클로파지민은 원래 항결핵제로 사용될 예정이었으나 효과가 없는 것으로 밝혀졌다. 1959년, Y. T. 창은 나병에 대한 효과를 확인했다. 1960년대에 나이지리아 등지에서 임상 실험을 거친 후, 노바티스는 1969년에 램프렌이라는 상품명으로 출시했다.

1986년 12월, 미국 식품의약국(FDA)은 노바티스의 클로파지민을 희귀 의약품으로 승인했다. 현재 미국에서는 노바티스가 생산을 중단하여 더 이상 상업적으로 판매되지 않지만, FDA 승인은 유지하고 있으며 제네릭 또는 기타 브랜드 이름으로 판매되지 않는다.[17]

7. 사회와 문화

노바티스에서 "램프렌"이라는 상표명으로 클로파지민을 판매했지만, 미국 등 일부 국가에서는 생산이 중단되었다. 다른 상표들도 여러 국가에서 판매되고 있다. 인도 마벨리케라에 위치한 상그로스 연구소에서도 클로파지민 분자를 생산하고 있다.[1]

8. 연구

클로파지민은 면역억제 효과가 동물 모델에서 즉시 나타났으며, 리소좀 막 안정화로 대식세포를 억제한다고 보고되었다.[18] 또한 호중구 이동성, 림프구 변환, PBMC의 마이토젠 유도 증식, 시험관 내에서 미리 형성된 면역 복합체의 보체 매개 가용화를 억제한다.[19][20][21] 인간 T 세포 연구에서 Kv1.3 (KCNA3) 채널 차단제임이 밝혀져 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 제1형 당뇨병 치료에 사용될 가능성이 제시되었다.[22]

미국 식품의약국(FDA)의 나병 치료 승인 전에도 면역억제 활성을 찾기 위한 여러 임상 시험이 진행되었다. 만성 원판성 루푸스 치료에 효과가 있었지만,[25] 광과민성 전신성 홍반성 루푸스 치료에는 효과가 없었다.[26] 건선,[27] 미셔 육아종성 구순염과 같은 다른 자가면역 질환에도 효과가 있다는 보고가 있었다.[28]

8. 1. 면역 억제 효과

클로파지민의 면역억제 효과는 동물 모델에 적용했을 때 즉시 나타났다. 클로파지민에 의한 리소좀 막 안정화로 인해 대식세포가 처음 억제되는 것으로 보고되었다.[18] 클로파지민은 또한 용량 의존적으로 호중구 이동성, 림프구 변환[19], PBMC의 마이토젠 유도 증식[20] 및 시험관 내에서 미리 형성된 면역 복합체의 보체 매개 가용화도 억제하는 것으로 나타났다.[21] 인간 T 세포에서 클로파지민의 작용 기전 연구 결과, 이 약물이 Kv1.3 (KCNA3) 채널 차단제임이 밝혀졌다.[22] 이는 클로파지민이 다발성 경화증, 류마티스 관절염 및 제1형 당뇨병 치료에 잠재적으로 사용될 수 있음을 시사한다. Kv1.3이 높은 이펙터 기억 T 세포(TEM)가 이러한 질병의 발병에 적극적으로 관여하고 있기 때문이며,[23] Kv1.3 활성은 T 세포에서 칼슘 유입을 조절하여 TEM의 자극 및 증식에 필수적이다.[24]

8. 2. 자가면역 질환 치료 가능성

클로파지민의 면역억제 효과는 동물 모델에서 즉시 나타났다. 클로파지민에 의한 리소좀 막 안정화로 인해 대식세포가 처음 억제되는 것으로 보고되었다.[18] 클로파지민은 또한 용량 의존적으로 호중구 이동성, 림프구 변환[19], PBMC의 마이토젠 유도 증식[20] 및 시험관 내에서 미리 형성된 면역 복합체의 보체 매개 가용화도 억제하는 것으로 나타났다.[21] 인간 T 세포에서 클로파지민의 기전 연구 결과, 이 약물이 Kv1.3 (KCNA3) 채널 차단제임이 밝혀졌다.[22] 이는 클로파지민이 다발성 경화증, 류마티스 관절염 및 제1형 당뇨병 치료에 잠재적으로 사용될 수 있음을 시사한다. Kv1.3이 높은 이펙터 기억 T 세포(TEM)가 이러한 질병의 발병에 적극적으로 관여하고 있기 때문이며,[23] Kv1.3 활성은 T 세포에서 칼슘 유입을 조절하여 TEM의 자극 및 증식에 필수적이다.[24]

미국 식품의약국(FDA)의 나병 치료 승인 전에도 면역억제 활성을 찾기 위한 여러 임상 시험이 진행되었다. 만성 원판성 루푸스 치료에 효과가 있어 26명의 환자 중 17명이 관해를 보였다고 처음 보고되었다.[25] 그러나 다른 그룹은 광과민성 전신성 홍반성 루푸스 치료에는 효과가 없다는 것을 발견했다.[26] 클로파지민은 또한 건선,[27] 미셔 육아종성 구순염과 같은 다른 자가면역 질환에도 산발적으로 성공 사례가 보고되었다.[28]

