파비피라비르
1. 개요
파비피라비르는 바이러스성 RNA 의존 RNA 중합효소의 억제제로 추정되는 항바이러스제이다. 일본에서 인플루엔자 치료제로 승인되었으나, 계절성 인플루엔자보다는 더 심각한 질병을 유발하는 새로운 인플루엔자(변종)에만 사용하도록 되어 있다. 2019년 코로나19 팬데믹 당시 여러 국가에서 코로나19 치료제로 승인되었으나, 2024년 코크란 체계적 검토 결과 COVID-19 치료에 실질적인 이점이 없다는 결론이 나왔다. 파비피라비르는 임신 중 사용 시 태아에게 해를 끼칠 수 있으며, 부작용으로는 혈중 요산 증가, 설사 등이 보고되었다.
| INN | 파비피라비르 |
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| 상품명 | 아비간 (Avigan) 아비파비르 (Avifavir) 아레플리비르 (Areplivir) 기타 |
|---|---|
| 투여 경로 | 입을 통해 |
| ATC 코드 | ATCvet: J05AX27 ATC_prefix: J05 ATC_suffix: AX27 ATC_supplemental: |
| 법적 규제 | 의사의 처방이 있어야 함 |
| CAS 등록번호 | 259793-96-9 |
|---|---|
| PubChem CID | 492405 |
| DrugBank | DB12466 |
| ChemSpider ID | 431002 |
| UNII | EW5GL2X7E0 |
| KEGG | D09537 |
| ChEBI | 134722 |
| ChEMBL | 221722 |
| 동의어 | T-705 파비피라 (favipira) 파빌라비르 (favilavir) |
| IUPAC 명칭 | 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복스아미드 |
|---|---|
| 분자식 | C5H4FN3O2 |
| SMILES | C1=C(N=C(C(=O)N1)C(=O)N)F |
| StdInChI | 1S/C5H4FN3O2/c6-2-1-8-5(11)3(9-2)4(7)10/h1H,(H2,7,10)(H,8,11) |
| StdInChIKey | ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N |
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피라진 -
피라진아마이드
피라진아마이드는 결핵 치료에 사용되는 항결핵제로서, 다른 약제와 함께 사용되며 결핵균 성장을 억제하는 프로드러그이지만, 임산부 사용에 논란이 있고 내성 문제가 제기된다. -
피라진 -
글리피지드
글리피지드는 혈당 강하제로서, 이자 내 랑게르한스섬 β 세포를 자극하여 인슐린 분비를 촉진하는 역할을 하며, 칼륨 통로를 차단하여 인슐린 방출을 유도하는 방식으로 작용하여 1971년 의료용으로 승인되었다. -
하이드록시아렌 -
세로토닌
세로토닌은 트립토판에서 유래하는 신경전달물질로, 뇌, 혈소판, 소화기관 등에 존재하며 수면, 체온 조절, 학습 등 다양한 생리 과정에 관여하고, 세로토닌 수용체를 통해 작용하며 여러 약물의 표적이 되기도 한다. -
하이드록시아렌 -
5-하이드록시인돌아세트산
5-하이드록시인돌아세트산(5-HIAA)은 세로토닌의 주요 대사 산물로, 카르시노이드 종양 진단에 사용되는 24시간 소변 검사로 측정되며, 뇌척수액 내 수치 감소는 공격적 행동과 관련이 있고, 자폐 스펙트럼 장애 환자에게서는 증가된 수치를 보일 수 있으며, 검사 결과는 다양한 요인에 의해 영향을 받을 수 있다. -
이성질체 -
구조 이성질체
구조 이성질체는 동일한 분자식을 가지면서 원자 연결 방식이 달라 골격, 작용기, 또는 동위 원소의 위치에 따라 다양한 화학적, 물리적 특성을 나타내는 화합물이다. -
이성질체 -
입체 이성질체
입체 이성질체는 분자 내 원자들의 연결은 같지만 3차원 배열이 달라 물리적, 화학적 성질이 다른 이성질체로, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체(시스-트랜스, E-Z, 메조 화합물 포함), 배좌 이성질체, 아노머, 아트롭 이성질체 등 다양한 종류가 있다.
2. 작용 기전
파비피라비르는 전구약물이며, 투여 후 세포 내에서 삼인산화되어 활성형인 파비피라비르 리보플라노실-5'-삼인산 (favipiravir-RTP)이 된다. -- 파비피라비르-RTP는 뉴클레오사이드 유사체로, RNA 바이러스의 RNA 의존성 RNA 중합 효소(RdRP)에 퓨린 뉴클레오시드 (아데노신, 구아노신)와 경쟁하여 결합, RNA 사슬 신장을 저해한다.
