PD-1
1. 개요
PD-1은 T 세포의 세포 자멸사와 관련된 유전자 스크리닝 과정에서 발견된 단백질로, 면역 반응의 음성 조절자 역할을 한다. PD-1은 활성화된 T 세포, B 세포, 대식세포 표면에 발현되며, 리간드인 PD-L1 및 PD-L2와 결합하여 면역 반응을 억제한다. PD-1과 그 리간드의 상호 작용은 종양 세포의 면역 회피를 돕고, T 세포 고갈을 유발하며, 자가면역 질환과 관련이 있다. PD-1을 표적으로 하는 면역 관문 억제제는 암 치료에 사용되며, 특히 항 PD-1과 항 CTLA-4 치료법의 병용은 효과적인 치료법으로 부상했다. 또한 PD-1 차단은 HIV 감염 및 알츠하이머병 치료에도 잠재적인 효과를 보이고 있다.
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| 유전자 기호 | PDCD1 |
|---|---|
| 유전자 이름 | programmed cell death 1 (programmed cell death protein 1) |
| 염색체 위치 | 2q37.3 |
| 온라인 데이터베이스 | Entrez Gene: 5133 Ensembl: ENSG00000188389 UniProt: Q15116 |
| 다른 명칭 | PD-1 PDCD1 hPD-1 SLEB2 CD279 |
| 기능 | T 세포의 활성을 억제하는 면역 관문 단백질 |
|---|---|
| 역할 | 자가면역 및 말초 내성에서 역할 |
| 임상적 중요성 | 면역 관문 억제제의 표적 암 치료에 사용 흑색종 치료에 효과적 |
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| 관련 질병 | 암 자가면역 질환 |
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인간 2번 염색체상 유전자 -
글리세롤 3-인산 탈수소효소
글리세롤 3-인산 탈수소효소(GPDH)는 지질 생합성 및 산화환원 전위 유지에 관여하는 효소로, 다이하이드록시아세톤 인산을 글리세롤 3-인산으로 환원시키거나 산화하는 반응을 촉매하며, 세포질과 미토콘드리아에서 두 가지 형태로 존재한다. -
인간 2번 염색체상 유전자 -
말산 탈수소효소
말산 탈수소효소는 말산을 옥살로아세트산으로 전환하는 효소로, 세포 내 위치와 기능에 따라 여러 동위효소가 존재하며, 시트르산 회로, 말산-아스파르트산 셔틀, 포도당 신생합성과 같은 대사 경로에서 중요한 역할을 한다. -
면역계 -
알레르기
알레르기는 면역 체계가 무해한 물질에 과도하게 반응하여 아토피 피부염, 비염, 천식, 두드러기 등 다양한 증상을 일으키는 질환으로, Gell과 Coombs 분류법에 따라 여러 유형으로 나뉘며, 심각한 경우 아나필락시스를 유발할 수 있고, 유전적, 환경적 요인이 복합적으로 작용하여 발생하며, 알레르겐 회피, 약물, 면역요법 등으로 치료한다. -
면역계 -
면역억제
면역억제는 면역계의 활동을 감소시키는 현상으로, 의도적으로는 장기 이식 거부 반응 방지나 자가면역 질환 치료를 위해 면역억제제를 사용하고, 비의도적으로는 질병으로 인해 발생하며 면역결핍질환을 유발할 수 있다.
2. 발견
1992년 교토 대학교의 이시다 야스마사, 혼조 타스쿠와 동료들은 세포 자멸사와 관련된 유전자 스크리닝 과정에서 PD-1을 발견하고 명명했다. 1999년, 같은 연구팀은 PD-1이 제거된 쥐들이 자가면역 질환에 걸리기 쉽다는 것을 밝혀냈고, PD-1이 면역 반응의 음성 조절자라고 결론 내렸다.
