PD-L1

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1. 개요
2. 역사
3. 결합
4. 신호 전달
5. 조절
6. 임상적 의의
7. 검출 방법
참조

1. 개요

PD-L1은 1999년 처음 특징지어진 면역 조절 분자로, PD-1 수용체에 결합하여 T 세포의 활성 또는 억제를 조절한다. PD-L1은 인터페론, 대식세포, microRNA, 후성유전학적 요인에 의해 조절되며, 암, 리스테리아 모노사이토제네스 감염, 자가면역 질환과 관련하여 임상적 의의를 갖는다. 특히 암의 경우, PD-L1의 상향 조절은 종양의 면역 회피를 돕고, PD-L1 억제제는 면역 종양학 치료법으로 사용된다.

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PD-L1
일반 정보
PD-L1 단백질
식별
유전자 기호	CD274
앙상블	ENSG00000169101
위치	9p24.21
단백질 정보
단백질	PD-L1
유전자	CD274
기타
외부 데이터베이스	Entrez Gene: 29126 UniProt: Q9NZ70

2. 역사

1999년, 미국 메이요 클리닉에서 면역 조절 분자인 B7-H1(이후 PD-L1으로 명명됨)이 처음으로 특징지어졌다.^[4] 당시 B7-H1이 종양 세포가 항종양 면역을 회피하도록 돕는다는 결론이 내려졌다.^[5] 2003년, B7-H1은 수지상 세포에서 면역 관문 단백질로 발현되는 것이 밝혀졌으며, 인체 임상에서 암 면역 치료법의 잠재적 표적으로 제안되었다.^[6]

3. 결합

PD-L1은 활성화된 T 세포, B 세포, 골수 세포에서 발견되는 수용체인 PD-1에 결합하여 활성화 또는 억제를 조절한다. PD-L1과 PD-1 사이의 친화도는 해리 상수 K_d로 정의되며, 770 nM이다. PD-L1은 공동 자극 분자 CD80(B7-1)에 상당한 친화력을 가지지만, CD86(B7-2)에는 친화력을 가지지 않는다.^[7] PD-L1의 CD80에 대한 친화도는 1.4μM로, CD28 및 CTLA-4에 대한 친화도(각각 4μM 및 400nM)의 중간 정도이다. 관련 분자인 PD-L2는 CD80 또는 CD86에 대한 친화력이 없지만, PD-1을 수용체로 공유하며 더 강한 K_d (140nM)를 가진다. Said 등은 활성화된 CD4 T 세포에서 상향 조절된 PD-1이 단핵구에서 발현된 PD-L1에 결합하여 IL-10 생성을 유도할 수 있음을 보여주었다.^[8]

4. 신호 전달

PD-L1이 T 세포의 수용체인 PD-1과 결합하면 TCR 매개 IL-2 생성 및 T 세포 증식을 억제하는 신호를 전달한다. 이 기전에는 ZAP70 인산화 억제와 CD3ζ와의 결합이 포함된다.^[9] PD-1 신호전달은 PKC-θ의 활성 루프 인산화를 약화시켜 NF-κB 및 AP-1 전사 인자의 활성화와 IL-2 생성을 억제한다. PD-L1이 PD-1에 결합하면 초기 T 세포에 항원을 제시하는 동안 E3 유비퀴틴 연결 효소인 CBL-b의 상향 조절을 유도하여 리간드 유도 TCR 다운 조절에도 기여한다.^[10]

5. 조절

PD-L1은 처음에 B7-H1으로 식별되었으나, PD-1의 리간드임이 밝혀져 PD-L1으로 개명되었다. 이 단백질은 T 세포 활성을 억제하거나 정지시키는 면역 억제 기능을 가지며, 주로 항원 제시 세포 표면에 발현된다. 종양세포나 종양 미세 환경에 존재하는 비형질전환 세포의 세포 표면에서도 PD-L1이 발현되는 것으로 알려져 있다. 면역 관문 억제제로 PD-L1을 차단하면 종양 증식이 억제되는 효과가 있으며, 면역 치료 결과를 예측하는 바이오마커로도 주목받고 있다.^[34]^[35] PD-L1 발현은 다양한 요인에 의해 조절된다.

5. 1. 인터페론에 의한 조절

감마 인터페론 자극에 의해 PD-L1은 T 세포, NK 세포, 대식세포, 골수성 수지상 세포, B 세포, 상피 세포, 혈관 내피 세포에서 발현된다.^[11] PD-L1의 유전자 프로모터 영역에는 IRF-1에 대한 반응 요소가 있다.^[12] I형 인터페론은 또한 마우스 간세포, 단핵구, 수지상 세포 및 종양 세포에서 PD-L1을 상향 조절할 수 있다.^[13]

5. 2. 대식세포와 단핵구에서의 조절

PD-L1은 특히 대식세포에서 발현된다. 쥐에서 고전적으로 활성화된 대식세포(제1형 T 헬퍼 세포 또는 LPS와 인터페론 감마의 조합에 의해 유도됨)는 PD-L1을 크게 상향 조절하는 것으로 나타났다.^[14] IL-4에 의해 활성화된 대식세포(대체 대식세포)는 PD-L1을 "약간" 상향 조절하는 반면, PD-L2는 크게 상향 조절한다. STAT1 결핍 유전자 제거 쥐에 의해 STAT1은 LPS 또는 인터페론 감마에 의한 대식세포의 PD-L1 상향 조절에 주로 관여하지만, 이 쥐에서 활성화되기 전의 구성적 발현에는 전혀 관여하지 않는다는 것이 밝혀졌다.