타미플루 등 기존 항바이러스제와 달리, 파비피라비르는 세포 내 바이러스 RNA 복제를 방해하여 증식을 억제한다. 따라서 인플루엔자 바이러스 종류에 관계없이 항바이러스 효과가 기대된다.
또한, 에볼라 출혈열 바이러스, 노로바이러스, SFTS 바이러스 등에도 효과가 있을 가능성이 제기되어 연구가 진행 중이다. 케임브리지 대학교 연구팀은 2014년 마우스 실험에서 노로바이러스 감소를 확인했고, 웨스트 나일 열 바이러스, 황열 바이러스 등에도 효과가 있을 것으로 예상된다.
다른 연구에서는 파비피라비르가 RNA 전이 돌연변이를 유도하여 바이러스를 생존 불가능하게 만들고, 이 과정에 인간 히포크산틴포스포리보실전달효소(HGPRT)가 중요 역할을 한다고 추정한다. 파비피라비르는 포유류 RNA/DNA 합성을 억제하지는 않는 것으로 보인다.
2.1. 시험관 내(in vitro) 및 생체 내(in vivo) 효과 차이
파비피라비르는 전구 약물로, 투여 후 in vivo(생체 내) 환경에서 삼인산화되어 파비피라비르 리보플라노실-5'-삼인산(favipiravir-RTP)이 된다. 이것은 RNA 바이러스의 RNA 의존성 RNA 중합 효소(RdRP, RNA 복제 효소)의 퓨린 염기(아데노신 및 구아노신)와 경합하여, 결합된 부위 이후의 RNA 사슬 신장을 억제하는 연장 저해제로 작동한다.
in vitro(시험관 내) 환경에서는 파비피라비르가 충분한 삼인산화를 받을 수 없기 때문에 50% 효과 농도(EC50 값) 등을 기준으로 한 효과 평가에서 다른 약물보다 효과가 떨어진다고 판정될 수 있다(에볼라 출혈열 바이러스, 2019년 신종 코로나바이러스).
3. 의학적 사용
파비피라비르는 일본에서 인플루엔자 치료제로 승인되었지만, 계절성 인플루엔자보다는 변종 인플루엔자에만 사용하도록 되어 있다. 2020년 현재, 내성이 생길 가능성은 낮은 것으로 보인다.
2014년 서아프리카 에볼라 유행 당시, 파비피라비르를 투여받은 국경없는 의사회 소속 프랑스 간호사가 회복되었다는 보고가 있었다. 파비피라비르는 인플루엔자 바이러스 외에도 에볼라 출혈열, 노로바이러스, SFTS 바이러스 등 다양한 RNA 바이러스에 대한 효과가 연구되고 있으며, 웨스트나일열, 황열 바이러스 등에도 효과가 있을 것으로 예상된다.
3.1. 인플루엔자
파비피라비르는 도야마 화학의 에가와 히로유키 등이 합성하고, 고다 요스케 등이 항인플루엔자 활성을 발견했다. 도야마 대학 의학부 시라키 기미야스 등이 인플루엔자 감염 마우스에서의 효능을 확인하고 타미플루보다 강한 치료 효과를 갖고 있으며, 약제 내성을 야기하지 않는다는 것을 발견했다.
파비피라비르는 전구 약물로, 투여 후 in vivo(생체 내) 환경에서 삼인산화되어 파비피라비르 리보플라노실-5'-삼인산(favipiravir-RTP)이 된다. 이것은 RNA 바이러스의 RNA 의존성 RNA 중합 효소(RdRP, RNA 복제 효소)의 퓨린 염기(아데노신 및 구아노신)와 경합하여, 결합된 부위 이후의 RNA 사슬 신장을 억제하는 연장 저해제로 작동한다.
항인플루엔자 바이러스 약물로는 세포 내에서 바이러스 RNA 복제를 방해함으로써 증식을 막는 메커니즘으로, 타미플루 등 기존 약물과는 작용 기전이 다르다. 따라서 인플루엔자 바이러스의 종류에 상관없이 항바이러스 작용을 기대할 수 있다. (예를 들어 타미플루는 B형 인플루엔자 바이러스에 대해서는 효과가 떨어지고 C형 인플루엔자 바이러스에는 효과가 없다.)