3. 구조
PD-1은 288개의 아미노산으로 구성된 I형 막 단백질이다. PD-1은 T 세포 조절 인자들의 확장된 CD28/CTLA-4 계열의 구성원이다. 이 단백질의 구조는 IgV 도메인으로 시작하여 막횡단 영역과 세포 내 꼬리로 구성된다. 세포 내 꼬리는 인산화 부위 두 개를 포함하는데, 이는 면역수용체 티로신 기반 억제 모티프와 면역수용체 티로신 기반 스위치 모티프에 위치하며, 이는 PD-1이 T 세포 수용체 TCR 신호를 음성 조절한다는 것을 시사한다. 이는 리간드 결합 시 SHP-1과 SHP-2 단백질 인산분해효소가 PD-1의 세포질 꼬리에 결합하는 것과 일치한다. 또한, PD-1 리게이션은 T 세포 수용체 하향 조절을 유발하는 E3 유비퀴틴 연결효소인 CBL-b 및 c-CBL을 상향 조절한다. PD-1은 활성화된 T 세포, B 세포, 그리고 대식세포 표면에 발현되는데, 이는 CTLA-4와 비교하여 PD-1이 면역 반응을 더 광범위하게 음성 조절한다는 것을 시사한다.
4. 리간드
PD-1은 리간드인 PD-L1과 PD-L2를 가지며, 이는 B7 계열에 속한다. PD-L1 단백질은 LPS 및 GM-CSF 처리에 반응하여 대식세포와 수지상 세포 (DC)에서 상향 조절되며, TCR 및 B 세포 수용체 신호 전달 시 T 세포와 B 세포에서 상향 조절된다. 반면, 휴지 상태의 쥐에서는 PD-L1 mRNA가 심장, 폐, 흉선, 비장 및 신장에서 감지될 수 있다. PD-L1은 IFN-γ 처리 시 PA1 골수종, P815 비만세포종 및 B16 흑색종을 포함한 거의 모든 마우스 종양 세포주에서 발현된다. PD-L2의 발현은 더 제한적이며 주로 DC와 소수의 종양 세포주에서 발현된다.
5. 기능
PD-1과 그 리간드는 면역 반응을 부정적으로 조절한다. PD-1 유전자가 제거된 생쥐는 루푸스 유사 사구체신염과 확장된 심근병증을 보인다. 시험관 내 실험에서, 항-CD3 자극 T 세포를 PD-L1-Ig로 처리하면 T 세포 증식 및 IFN-γ 분비가 감소한다. IFN-γ는 T 세포 염증 활성을 촉진하는 주요 염증성 사이토카인이다. 감소된 T 세포 증식은 약화된 IL-2 분비와 상관관계가 있었으며, 이는 PD-1이 T 세포 반응을 부정적으로 조절한다는 것을 시사한다.
PD-L1 형질전환 DC와 PD-1을 발현하는 형질전환 (Tg) CD4+ 및 CD8+ T 세포를 사용한 실험 결과, CD8+ T 세포가 PD-L1에 의한 억제에 더 민감하지만, 이는 TCR 신호의 강도에 따라 달라질 수 있음을 시사한다. CD8+ T 세포 반응을 부정적으로 조절하는 역할과 일치하게, LCMV 바이러스 벡터 만성 감염 모델을 사용하여 PD-1-PD-L1 상호 작용이 바이러스 특이적 CD8+ T 세포의 활성화, 확장 및 이펙터 기능 획득을 억제하며, 이는 PD-1-PD-L1 상호 작용을 차단하여 되돌릴 수 있음을 보였다.
종양 세포에서 PD-L1의 발현은 이펙터 T 세포에서 PD-1의 결합을 통해 항종양 활성을 억제한다. 종양에서 PD-L1의 발현은 식도암, 췌장암 및 다른 유형의 암에서 생존율 감소와 상관관계가 있으며, 이는 이 경로가 면역 요법의 표적임을 강조한다. 단핵구 활성화 시 상향 조절되는 단핵구에서 발현되는 PD-1을 그 리간드 PD-L1에 의해 유발하면 IL-10 생성이 유도되어 CD4 T 세포 기능을 억제한다.
CD8+ T 세포에서 PD-1의 과발현은 T 세포 고갈의 지표 중 하나이다 (예: 만성 감염 또는 암).
6. 임상적 의의
PD-1의 리간드인 PD-L1은 여러 암에서 높게 나타나며, 이는 암 면역 회피에 PD-1이 중요한 역할을 한다는 것을 보여준다. 단클론 항체를 이용해 PD-1을 표적으로 하면 면역 체계를 강화하여 암 치료에 도움을 줄 수 있다. 많은 종양 세포는 면역을 억제하는 PD-L1을 발현하는데, PD-1과 PD-L1의 상호작용을 막으면 시험관 내(in vitro) T 세포 반응이 좋아지고 항종양 활성을 유도할 수 있다. 이를 면역 관문 억제라고 부른다.
