피라진아마이드
1. 개요
피라진아마이드는 결핵 치료에 사용되는 약물로, 일반적으로 PZA 또는 Z로 표기된다. 다른 항결핵제와 병용하여 결핵 치료 초기 2개월 동안 사용되며, 잠재성 결핵 치료에도 사용될 수 있다. 피라진아마이드는 요산 배설 억제 작용으로 인해 저요산혈증 및 고요산뇨증 진단에 사용되기도 하며, 부작용으로는 관절통, 간독성, 통풍 발작 등이 나타날 수 있다. 피라진아마이드는 1936년에 처음 발견되었으나, 1952년에 결핵 치료에 사용되기 시작했다.
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| CAS 등록번호 | 98-96-4 |
|---|---|
| ATC 코드 | J04AK01 |
| DrugBank | DB00339 |
| ChemSpider ID | 1017 |
| UNII | 2KNI5N06TI |
| KEGG | D00144 |
| ChEBI | 45285 |
| ChEMBL | 614 |
| NIAID ChemDB | 007697 |
| 분자식 | C₅H₅N₃O |
|---|---|
| 몰 질량 | 123.113 g/mol |
| IUPAC 명칭 | pyrazine-2-carboxamide |
| SMILES | O=C(N)c1nccnc1 |
| StdInChI | 1S/C5H5N3O/c6-5(9)4-3-7-1-2-8-4/h1-3H,(H2,6,9) |
| StdInChIKey | IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N |
| 생체이용률 | 90% 초과 |
|---|---|
| 대사 | 간 |
| 소멸 반감기 | 9 ~ 10시간 |
| 배설 | 신장 |
| 투여 경로 | 경구 |
|---|---|
| 임신 범주 | C |
| 법적 지위 | 전문의약품 (Rx-only) |
| 상품명 | Rifater, Tebrazid, 기타 |
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항감염제 -
항진균제
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피라진 -
파비피라비르
파비피라비르는 RNA 의존 RNA 중합효소 억제제로서 RNA 바이러스 복제를 억제하여 인플루엔자, 에볼라, 코로나19 등의 치료제로 연구되었고 일부 국가에서 긴급 사용 승인을 받았으나, 임상적 효능에 대한 평가가 엇갈리며 임신 중 기형 발생 위험이 있고, 2024년에는 SFTS 치료제로 세계 최초 승인을 받았다. -
피라진 -
글리피지드
글리피지드는 혈당 강하제로서, 이자 내 랑게르한스섬 β 세포를 자극하여 인슐린 분비를 촉진하는 역할을 하며, 칼륨 통로를 차단하여 인슐린 방출을 유도하는 방식으로 작용하여 1971년 의료용으로 승인되었다. -
항결핵제 -
리팜피신
리팜피신은 결핵 및 잠재성 뇌막염 치료에 사용되는 주요 항생제이지만, 내성 발달을 억제하기 위해 다른 항생제와 병용 투여해야 하며, 간독성 및 약물 상호작용 등의 부작용이 있을 수 있다. -
항결핵제 -
스트렙토마이신
스트렙토마이신은 알버트 샤츠가 발견한 아미노글리코사이드 계열 항생제로, 결핵 치료에 최초로 사용되었으며 다양한 감염 질환 치료에 기여했지만, 부작용과 항생제 내성 문제도 존재한다.
3. 의학적 사용
피라진아마이드는 결핵균에 의한 결핵 치료에 이소니아지드, 리팜피신 등 다른 항결핵제와 함께 사용되며, 단독으로는 사용되지 않는다. 특히, 치료 초기 2개월 동안 사용되어 전체 치료 기간을 단축하는 데 기여한다. 피라진아마이드가 포함되지 않은 요법은 9개월 이상 복용해야 한다.
리팜피신과 피라진아마이드 병용은 잠재성 결핵 치료에도 사용된다.
'Mycobacterium bovis'와 'Mycobacterium leprae'(나병균)는 선천적으로 피라진아마이드에 내성을 가지므로, 다른 미코박테륨 감염 치료에는 사용되지 않는다.
피라진아마이드는 강력한 요산배설 억제제이며, 허가 외 사용으로 저요산혈증 및 고요산뇨증의 원인을 진단하는 데 사용된다. 이는 URAT1에 작용한다.
항인플루엔자 바이러스제 파비피라비르와 병용 시 혈중 요산 수치를 상승시킬 수 있으므로 주의해야 한다. 피라진아마이드 1.5g 1일 1회, 파비피라비르 1200/400mg 1일 2회가 투여되었을 때, 혈중 요산 수치는 피라진아마이드 단독 투여 시 11.6mg/dl, 파비피라비르 병용 투여 시 13.9mg/dl이었다.
일반적으로 20-25mg/kg을 매일 투여하거나, 50-70mg/kg을 주 3회 투여한다. 영국 흉부 질환 학회 가이드라인에서는 체중이 50kg 미만인 환자에게는 1일 1.5g을 투여하고, 50kg 이상인 환자에게는 1일 2g을 투여하도록 규정하고 있다.
피라진아미드는 복제약으로, 다양한 형태의 제품이 유통되고 있다. 피라진아미드 정제는 일반적으로 500mg 정제이며, 결핵의 표준적인 치료법의 주체가 된다. 일부 환자에게는 피라진아미드 정제가 너무 커서 삼키기 어려우므로, 시럽제를 대신 투여하기도 한다.
피라진아미드는 이소니아지드나 리팜피신과 같은 다른 항결핵제와의 합제 형태로도 제조된다.