또한, PD-L1은 정상 상태에서 쥐 Ly6C^lo 비고전적 단핵구에서 구성적으로 발현되는 것으로 나타났다.^[15]

5. 3. MicroRNA의 역할

휴지 상태의 인간 담관세포는 PD-L1 mRNA를 발현하지만, microRNA miR-513에 의한 번역 억제로 인해 단백질은 발현하지 않는다.^[16] 인터페론-감마를 투여하면 miR-513이 감소하여 PD-L1 단백질의 억제가 해제된다. 이러한 방식으로 인터페론-감마는 mRNA 번역의 유전자 매개 억제를 억제하여 PD-L1 단백질 발현을 유도할 수 있다. 반면, 엡스타인-바 바이러스 (EBV) 잠재 막 단백질-1 (LMP1)은 PD-L1의 강력한 유도 인자로 알려져 있으며, EBV miRNA miR-BamH1 fragment H rightward 개방형 리딩 프레임 1 (BHRF1) 2-5p는 LMP1 유도 PD-L1 발현을 조절하는 것으로 나타났다.^[17]

5. 4. 후성유전학적 조절

PD-L1 프로모터 DNA 메틸화는 일부 암 환자의 수술 후 생존율을 예측할 수 있다.^[18]

6. 임상적 의의

PD-L1은 처음 발견되었을 때 B7-H1으로 식별되었지만, 이후 PD-1의 리간드임이 밝혀져 PD-L1으로 개명되었다. PD-L1은 T 세포의 활성을 억제하거나 정지시키는 면역 억제 기능을 가진 단백질 분자이며, 일반적으로 항원 제시 세포의 표면에 발현된다. 또한 종양세포나 종양 미세 환경에 존재하는 비형질전환 세포의 세포 표면에서도 PD-L1이 발현되는 것으로 알려져 있으며, 면역 관문 억제제에 의한 차단은 종양의 증식을 억제하고^[34], 면역 치료 결과를 판단하는 바이오마커로도 주목받고 있다^[35]。

6. 1. 암

PD-L1은 다양한 악성 종양, 특히 폐암에서 높은 발현을 보이는 것으로 나타났다. PD-1 및 PD-L1 체크포인트를 차단하는 유전자 치료 또는 전신 면역 요법의 효과를 예측하기 위해, PD-L1은 예후 지표이자 항암 면역의 표적으로 사용될 수 있다.^[19] PD-L1의 상향 조절은 암이 숙주 면역 체계를 회피하도록 할 수 있다. 예를 들어, 신세포암종 환자 196명의 종양 표본 분석 결과, PD-L1의 높은 종양 발현은 종양의 공격성 증가 및 사망 위험 4.5배 증가와 관련이 있었다.^[20]

현미경 사진으로 PD-L1 양성 폐 선암종을 보여줌. PD-L1 면역 염색.

많은 PD-L1 억제제가 면역 종양학 치료법으로 개발 중이며, 임상 시험에서 좋은 결과를 보이고 있다.^[22] 임상적으로 사용 가능한 예로는 두르발루맙, 아테졸리주맙 및 아벨루맙이 있다.^[23] 정상 조직에서 STAT3 및 NF-κB와 같은 전사 인자 간의 피드백은 면역 반응을 제한하여 숙주 조직을 보호하고 염증을 제한한다. 암에서는 전사 인자 간의 피드백 제한이 손실되어 국소 PD-L1 발현이 증가할 수 있으며, 이는 PD-L1을 표적으로 하는 약물을 이용한 전신 치료의 효과를 제한할 수 있다.^[24] 키메라 항원 수용체 T 세포 (CAR-T)^[25] 및 PD-L1을 표적으로 하는 자연 살해 세포 (NK 세포)^[26]는 암 치료를 위해 평가되고 있다.

면역 세포(특히 골수성 세포)의 PD-L1 상향 조절은 또한 암 세포의 증식을 가능하게 하는, 매우 국소적인 면역 억제 환경 형성을 초래할 수 있다.^[28]

삼중 음성 유방암 (TNBC)에서 PD-L1 분석은 면역 요법 대상 환자를 선택하는 데 필수적이다.