항 PD-1 치료와 항 CTLA4 치료를 함께 사용하는 병용 요법은 관문 억제 분야에서 중요한 종양 치료법으로 떠올랐다. PD-1과 CTLA-4 항체의 조합은 다양한 암 치료에 단독 항체보다 효과적이며, 두 항체의 효과는 서로 겹치지 않는 것으로 보인다. 항-CTLA-4 치료는 항원 특이적 T 세포 의존성 면역 반응을 강화하고, 항-PD-1은 암 세포를 파괴하는 CD8+ T 세포의 기능을 회복시킨다. 임상 시험에서 병용 요법은 단일 억제제에 반응하지 않는 환자의 종양 크기를 줄이는 데 효과적이었지만, 항-CTLA-4 치료로 인한 독성이 증가했다. PD-1과 CTLA-4의 조합은 종양 조직에 침투하는 CD8+ T 세포 수를 최대 10배까지 늘렸다. 연구자들은 CD8+ T 세포 침윤이 증가한 이유가 항-CTLA-4가 CD4 T 세포의 T 조절 세포로의 전환을 막고, 항-PD-1이 T 조절 억제를 더욱 감소시켰기 때문이라고 추측했다. 이러한 조합은 암 크기를 줄이는 강력한 염증 반응을 유도했다. 2015년 10월, FDA는 항-CTLA-4 (이필리무맙)와 항-PD-1 (니볼루맙)을 함께 사용하는 병용 요법을 승인했다.
PD-L1 발현은 항-PD-1 치료 반응과 관련이 있지만, PD-L1 음성 종양 환자도 항-PD-1에 반응하는 경우가 있어 치료 효과를 예측하는 절대적인 기준은 아니다. 종양의 돌연변이 부담이 높을수록 항-PD-1 치료 효과가 크다는 연구 결과도 있지만, 상관관계는 아직 불확실하다.
2018년 노벨 생리의학상은 제임스 P 앨리슨과 혼조 타스쿠에게 "음성 면역 조절 억제를 통한 암 치료법 발견"에 대한 공로로 수여되었다.
PD-1을 표적으로 하는 약물은 HIV, 뇌 아밀로이드 베타 플라크 등 다른 질환에도 영향을 줄 수 있다.
6.1. 암
PD-1의 리간드인 PD-L1은 여러 암에서 높은 발현을 보이며, 암 면역 회피에서 PD-1의 역할이 중요하다. 단클론 항체는 PD-1을 표적으로 하여 면역 체계를 강화시켜 암 치료를 위해 개발되고 있다. 많은 종양 세포는 면역 억제 PD-1 리간드인 PD-L1을 발현하며, PD-1과 PD-L1 간의 상호 작용을 억제하면 시험관 내(in vitro) T 세포 반응을 향상시키고 전임상 항종양 활성을 매개할 수 있다. 이는 면역 관문 억제라고 알려져 있다.
항 PD-1과 항 CTLA4 치료법을 모두 사용하는 병용 요법은 관문 억제 분야에서 중요한 종양 치료법으로 부상했다. PD-1과 CTLA-4 항체의 조합은 다양한 암 치료에 단독 항체보다 더 효과적인 것으로 나타났다. 두 항체의 효과는 중복되지 않는 것으로 보인다. 항-CTLA-4 치료는 항원 특이적 T 세포 의존성 면역 반응을 강화하는 반면, 항-PD-1은 암 세포를 용해하는 CD8+ T 세포의 능력을 재활성화하는 것으로 보인다.
임상 시험에서 병용 요법은 단일 공동 억제 차단에 반응하지 않는 환자의 종양 크기를 줄이는 데 효과적인 것으로 나타났지만, 항-CTLA-4 치료로 인한 독성 수준이 증가했다. PD-1과 CTLA-4의 조합은 종양 조직을 적극적으로 침투하는 CD8+ T 세포 수를 최대 10배까지 증가시켰다. 저자들은 CD8+ T 세포 침윤 수준이 높은 것은 항-CTLA-4가 CD4 T 세포의 T 조절 세포로의 전환을 억제하고 항-PD-1으로 T 조절 억제를 더욱 감소시켰기 때문이라고 가정했다. 이러한 조합은 암의 크기를 줄이는 종양에 대한 더욱 강력한 염증 반응을 촉진했다. 가장 최근에는, FDA는 2015년 10월에 항-CTLA-4 (이필리무맙)와 항-PD-1 (니볼루맙)을 모두 사용한 병용 요법을 승인했다.