또한 인플루엔자 바이러스뿐만 아니라 에볼라 출혈열 바이러스, 노로바이러스, SFTS 바이러스 등에 대한 적용성에 대한 시험·연구도 진행되었다. 웨스트나일열, 황열 바이러스 등 RNA 바이러스에도 효과가 있는 것으로 생각되며, 연구팀은 치료뿐만 아니라 감염 예방에도 효과적일 수 있다고 언급했다.
2017년 3월 9일, 일본 후생노동성은 신종 인플루엔자의 유행에 대비하여 아비간 정을 비축하기로 결정하고, 2017년도에 3만 명분을 발주하는 수의 계약을 3월 30일에 체결할 방침임을 발표했다. 같은 달 30일, 일본국 정부의 신종 인플루엔자 등 대책 유식자 회의는 약 200만 명분을 상한 목표로 비축하기로 하고, 후생노동성은 같은 날 약 4만 7000명분의 아비간을 구입하는 계약을 도야마 화학과 체결했다.
일본국 정부가 비축하고 있는 아비간 정의 방출은 "국가의 지시에 근거하여 지정된 의료 기관에 방출", "신종 인플루엔자 발생 후 신속하게, 안전성 및 유효성의 지견·정보를 수집하는 체제(임상 시험 등)를 정비"로 되어 있다.
3.2. 코로나19 (COVID-19)
2020년 2월 22일, 일본 후생노동성 장관 가토 가쓰노부는 코로나바이러스감염증-19 치료의 일환으로 파비피라비르를 투여할 생각을 밝혔다. 이 약물은 바이러스성 RNA 의존 RNA 중합효소의 선택적 억제제 역할을 하는 것으로 추정된다. 다른 연구에서는 파비피라비르가 치명적인 RNA 전이 돌연변이를 유도하여 바이러스 표현형을 생존할 수 없게 만드는 것으로 추정하고 있다.
파비피라비르는 일본, 러시아, 세르비아, 터키, 인도, 태국 등 여러 국가에서 비상 조항에 따라 COVID-19 치료제로 승인되었다. 2020년 9월의 빠른 메타 검토(4건의 연구 분석)에서는 이 약물이 임상적 및 방사선학적 개선을 보였지만 사망률 감소나 산소 지원 요구량의 차이는 관찰되지 않았으며, 더 엄격한 연구가 필요하다고 언급했다. 2024년 2월에 발표된 코크란 체계적 검토에 따르면, 파비피라비르는 사망률, 기계적 환기 입원, 입원과 관련하여 COVID-19 치료에 실질적인 이점이 없을 수 있으며, 부작용이나 심각한 부작용에 있어서도 아무런 차이를 만들지 못할 수 있다고 언급했다.
2019년 중화인민공화국에서 후지필름의 파비피라비르 물질 특허는 소멸되었으나, 제조 특허는 존속하고 있다. 일본에서의 물질 특허는 후지필름이 5년간 연장 절차를 거쳐 2024년까지 유효하다.
2016년 6월, 중국 저장하이정 제약은 후지필름과 파비피라비르 특허 라이선스 계약을 체결하여 중국 내 제조 및 판매 라이선스를 획득했다. 이 계약은 후지필름이 일시금과 로열티를 받는 조건이었다. 2019년 후지필름의 물질 특허 소멸과 함께 계약이 종료되었고, 이후 저장하이정 제약은 후지필름의 제조 특허를 침해하지 않는 방식으로 후발 의약품으로서 파비피라비르를 제조하고 있으며, 후지필름은 이에 대한 로열티를 받을 수 없다. 중국에서 실시된 2019년 신종 코로나바이러스 국가 주도 임상시험에 제공된 저장하이정 제약의 파비피라비르는 이 후발 의약품에 해당한다.
후지필름 홍보 담당자는 "현재도 저장하이정 제약과 협력 관계에 있지만, 제조 특허가 존속하고 있기 때문에 (이를 회피하는 방법으로 제조되는 동사의 제품은) 불순물 조성 등이 후지필름이 제조하는 파비피라비르와 약간 다를 가능성은 부정할 수 없다"라고 언급했다.
2020년 이후, 파비피라비르는 COVID-19 치료제 전용 연구의 대상이 되고 있다. 각국에서 진행된 연구 및 임상 시험 결과는 다음과 같다.
* 이란: 2020년 3월, 일본 정부는 이란에 파비피라비르를 무상 제공할 예정이라고 발표했다. 이란 보건부는 중국 임상시험에서 효과가 있었지만 과학적 입증은 불충분하며, 일본 기부 약의 임상시험 결과는 아직 나오지 않았다고 밝혔다. 테헤란 국립 병원장은 이란 국내 제조 성공을 발표했고, 반체제 조직은 보건부의 정보 은폐 의혹을 제기했다.