6. 1. 1. 대한민국에서의 폐암 치료 지침

2017년에 개정된 NCCN 가이드라인에 따르면, 폐암의 조직학적 분류에서 PD-L1 발현이 양성(50% 이상)이고 EGFR, ALK, ROS1이 음성인 경우 펨브롤리주맙(PD-1 억제제)을 1차 치료 약제로 쓰도록 권장하고 있다. (Category 1: high-level evidence)^[1]

6. 2. 리스테리아 모노사이토제네스 감염

세포 내 감염의 마우스 모델에서, ''L. 모노사이토제네스''는 T 세포, NK 세포, 대식세포에서 PD-L1 단백질 발현을 유도했다. PD-L1 차단(차단 항체 사용)은 감염된 마우스의 사망률 증가를 초래했다. 차단은 대식세포의 TNFα 및 산화 질소 생성을 감소시켰고, NK 세포의 그랜자임 B 생성을 감소시켰으며, ''L. 모노사이토제네스'' 항원 특이적 CD8 T 세포의 증식을 감소시켰다(CD4 T 세포는 아님).^[30] 이러한 증거는 PD-L1이 세포 내 감염에서 양성 공동 자극 분자로 작용함을 시사한다.

6. 3. 자가면역질환

PD-1/PD-L1 상호작용은 특히 염증성 질환 동안 파괴적인 자가면역을 예방하는 데 중요한 역할을 한다. 가장 좋은 예는 위에서 나타나는데, 여기서 PD-1 발현은 가스트린을 발현하는 G 세포를 헬리코박터 파일로리에 의해 유발된 염증 동안 면역계로부터 보호한다.^[31] 또한 PD-1/PD-L1 상호작용이 자가면역과 관련이 있다는 것을 뒷받침하는 다양한 전임상 연구들이 있다. 제1형 당뇨병 및 기타 자가면역 질환의 자발적인 발병에 대한 감수성을 보이는 자가면역의 동물 모델인 NOD 마우스는 PD-1 또는 PD-L1(PD-L2는 아님)의 차단으로 인해 당뇨병의 발병이 촉진되는 것으로 나타났다.^[32]

인간의 경우, PD-L1은 전신성 홍반 루푸스(SLE)를 앓고 있는 소아 환자에서 변형된 발현을 보이는 것으로 밝혀졌다. 건강한 어린이로부터 분리된 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 연구한 결과, 미성숙 골수 수지상 세포와 단핵구는 초기 분리 시 PD-L1을 거의 발현하지 않았지만, 24시간 이내에 PD-L1을 자발적으로 상향 조절했다. 반대로, 활동성 SLE 환자로부터 얻은 mDC와 단핵구는 5일 동안 PD-L1을 상향 조절하는 데 실패했으며, 질병 완화 기간 동안에만 이 단백질을 발현했다.^[33] 이는 SLE에서 말초 관용이 상실되는 한 가지 메커니즘일 수 있다.

7. 검출 방법

면역 염색을 통해 검출한다.

참조

_[1] 웹사이트 Entrez Gene: CD274 CD274 molecule https://www.ncbi.nlm[...]
_[2] 논문 SHP-1 and SHP-2 associate with immunoreceptor tyrosine-based switch motif of programmed death 1 upon primary human T cell stimulation, but only receptor ligation prevents T cell activation 2004-07
_[3] 논문 PD-L1 has distinct functions in hematopoietic and nonhematopoietic cells in regulating T cell responses during chronic infection in mice 2010-07
_[4] 논문 B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion 1999-12
_[5] 논문 Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion 2002-08
_[6] 논문 Blockade of B7-H1 improves myeloid dendritic cell-mediated antitumor immunity 2003-05
_[7] 논문 Interaction of human PD-L1 and B7-1 2008-08
_[8] 논문 Programmed death-1-induced interleukin-10 production by monocytes impairs CD4+ T cell activation during HIV infection 2010-04
_[9] 논문 PD-1 inhibits T-cell receptor induced phosphorylation of the ZAP70/CD3zeta signalosome and downstream signaling to PKCtheta 2004-09
_[10] 논문 PD-L1 co-stimulation contributes to ligand-induced T cell receptor down-modulation on CD8+ T cells 2011-10
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_[12] 논문 Interferon regulatory factor-1 is prerequisite to the constitutive expression and IFN-gamma-induced upregulation of B7-H1 (CD274) 2006-02
_[13] 논문 Expression of programmed death 1 ligands by murine T cells and APC 2002-11
_[14] 논문 PD-L1 and PD-L2 are differentially regulated by Th1 and Th2 cells 2003-04
_[15] 논문 PD-L1 expression on nonclassical monocytes reveals their origin and immunoregulatory function 2019-06
_[16] 논문 MicroRNA-513 regulates B7-H1 translation and is involved in IFN-gamma-induced B7-H1 expression in cholangiocytes 2009-02
_[17] 논문 EBV microRNA-BHRF1-2-5p targets the 3'UTR of immune checkpoint ligands PD-L1 and PD-L2 2019-12
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_[32] 논문 The programmed death-1 (PD-1) pathway regulates autoimmune diabetes in nonobese diabetic (NOD) mice 2003-07
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_[34] 웹사이트 がん免疫療法と PD-1/PD-L1 チェックポイント・シグナル伝達 https://www.abcam.co[...] abcam.co.jp 2020-09-08
_[35] 웹사이트 癌治療効果のバイオマーカーとして有用な免疫チェックポイント分子 PD-L1 https://www.abcam.co[...] abcam.co.jp 2020-09-08
_[36] 뉴스 면역세포 즉시 출동, 교란공작 막고 암세포 소탕 중앙SUNDAY 2016-02-28

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