키트루다

3. 의학적 사용

키트루다(펨브롤리주맙)는 면역관문억제제의 일종으로, 다양한 암 치료에 사용된다. 주요 적응증은 다음과 같다.

• '''흑색종''': 수술이 불가능하거나 전이성인 경우.
• '''비소세포폐암(NSCLC)''': PD-L1 발현, EGFR 또는 ALK 돌연변이 유무 등에 따라 1차 또는 2차 치료제로 사용.
• '''호지킨 림프종(cHL)''': 재발성 또는 불응성인 경우.
• '''요로상피암''': 전이성 방광암 1차 치료 또는 국소 진행성, 전이성인 경우.
• '''두경부 편평 세포 암종(HNSCC)''': 재발성 또는 전이성인 경우, 단독 요법 또는 화학요법과 병용.
• '''신세포암(RCC)''': 진행성인 경우 악시티닙과 병용하거나, 신장 절제술 후 재발 위험이 높은 환자의 보조 치료.
• '''식도암 및 위암''': 전이성 또는 국소 진행성 식도암, 위식도 접합부 암종, HER2 양성 위암 또는 위식도 접합부 선암종.
• '''유방암''': 삼중 음성 유방암의 고위험, 초기 단계 환자.
• '''자궁경부암 및 자궁내막암''': 진행성 자궁내막암, FIGO 3-IVA기 자궁경부암.
• '''담도암''' : 국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성.
• '''흉막 중피종''' : 절제 불가능한 진행성 또는 전이성.
• '''기타 고형암''': 특정 유전적 이상(불일치 복구 결핍 또는 미세부수체 불안정성)이 있는 절제 불가능하거나 전이성인 경우, 진행성 자궁내막암, 국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 담도암, 악성 흉막 중피종.

3. 1. 흑색종

• 단독 요법으로 성인의 진행성(절제 불가능 또는 전이성) 흑색종 치료.
• 단독 요법으로 완전 절제를 받은 림프절 침범이 있는 3기 흑색종 성인의 보조 치료.

3. 2. 비소세포폐암 (NSCLC)

• 1차 치료:
• 암이 PD-L1을 발현하고 (≥ 1%), EGFR 또는 ALK 돌연변이가 없는 경우 단독 요법으로 사용.
• 화학요법과 병용하여 사용 가능 (모든 PD-L1 수치에 대해).
• 2차 치료:
• 화학요법을 이미 투여한 경우 펨브롤리주맙을 사용.
• 암에 EGFR 또는 ALK 돌연변이가 있는 경우, 해당 돌연변이를 표적으로 하는 약물을 먼저 사용해야 함.

• 단독 요법으로 EGFR 또는 ALK 양성 종양 돌연변이가 없는 종양의 PD-L1 발현이 ≥ 50%인 성인의 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 1차 치료.
• 펨트렉시드 및 백금 화학요법과 병용하여 EGFR 또는 ALK 양성 돌연변이가 없는 종양을 가진 성인의 전이성 비편평 비소세포폐암 1차 치료.
• 카보플라틴 및 파클리탁셀 또는 나브-파클리탁셀과 병용하여 성인의 전이성 편평 비소세포폐암 1차 치료.
• PD-L1 발현이 ≥ 1%인 종양을 가진 화학요법을 1회 이상 받은 성인의 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 치료. EGFR 또는 ALK 양성 종양 돌연변이가 있는 사람은 키트루다를 단독 요법으로 투여하기 전에 표적 치료를 받아야 한다.

3. 3. 호지킨 림프종 (cHL)

3. 4. 요로상피암

3. 5. 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC)

3. 6. 신세포암 (RCC)

3. 7. 기타 고형암

3. 8. 식도암 및 위암

3. 9. 유방암

3. 10. 자궁경부암 및 자궁내막암

3. 11. 담도암

3. 12. 흉막 중피종

4. 부작용

펨브롤리주맙에 대한 심각한 수액 관련 반응이 보고되었다. 또한 폐 염증(치명적인 사례 포함), 뇌하수체염을 유발하는 뇌하수체의 염증, 갑상선의 염증(여러 환자에서 갑상선 기능 저하증과 갑상선 기능 항진증을 모두 유발), 1형 당뇨병과 당뇨병성 케톤산증을 유발하는 췌장염 등 심각한 면역 관련 부작용이 있었다. 이로 인해 일부 환자는 평생 호르몬 요법(예: 인슐린 요법 또는 갑상선 호르몬)을 받아야 했다. 또한, 펨브롤리주맙 투여로 인해 대장 염증, 간 염증, 신장 염증이 발생하기도 했다.^[17][39]