* 영국: 2020년 5월, 런던의 첼시 앤 웨스트민스터 병원은 파비피라비르와 히드록시클로로퀸 임상 시험을 시작했다.
* 러시아: 2020년 5월, 러시아 정부는 파비피라비르 제네릭 의약품 "아비파비르"를 잠정 승인했다. 이는 세계 최초의 파비피라비르 코로나 폐렴 치료제 정부 승인이다. 임상 시험에서 유효성이 확인되어 6월부터 일반 병원 투여가 시작되었다.
* 인도: 2020년 5~7월, Glenmark, Strides Pharma Science, Cipla Ltd 등 여러 제약사가 파비피라비르 임상 시험 및 제조 판매 승인을 획득했다.
* 투여량 관련 논란: 중국과 일본에서 제시된 파비피라비르 투여량은 개발자 시라키 기미야스가 제창하는 양보다 적어 약효가 충분히 발휘되지 않을 수 있다는 지적이 있었다. 후지타 의과대학의 중간 보고에서는 아비간의 유효성을 명확하게 보여주지 못했다. 후지필름 도야마 화학의 임상 시험에서는 위약군 대비 증상 개선 효과를 확인하여 제조 판매 승인 신청 예정이라고 발표했다.
3.2.1. 대한민국에서의 논의
2020년 3월 16일 중앙일보 보도에 따르면, 대한민국 정부는 아비간 수입 특례를 검토했으나 중앙임상위원회 등 전문가 의견에 따라 임상적 근거가 불충분하고 부작용이 심각하여 도입하지 않기로 결정했다. 네이처에 게재된 중국 연구 논문 분석 결과, 아비간은 코로나바이러스감염증-19 억제 효과가 없는 것으로 나타났다.
오명돈 중앙임상위원장(서울대학교병원 감염내과 교수)은 아비간이 중국에서 치료제로 허가되었다는 보도는 가짜 뉴스라고 주장했다. 그는 네이처 논문에는 '임상 시험 환자 모집'이라고만 언급되었을 뿐이며, 세계보건기구(WHO)도 치료제 후보로 아비간을 거론하지 않았다고 설명했다
3.2.2. 일본에서의 연구 및 승인 과정
2020년 2월 22일, 후생노동대신 가토 가쓰노부는 코로나바이러스감염증-19 치료의 일환으로 파비피라비르를 투여할 생각을 밝혔다. 2020년 3월 18일 닛케이 바이오테크에 따르면, 2019년 중화인민공화국에서 후지필름의 파비피라비르 물질 특허는 소멸되었으나, 제조 특허는 존속하고 있다. 일본에서의 물질 특허는 후지필름이 5년간의 연장 절차를 거쳐 2024년까지 유효하다.
2016년 6월, 중국 저장하이정 제약 주식회사(Zhejiang Hisun Pharmaceutical)는 후지필름과 파비피라비르의 특허 라이선스 계약을 체결하여 중국에서의 제조, 판매 라이선스를 취득했다. 후지필름은 일시금 및 로열티를 받는 계약이었다. 2019년 후지필름의 물질 특허 소멸과 함께 이 라이선스 계약도 종료되었으며, 이후 저장하이정 제약은 후지필름의 제조 특허를 침해하지 않는 방식으로 후발 의약품으로서 파비피라비르를 제조하고 있으며, 이에 대해서 후지필름은 로열티를 받을 수 없다. 중국에서 실시된 2019년 신종 코로나바이러스의 국가 주도 임상시험에 제공된 저장하이정 제약이 제조한 파비피라비르도 이 후발 의약품에 해당한다.
후지필름의 홍보 담당자는 "현재도 저장하이정 제약 회사와 협력 관계에 있지만, 제조 특허가 존속하고 있기 때문에 (이를 회피하는 방법으로 제조되는 동사의 제품은) 불순물의 조성 등이 후지필름이 제조하는 파비피라비르와 약간 다를 가능성은 부정할 수 없다"라고 언급했다.
2020년 4월 시점에서는 유통되지 않아 약가도 조제 보수도 설정되어 있지 않다. 후생노동성은 비축용 아비간 정을 여러 차례 수의 계약으로 구입했으며, 낙찰 가격이 공개되어 있어 구입 단가를 추정할 수 있다. 2017년도의 수의 계약 "항 인플루엔자 바이러스 약(아비간 정 200mg) 3만 명분 구입"에서는 2017년 6월 1일자 관보에 낙찰 가격이 158.95으로 공시되어 있으며, 여기서 계산하면 1인당 약 5298.3JPY, 항 인플루엔자 용도의 경우 1인당 아비간 투여량을 "200mg 정 × 40정"으로 하면 1정당 약 132.5JPY이 된다.