종양이 항-PD-1 치료에 반응하게 하는 데 필요한 분자적 요인과 수용체는 아직 알려지지 않았다. 암 세포 표면의 PD-L1 발현은 중요한 역할을 한다. PD-L1 양성 종양은 병용 치료에 반응할 가능성이 두 배 더 높았다. 그러나 PD-L1 음성 종양 환자도 항-PD-1에 대한 제한적인 반응을 보이며, PD-L1 발현이 치료 효과의 절대적인 결정 요인이 아님을 보여준다.
종양의 돌연변이 부담이 높을수록 항-PD-1 치료의 효과가 더 크다. 임상 시험에서 항-PD-1 치료로 혜택을 받은 환자는 흑색종, 방광암, 위암과 같이 치료에 반응하지 않은 환자보다 평균 돌연변이 수가 더 많았다. 그러나 높은 종양 부담과 PD-1 면역 차단의 임상적 효과 사이의 상관관계는 여전히 불확실하다.
2018년 노벨 생리의학상은 제임스 P 앨리슨과 혼조 타스쿠에게 "음성 면역 조절 억제를 통한 암 치료법 발견"에 대한 공로로 수여되었다.
6.2. 항 PD-1 치료제
PD-1 및 PD-L1 억제제를 주요 대상으로 하는 여러 가지 암 면역 치료제가 개발되었다.
니볼루맙(옵디보)은 비소세포 폐암, 흑색종, 신세포암 환자에게서 완전 또는 부분 반응을 보였다. 니볼루맙은 2014년 7월 일본에서, 2014년 12월 미국 FDA에서 전이성 흑색종 치료제로 승인되었다.
펨브롤리주맙(키트루다) 역시 PD-1 수용체를 표적으로 하며, 2014년 9월 FDA에서 전이성 흑색종 치료제로 승인되었다. 2015년 10월 2일, 펨브롤리주맙은 다른 치료법으로 치료 후에도 질병이 진행된 진행성(전이성) 비소세포 폐암(NSCLC) 환자에 대해 FDA 승인을 받았다.
토리팔리맙은 PD-1에 대한 인간화된 IgG4 단클론 항체로, 2018년 중국에서, 2023년 미국에서 승인되었다.
PD-1 수용체를 표적으로 하는 초기 개발 단계의 약물(체크포인트 억제제)에는 피딜리주맙 및 BMS-936559가 있다. 아테졸리주맙 및 아벨루맙은 유사한 PD-L1 수용체를 표적으로 한다.
6.3. 기타 질환
PD-1을 표적으로 하는 약물을 다른 음성 면역 관문 수용체, 예를 들어 (TIGIT)와 병용하면 면역 반응을 증폭시키거나 HIV 박멸을 촉진할 수 있다. T 림프구는 만성 HIV 감염 시 PD-1의 발현이 증가하는 것으로 나타난다. PD-1 수용체의 증가는 바이러스와 싸우는 데 중요한 HIV 특이적 CD8+ 세포독성 및 CD4+ 헬퍼 T 세포 집단의 고갈과 관련이 있다. PD-1의 면역 차단은 질병의 진행과 싸우는 데 필요한 T 세포 염증 표현형을 회복시키는 결과를 가져왔다.
PD-1 차단은 생쥐의 뇌 아밀로이드 베타 플라크를 감소시키고 인지 능력을 향상시킨다. PD-1의 면역 차단은 IFN-γ 의존적 면역 반응을 유발하여 단핵구 유래 대식세포를 뇌로 모집하고, 이 대식세포는 조직에서 아밀로이드 베타 플라크를 제거할 수 있게 했다. 항 PD-1의 반복 투여는 치료 효과를 유지하는 데 필요한 것으로 밝혀졌다. 아밀로이드 섬유는 면역 억제 물질이며, 이러한 발견은 신경 염증성 질환에서 섬유의 영향을 조사하여 별도로 확인되었다. PD-1은 면역 활성을 증진시키고 뇌 복구를 가능하게 하는 면역 경로를 유발하여 섬유의 효과에 대응한다.