흔한 부작용으로는 피로(24%), 발진(19%), 가려움증(소양증)(17%), 설사(12%), 메스꺼움(11%), 관절통(관절통증)(10%)이 있다.^[17]

펨브롤리주맙을 복용하는 환자의 1%에서 10% 사이에서 나타나는 다른 부작용으로는 빈혈, 식욕 감소, 두통, 어지럼증, 미각 왜곡, 안구 건조증, 고혈압, 복통, 변비, 구강 건조증, 심각한 피부 반응, 백반증, 다양한 종류의 여드름, 피부 건조증, 습진, 근육통, 사지 통증, 관절염, 쇠약, 부종, 발열, 오한, 중증 근무력증, 독감 유사 증상 등이 있다.^[17]

5. 역사

Organon의 과학자들이 펨브롤리주맙을 발명했으며, 2006년부터 Medical Research Council Technology(LifeArc로 변경)와 협력하여 항체를 인간화했다. Schering-Plough는 2007년에 Organon을 인수했고, Merck는 2년 후 Schering-Plough를 인수했다.^[48] 발명가 Gregory Carven, Hans van Eenennaam 및 Gradus Dulos는 2016년 지적 재산 소유자 교육 재단으로부터 올해의 발명가로 인정받았다.^[49]

펨브롤리주맙 개발 프로그램은 Organon에서는 높은 우선순위였지만, Schering과 나중에 Merck에서는 낮게 평가되었다. 2010년 초, Merck는 개발을 중단하고 라이선스 아웃을 준비하기 시작했다.^[50] 2010년 후반, Bristol Myers Squibb의 과학자들이 자신들의 면역 관문 억제제인 이필리무맙(Yervoy)와 니볼루맙(Opdivo)의 가능성을 보여주는 논문을 발표했다.^[50][51] 당시 Merck는 종양학이나 면역 요법에 대한 경험이 거의 없었지만, 기회를 파악하고 강력하게 대응하여 프로그램을 재활성화하고 2010년 말까지 IND를 제출했다.^[50]

회사의 과학자들은 동반 진단 개발을 주장하고, 약물 검사를 반응 가능성이 높은 바이오마커를 보이는 환자로 제한하여 경영진의 동의를 얻었다. 일부는 약물의 잠재적 시장 규모를 제한한다고 비판했지만, 다른 사람들은 약물의 효과를 입증하고 임상 시험을 더 빠르게 진행할 수 있는 기회를 높인다고 주장했다.^[50] 1상 연구는 2011년 초에 시작되었고, 흑색종 시험을 진행하고 있던 Eric Rubin은 시험 확대를 주장하여 약 1300명에 이를 때까지 확장할 수 있었다. 이것은 종양학에서 진행된 가장 큰 1상 연구로, 환자는 흑색종과 폐암으로 대략 나뉘었다.^[50]

2013년, Merck는 획기적인 치료법 지정을 신청하여 획득했다.^[50] 같은 해, USAN 이름이 lambrolizumab에서 펨브롤리주맙으로 변경되었으며,^[45] 진행성 흑색종에 대한 임상 시험 결과가 ''The New England Journal of Medicine''에 발표되었다.^[52]

2014년 9월, 미국 식품의약국(FDA)은 신속 심사 개발 프로그램에 따라 펨브롤리주맙을 승인했다.^[54] 이 약물은 이필리무맙 치료 후 또는 BRAF 억제제와 함께 이필리무맙 치료 후 BRAF 돌연변이를 가진 진행성 흑색종 환자에게 사용하도록 승인되었다.^[55]

2015년 7월, 펨브롤리주맙은 유럽 연합에서 판매 승인을 받았다.^[17][58][47] 2015년 10월, 미국 FDA는 전이성 비소세포폐암 (NSCLC) 종양이 PD-L1을 발현하고 다른 화학 요법제 치료에 실패한 사람들을 위한 펨브롤리주맙을 승인했다.^[59][60][61]