참조

[1] 서적 WHO Model Formulary 2008 World Health Organization
[2] 논문 Long-term Follow-up of Mycobacterium avium Complex Lung Disease in Patients Treated With Regimens Including Clofazimine and/or Rifampin 2016-05
[3] 논문 Clofazimine Prevents the Regrowth of Mycobacterium abscessus and Mycobacterium avium Type Strains Exposed to Amikacin and Clarithromycin 2016-02
[4] 웹사이트 Clofazimine in the Treatment of Pulmonary Mycobacterium Avium Complex (MAC) | Clinical Research Trial Listing ( Mycobacterium avium Complex | MAC Infection (Mycobacterium Avium Complex) | Mycobacterium avium-intracellulare Infection ) ( NCT02968212 ) https://www.centerwa[...] 2020-11-11
[5] 서적 Antimicrobial Drugs: Chronicle of a Twentieth Century Medical Triumph https://books.google[...] OUP Oxford 2008
[6] 웹사이트 Clofazimine https://www.drugs.co[...] The American Society of Health-System Pharmacists 2016-12-08
[7] 서적 World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019 World Health Organization
[8] 문서 Clinical Microbiology Made Ridiculously Simple
[9] 논문 Clofazimine broadly inhibits coronaviruses including SARS-CoV-2 2021-05
[10] 서적 Psychiatric Side Effects of Prescription and Over-the-counter Medications: Recognition and Management https://books.google[...] American Psychiatric Pub 1998
[11] 논문 Clofazimine: a review of its medical uses and mechanisms of action 1995-02
[12] 논문 The mode of action of clofazimine DNA binding studies
[13] 논문 Phospholipases, p. 307-353. In P. D. Boyer (ed.), The enzymes, 3rd ed., vol. 16. Lipid enzymology. Academic Press, Inc., New York.
[14] 논문 Tocopherol stabilizes membrane against phospholipase A, free fatty acids, and lysophospholipids
[15] 논문 Identification of novel functional inhibitors of acid sphingomyelinase
[16] 논문 Molecular imaging of intracellular drug-membrane aggregate formation 2011-10
[17] 웹사이트 Lamprene (clofazimine) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more http://reference.med[...] 2014-06-13
[18] 논문 The antileprosy agent B.663 (Clofazimine) and the reticuloendothelial system 1971-04
[19] 논문 The in vitro and in vivo effects of clofazimine on the motility of neutrophils and transformation of lymphocytes from normal individuals 1982-06
[20] 논문 Effects of clofazimine alone or combined with dapsone on neutrophil and lymphocyte functions in normal individuals and patients with lepromatous leprosy 1982-05
[21] 논문 Anti-leprosy drugs inhibit the complement-mediated solubilization of pre-formed immune complexes in vitro 1992-02
[22] 논문 Clofazimine inhibits human Kv1.3 potassium channel by perturbing calcium oscillation in T lymphocytes 2008-12
[23] 논문 Kv1.3 channels are a therapeutic target for T cell-mediated autoimmune diseases 2006-11
[24] 논문 The voltage-gated Kv1.3 K(+) channel in effector memory T cells as new target for MS 2003-06
[25] 논문 Clofazimine in the treatment of discoid lupus erythematosus 1974-07
[26] 논문 Antileprosy drugs and lupus erythematosus 1982-11
[27] 논문 Treatment of pustular psoriasis with clofazimine 1978-09
[28] 논문 Clofazimine--an effective treatment for Melkersson-Rosenthal syndrome or Miescher's cheilitis 1986-03
[29] 서적 Antimicrobial Drugs: Chronicle of a Twentieth Century Medical Triumph https://books.google[...] OUP Oxford 2008
[30] 웹사이트 Clofazimine https://www.drugs.co[...] The American Society of Health-System Pharmacists 2016-12-08
[31] 서적 World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019 World Health Organization
[32] 서적 WHO Model Formulary 2008 http://apps.who.int/[...] World Health Organization 2016-12-08
[33] 서적 Clinical microbiology made ridiculously simple https://www.worldcat[...] 2011
[34] 웹사이트 ランプレンカプセル50mg 添付文書 https://www.info.pmd[...] PMDA 2021-05-13
[35] 웹사이트 ランプレンカプセル50mg インタビューフォーム https://www.info.pmd[...] PMDA 2021-05-13
[36] 서적 Psychiatric Side Effects of Prescription and Over-the-counter Medications: Recognition and Management https://books.google[...] American Psychiatric Pub 1998
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[40] 논문 Tocopherol stabilizes membrane against phospholipase A, free fatty acids and lysophospholipids
[41] 논문 Identification of novel functional inhibitors of acid sphingomyelinase
[42] 논문 Molecular Imaging of Intracellular Drug–Membrane Aggregate Formation 2011-07-29
[43] 웹인용 Clofazimine https://www.drugs.co[...] The American Society of Health-System Pharmacists 2016-12-08
[44] 서적 WHO Model Formulary 2008 https://archive.org/[...] World Health Organization


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