PD-1

3. 구조

PD-1은 288개의 아미노산으로 구성된 I형 막 단백질이다. PD-1은 T 세포 조절 인자들의 확장된 CD28/CTLA-4 계열의 구성원이다.^[7] 이 단백질의 구조는 IgV 도메인으로 시작하여 막횡단 영역과 세포 내 꼬리로 구성된다. 세포 내 꼬리는 인산화 부위 두 개를 포함하는데, 이는 면역수용체 티로신 기반 억제 모티프와 면역수용체 티로신 기반 스위치 모티프에 위치하며, 이는 PD-1이 T 세포 수용체 TCR 신호를 음성 조절한다는 것을 시사한다.^[7][9] 이는 리간드 결합 시 SHP-1과 SHP-2 단백질 인산분해효소가 PD-1의 세포질 꼬리에 결합하는 것과 일치한다. 또한, PD-1 리게이션은 T 세포 수용체 하향 조절을 유발하는 E3 유비퀴틴 연결효소인 CBL-b 및 c-CBL을 상향 조절한다.^[10] PD-1은 활성화된 T 세포, B 세포, 그리고 대식세포 표면에 발현되는데,^[11] 이는 CTLA-4와 비교하여 PD-1이 면역 반응을 더 광범위하게 음성 조절한다는 것을 시사한다.

4. 리간드

PD-1은 리간드인 PD-L1과 PD-L2를 가지며, 이는 B7 계열에 속한다.^[12][13] PD-L1 단백질은 LPS 및 GM-CSF 처리에 반응하여 대식세포와 수지상 세포 (DC)에서 상향 조절되며, TCR 및 B 세포 수용체 신호 전달 시 T 세포와 B 세포에서 상향 조절된다. 반면, 휴지 상태의 쥐에서는 PD-L1 mRNA가 심장, 폐, 흉선, 비장 및 신장에서 감지될 수 있다.^[12][14] PD-L1은 IFN-γ 처리 시 PA1 골수종, P815 비만세포종 및 B16 흑색종을 포함한 거의 모든 마우스 종양 세포주에서 발현된다.^[15][16] PD-L2의 발현은 더 제한적이며 주로 DC와 소수의 종양 세포주에서 발현된다.^[13]

5. 기능

PD-1과 그 리간드는 면역 반응을 부정적으로 조절한다. PD-1 유전자가 제거된 생쥐는 루푸스 유사 사구체신염과 확장된 심근병증을 보인다.^[17][18] 시험관 내 실험에서, 항-CD3 자극 T 세포를 PD-L1-Ig로 처리하면 T 세포 증식 및 IFN-γ 분비가 감소한다.^[12] IFN-γ는 T 세포 염증 활성을 촉진하는 주요 염증성 사이토카인이다. 감소된 T 세포 증식은 약화된 IL-2 분비와 상관관계가 있었으며, 이는 PD-1이 T 세포 반응을 부정적으로 조절한다는 것을 시사한다.^[19]

PD-L1 형질전환 DC와 PD-1을 발현하는 형질전환 (Tg) CD4⁺ 및 CD8⁺ T 세포를 사용한 실험 결과, CD8⁺ T 세포가 PD-L1에 의한 억제에 더 민감하지만, 이는 TCR 신호의 강도에 따라 달라질 수 있음을 시사한다. CD8⁺ T 세포 반응을 부정적으로 조절하는 역할과 일치하게, LCMV 바이러스 벡터 만성 감염 모델을 사용하여 PD-1-PD-L1 상호 작용이 바이러스 특이적 CD8⁺ T 세포의 활성화, 확장 및 이펙터 기능 획득을 억제하며, 이는 PD-1-PD-L1 상호 작용을 차단하여 되돌릴 수 있음을 보였다.^[20]

종양 세포에서 PD-L1의 발현은 이펙터 T 세포에서 PD-1의 결합을 통해 항종양 활성을 억제한다.^[15][16] 종양에서 PD-L1의 발현은 식도암, 췌장암 및 다른 유형의 암에서 생존율 감소와 상관관계가 있으며, 이는 이 경로가 면역 요법의 표적임을 강조한다.^[3][21] 단핵구 활성화 시 상향 조절되는 단핵구에서 발현되는 PD-1을 그 리간드 PD-L1에 의해 유발하면 IL-10 생성이 유도되어 CD4 T 세포 기능을 억제한다.^[22]

CD8+ T 세포에서 PD-1의 과발현은 T 세포 고갈의 지표 중 하나이다 (예: 만성 감염 또는 암).^[3][23]

6. 임상적 의의

PD-1의 리간드인 PD-L1은 여러 암에서 높게 나타나며, 이는 암 면역 회피에 PD-1이 중요한 역할을 한다는 것을 보여준다.^[25][26][3] 단클론 항체를 이용해 PD-1을 표적으로 하면 면역 체계를 강화하여 암 치료에 도움을 줄 수 있다.^[3][27] 많은 종양 세포는 면역을 억제하는 PD-L1을 발현하는데, PD-1과 PD-L1의 상호작용을 막으면 시험관 내(in vitro) T 세포 반응이 좋아지고 항종양 활성을 유도할 수 있다. 이를 면역 관문 억제라고 부른다.

항 PD-1 치료와 항 CTLA4 치료를 함께 사용하는 병용 요법은 관문 억제 분야에서 중요한 종양 치료법으로 떠올랐다. PD-1과 CTLA-4 항체의 조합은 다양한 암 치료에 단독 항체보다 효과적이며, 두 항체의 효과는 서로 겹치지 않는 것으로 보인다.^{[3][28][29][30]} 항-CTLA-4 치료는 항원 특이적 T 세포 의존성 면역 반응을 강화하고, 항-PD-1은 암 세포를 파괴하는 CD8+ T 세포의 기능을 회복시킨다.^[3][31][32] 임상 시험에서 병용 요법은 단일 억제제에 반응하지 않는 환자의 종양 크기를 줄이는 데 효과적이었지만, 항-CTLA-4 치료로 인한 독성이 증가했다.^[33] PD-1과 CTLA-4의 조합은 종양 조직에 침투하는 CD8+ T 세포 수를 최대 10배까지 늘렸다.^[31] 연구자들은 CD8+ T 세포 침윤이 증가한 이유가 항-CTLA-4가 CD4 T 세포의 T 조절 세포로의 전환을 막고, 항-PD-1이 T 조절 억제를 더욱 감소시켰기 때문이라고 추측했다. 이러한 조합은 암 크기를 줄이는 강력한 염증 반응을 유도했다. 2015년 10월, FDA는 항-CTLA-4 (이필리무맙)와 항-PD-1 (니볼루맙)을 함께 사용하는 병용 요법을 승인했다.^[34]

PD-L1 발현은 항-PD-1 치료 반응과 관련이 있지만, PD-L1 음성 종양 환자도 항-PD-1에 반응하는 경우가 있어 치료 효과를 예측하는 절대적인 기준은 아니다.^[24][33] 종양의 돌연변이 부담이 높을수록 항-PD-1 치료 효과가 크다는 연구 결과도 있지만, 상관관계는 아직 불확실하다.^[24]

2018년 노벨 생리의학상은 제임스 P 앨리슨과 혼조 타스쿠에게 "음성 면역 조절 억제를 통한 암 치료법 발견"에 대한 공로로 수여되었다.

PD-1을 표적으로 하는 약물은 HIV, 뇌 아밀로이드 베타 플라크 등 다른 질환에도 영향을 줄 수 있다.

6. 1. 암

6. 2. 항 PD-1 치료제

6. 3. 기타 질환

참조

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