2016년, 미국 FDA는 백금 기반 화학 요법 후 재발성 또는 전이성 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC)에 대한 신청서를 우선 심사로 접수하고(7월),^[62] 펨브롤리주맙을 가속 승인했다(8월).^[63][64] 10월에는 FDA 승인 검사로 종양이 PD-L1을 발현하는 전이성 비소세포폐암 환자를 위한 펨브롤리주맙을 승인했다.^[65]

2017년 5월, 펨브롤리주맙은 DNA 불일치 복구 결함 또는 마이크로새틀라이트 불안정성-높음 상태를 가진 절제 불가능하거나 전이성 고형 종양에 사용하도록 미국 FDA로부터 가속 승인을 받았다.^[66] 10월에는 소세포폐암에 대한 희귀 의약품 지정을 받았다.^[76]

2018년, 미국 FDA는 PD-L1 양성 환자를 위한 진행성 자궁경부암과 원발성 종격동 거대 B세포 림프종 (PMBCL)에 대한 펨브롤리주맙 사용을 승인했으며(6월),^[71][72] 펨브롤리주맙 처방 정보를 업데이트하여 시스플라틴 부적격 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자의 종양 조직에서 PD-L1 수준을 결정하기 위해 FDA 승인 동반 진단 검사를 사용하도록 요구했다(8월).^[73] 11월에는 소라페닙으로 이전에 치료받은 간세포 암종 (HCC) 환자에 대해 펨브롤리주맙의 가속 승인을 부여했다.^[74]

2019년, 미국 FDA는 완전 절제 후 림프절 침범이 있는 흑색종 환자의 보조 치료를 위해 펨브롤리주맙을 승인했으며(2월),^[75] 백금 기반 화학 요법 및 기타 최소 1개의 이전 치료를 받은 후 질병 진행이 있는 전이성 소세포 폐암 (SCLC) 환자에 대해 펨브롤리주맙의 가속 승인을 부여하고(6월),^[76] 전이성 또는 절제 불가능한 재발성 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC) 환자의 1차 치료에 펨브롤리주맙을 승인했다(6월).^[77] 7월에는 FDA 승인 검사로 결정된 PD-L1 (결합 양성 점수 [CPS] ≥ 10)을 발현하는 재발성, 국소 진행성 또는 전이성 식도 편평 세포 암종 (ESCC) 환자, 하나 이상의 이전 전신 요법 후 질병 진행이 있는 환자를 위한 펨브롤리주맙을 승인했다.^[78]

2020년 6월, 미국 FDA는 이전에 치료를 받았고 만족스러운 대체 치료 옵션이 없는 FDA 승인 검사로 결정된 종양 돌연변이 부하-높음 (TMB-H) [≥ 10 mutations/megabase (mut/Mb)] 고형 종양을 가진 성인 및 소아의 치료를 위한 단일 요법으로 펨브롤리주맙을 승인했다.^[79]

2021년 3월, 전이성 소세포 폐암 (SCLC) 환자 치료에 대한 미국 가속 승인 적응증이 삭제되었다.^[16]

2024년, FDA는 FIGO 2014 병기 III-IVA 자궁경부암 환자를 위한 펨브롤리주맙을 화학 방사선 요법과 병용하여 승인했으며(1월),^[36] 1차 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자를 위해 펨브롤리주맙과 카보플라틴 및 파클리탁셀을 병용하고, 그 다음 단일 요법으로 펨브롤리주맙을 사용하는 것을 승인했다(6월).^[37]

6. 사회와 문화

Organon의 과학자들이 펨브롤리주맙을 발명했으며, 2006년부터 Medical Research Council Technology(LifeArc로 변경)와 협력하여 항체를 인간화했다.^[48] 2016년에는 발명가 Gregory Carven, Hans van Eenennaam 및 Gradus Dulos가 지적 재산 소유자 교육 재단으로부터 올해의 발명가로 인정받았다.^[49]

펨브롤리주맙은 2014년 출시 당시 연간 150000USD의 가격으로 책정되었다.^[81]

2022년 11월, 제조사인 머크 샤프 앤 도메(Merck Sharp and Dohme)와 "비밀" 계약을 맺은 후 NHS 잉글랜드의 암 치료제 기금 목록에 추가되었다.^[82][83][84]