2009년 10월 현재 일본에서 판매되고 있는 피라진아미드는 피라미드 원말(산제) 뿐이며, 정제는 없다。
4. 복용량
일반적인 복용량은 1일 체중 kg당 20-25mg 또는 주 3회 체중 kg당 50-70mg이다. 영국 흉부 질환 학회(British Thoracic Society) 지침에 따르면, 체중 50kg 미만은 1일 1.5g, 50kg 이상은 1일 2g을 복용한다.
피라진아마이드는 복제약품으로, 다양한 형태로 제공된다. 일반적으로 500mg 정제이며, 표준 결핵 치료 요법에서 가장 큰 부피를 차지한다. 일부 환자는 피라진아마이드 정제가 너무 커서 삼키기 어려우므로, 피라진아마이드 시럽을 대신 사용할 수 있다.
피라진아마이드는 이소니아지드, 리팜피신과 같은 다른 항결핵제와 조합된 고정 용량 복합제로도 제공된다. (예: Rifater)
5. 약물 동력학
피라진아마이드는 경구 투여 시 흡수가 잘 된다. 염증이 생긴 수막을 통과하므로 결핵성 수막염 치료에 필수적이다. 간에서 대사되며, 대사 산물은 신장을 통해 배설된다.
세계 보건 기구(WHO)는 임신 중 피라진아마이드 사용을 권장하며, 광범위한 임상 경험을 통해 안전성이 입증되었다고 평가한다. 그러나 미국에서는 안전성 증거 불충분을 이유로 임신 중 사용을 권장하지 않는다. 한국에서는 치료상의 유익성이 위험성을 상회할 때 제한적으로 사용된다.
피라진아마이드는 혈액 투석으로 제거되므로 투석 세션이 끝날 때 투여해야 한다.
6. 작용 기제
피라진아마이드는 결핵균의 성장을 막는 프로드러그이다. 결핵균은 산성 환경에서만 활성화되는 피라진아미다제를 가지고 있다. 피라진아미다아제는 피라진아마이드를 활성 형태인 피라진산으로 전환한다. pH 5~6의 산성 조건에서 피라진산은 양성자화된 형태로 전환되며, 쉽게 바실리로 확산되어 축적된다. 결과적으로 중성 pH보다 산성 pH에서 더 많은 피라진산이 바실리 내부에 축적된다.
피라진산은 다음 기전들을 통해 항균 효과를 나타내는 것으로 추정된다.
* 세균이 지방산을 합성하는 데 필요한 효소 지방산 합성효소 (FAS) I을 억제하는 것으로 생각되었지만 이는 부정되었다.
* 피라진산의 축적은 막 전위를 방해하고 감염의 산성 부위에서 M. tuberculosis의 생존에 필요한 에너지 생산을 방해하는 것으로 제시되었다. 그러나 피라진아마이드 감수성에 산성 환경이 필수적인 것은 아니며 피라진아마이드 치료가 세포 내 산성화나 막 전위의 급격한 파괴로 이어지지 않기 때문에 이 모델 역시 부정되었다.
* 피라진산은 리보솜 단백질 S1 (RpsA)에 결합하여 전이-번역을 억제하는 것으로 제안되었지만 더 자세한 실험을 통해 이 활성이 없는 것으로 나타났다.
* 피라진산은 조효소 A의 합성을 차단한다. 피라진산은 아스파르트산 탈카복실화효소 (PanD)에 약하게 결합하여 분해를 유발한다.
M. tuberculosis의 pncA 유전자의 돌연변이는 피라진아미다제를 암호화하며, M. tuberculosis 균주의 피라진아마이드 내성의 주된 원인이다.
7. 부작용
피라진아마이드의 가장 흔한 부작용(약 1%)은 관절통이지만, 대개는 심하지 않아 복용 중단이 필요하지 않다. 피라진아마이드의 가장 위험한 부작용은 간독성으로, 복용량과 관련이 있다. 과거에는 매일 40~70mg/kg을 복용했으나, 권장 복용량이 감소하면서 약물 유발성 간염 발생률이 감소했다. 표준 4가지 약제 요법(이소니아지드, 리팜피신, 피라진아마이드, 에탐부톨)에서 주로 피라진아마이드에 의해 간독성이 발생한다. 임상적으로 피라진아마이드로 인한 간독성을 이소니아지드나 리팜피신에 의한 간독성과 구분하는 것은 불가능하며, 투약 시험이 필요하다. 다른 부작용으로는 구역질, 구토, 식욕 부진, 철아구성빈혈, 피부 발진, 두드러기, 가려움증, 고요산혈증, 배뇨 곤란, 간질성 신염, 불만감, 드물게 포르피린증, 발열이 있다.
8. 역사
1936년에 처음 발견되어 특허를 받았지만, 1952년에 이르러서야 결핵 치료에 사용되었다. 결핵 치료제로서의 발견은 주목할 만했는데, 그 이유는 피라진아마이드가 중성 pH에서는 활성을 나타내지 않아 시험관 내(in vitro)에서는 결핵에 대한 활성이 없었기 때문에, 생체 내(in vivo)에서 효과가 있을 것으로 예상되지 않았기 때문이다. 그러나 니코틴아마이드가 결핵에 대한 활성을 가지고 있다는 것이 알려졌고, 피라진아마이드도 유사한 효과를 낼 것으로 여겨졌다. 레더레 연구소(Lederle Laboratories)와 머크(Merck & Co.)에서 실시한 쥐 실험을 통해 결핵을 죽이는 능력이 확인되었고, 곧바로 인간에게 사용되었다.