7. 연구

펨브롤리주맙은 오가논의 과학자들이 발명했으며, 2006년부터 Medical Research Council Technology(LifeArc로 변경)와 협력하여 항체를 인간화했다.^[48] 쉐링-프라우는 2007년에 오가논을 인수했고, 머크는 2년 후 쉐링-프라우를 인수했다.^[48] 발명가 Gregory Carven, Hans van Eenennaam 및 Gradus Dulos는 2016년 지적 재산 소유자 교육 재단으로부터 올해의 발명가로 인정받았다.^[49]

펨브롤리주맙 개발 프로그램은 오가논에서는 높은 우선순위였지만, 쉐링과 머크에서는 낮게 평가되었다. 2010년 초, 머크는 개발을 중단하고 라이선스 아웃을 준비하기 시작했다.^[50] 2010년 후반, 브리스톨 마이어스 스큅 과학자들은 면역 관문 억제제인 이필리무맙(Yervoy)이 전이성 흑색종 치료에 큰 가능성을 보여주었고,^[51] 니볼루맙(Opdivo) 역시 유망하다는 것을 보여주었다.^[50] 머크는 종양학이나 면역 요법에 대한 경험이 거의 없었지만, 기회를 파악하고 프로그램을 재활성화하여 2010년 말 IND를 제출했다.^[50]

머크 과학자들은 동반 진단 개발을 주장하여, 약물 검사를 반응 가능성이 높은 바이오마커를 보이는 환자로 제한하여 경영진의 동의를 얻었다. 일부는 약물의 잠재적 시장 규모를 제한한다고 비판했지만, 다른 사람들은 약물 효과를 입증하고 임상 시험을 빠르게 진행할 수 있다고 주장했다.^[50] 1상 연구는 2011년 초에 시작되었고, 흑색종 시험을 진행하던 Eric Rubin은 시험 확대를 주장하여 약 1300명에 이를 때까지 확장했다. 이는 종양학에서 진행된 가장 큰 1상 연구였다.^[50]

2013년, 머크는 획기적인 치료법 지정을 신청하여 획득했다. 이는 미국 FDA가 약물 개발자와 더 자주 회의를 열어 개발자의 실수 위험을 줄이는 이점이 있었다.^[50]

2013년, USAN 이름이 lambrolizumab에서 펨브롤리주맙으로 변경되었다.^[45] 같은 해, 진행성 흑색종에 대한 임상 시험 결과가 ''The New England Journal of Medicine''에 발표되었다.^[52] 이는 대규모 1상 NCT01295827 시험의 일부였다.^[53]

2014년 9월, 미국 식품의약국은 신속 심사 개발 프로그램에 따라 펨브롤리주맙을 승인했다.^[54] 2015년 7월, 펨브롤리주맙은 유럽 연합에서 판매 승인을 받았다.^[17][58][47] 2016년 4월, 머크는 일본에서 약물 판매 승인을 신청하고 다이호 약품과 공동 프로모션을 위한 계약을 체결했다.^[57]

2015년, 시장에 나와 있는 유일한 PD-1/PD-L1 표적 약물은 펨브롤리주맙과 니볼루맙이었다.^[56]

이후 펨브롤리주맙은 다음과 같은 암종에 대해 연구 및 승인 과정을 거쳤다.

• 비소세포폐암 (NSCLC)^[59][60][61]
• 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC)^[62][63][64]
• DNA 불일치 복구 결함 또는 마이크로새틀라이트 불안정성-높음 상태 고형 종양^{[66][67][68][69]}
• 소세포폐암^[76]
• 자궁경부암^[71]
• 원발성 종격동 거대 B세포 림프종 (PMBCL)^[72]
• 요로상피암^[73]
• 간세포 암종 (HCC)^[74]
• 흑색종^[75]
• 식도 편평 세포 암종 (ESCC)^[78]
• 종양 돌연변이 부하-높음 (TMB-H) 고형 종양^[79]
• 자궁내막암^[37][80]
• 삼중 음성 유방암(TNBC), 위암, 머켈 세포 암종 등 다양한 암종에 대한 임상 시험 진행^[87]

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_[115] 뉴스 "표적항암제 등장 후 15년만에 암치료 패러다임 면역항암제로 전환" 라포르시안 2016-04-18
_[116] 뉴스 면역항암제 ‘키트루다·옵디보’ 경쟁 후끈 데일리메디 2016-04-14
_[117] 뉴스 지미 카터 암 완치...어떤 치료법 적용됐나? 코메디닷컴 2015-12-08