아비간 정과 같이 일반적으로 유통되지 않고, 일본 정부의 비축만으로 되어 있는 처방 의약품은 전례가 없기 때문에, 신종 코로나바이러스 감염증의 치료약으로 승인되어 약국에 유통 가능하게 되었을 경우의 약가가 이 구입 가격과 같은 정도가 될 보장은 없다.
3.2.3. 기타 국가
파비피라비르는 항바이러스제로, 일본 외에도 러시아, 세르비아, 터키, 인도, 태국 등 여러 국가에서 긴급 사용 조항에 따라 코로나바이러스감염증-19(COVID-19) 치료제로 승인되었다. 2020년 9월의 한 메타 분석(4건의 연구 분석)에서는 파비피라비르가 임상적, 방사선학적 개선을 보였지만 사망률 감소나 산소 지원 필요성의 차이는 없었으며, 더 엄격한 연구가 필요하다고 언급되었다. 2024년 2월의 코크란 체계적 검토에서는 파비피라비르가 사망률, 기계적 환기, 입원과 관련하여 COVID-19 치료에 실질적인 이점이 없을 수 있으며, 부작용이나 심각한 부작용에도 차이가 없을 수 있다고 언급했다.
2020년 2월 22일, 일본 후생노동대신 가토 가쓰노부는 코로나19 치료에 파비피라비르를 투여할 생각을 밝혔다.
2019년 중화인민공화국에서 후지필름의 파비피라비르 물질 특허는 소멸되었다. 그러나 제조 특허는 존속하고 있다. 일본에서의 물질 특허는 후지필름이 5년간 연장 절차를 거쳐 2024년까지 유효하다.
중국 저장하이정 제약은 2016년 6월 후지필름과 파비피라비르 특허 라이선스 계약을 체결하여 중국 내 제조 및 판매 라이선스를 획득했다. 이 계약은 후지필름이 일시금과 로열티를 받는 조건이었다. 2019년 후지필름의 물질 특허 소멸과 함께 계약이 종료되었고, 이후 저장하이정 제약은 후지필름의 제조 특허를 침해하지 않는 방식으로 후발 의약품으로서 파비피라비르를 제조하고 있으며, 후지필름은 이에 대한 로열티를 받을 수 없다. 중국에서 실시된 2019년 신종 코로나바이러스 국가 주도 임상시험에 제공된 저장하이정 제약의 파비피라비르는 이 후발 의약품에 해당한다.
후지필름 홍보 담당자는 "현재도 저장하이정 제약과 협력 관계에 있지만, 제조 특허가 존속하고 있기 때문에 (이를 회피하는 방법으로 제조되는 동사의 제품은) 불순물 조성 등이 후지필름이 제조하는 파비피라비르와 약간 다를 가능성은 부정할 수 없다"라고 언급했다.
3.3. 기타 바이러스 질환
파비피라비르는 인플루엔자 바이러스뿐만 아니라 에볼라 출혈열 바이러스, 노로바이러스, SFTS 바이러스 등 다양한 바이러스에 대한 적용 가능성이 연구되었다. 케임브리지 대학교 연구팀은 2014년 마우스를 이용한 실험에서 노로바이러스 감소 및 소실을 확인했다. 또한 웨스트나일열, 황열 바이러스 등 다른 RNA 바이러스에도 효과가 있을 것으로 예상되며, 치료뿐만 아니라 감염 예방에도 효과적일 수 있다고 언급되었다.
동물 실험에서 파비피라비르는 웨스트 나일 바이러스, 황열 바이러스, 구제역 바이러스 외에도 여러 플라비바이러스류, 아레나바이러스류, 부니야바이러스류, 알파바이러스류에 대한 활성을 보였다. 엔테로바이러스류 및 리프트 밸리 열 바이러스에 대한 활성도 확인되었다. 지카 바이러스에 대해서는 제한적인 효능을 보였고, 광견병에 대해서도 어느 정도 효능이 있어 실험적으로 사용되기도 했다.
2014년 서아프리카 에볼라 유행 당시, 국경없는 의사회 소속 프랑스 간호사가 파비피라비르 투여 후 회복되었다는 보고가 있었다. 2014년 12월 기니에서 에볼라 바이러스 질병에 대한 파비피라비르 사용을 조사하는 임상 시험이 시작되었으며, 예비 결과에 따르면 혈액 내 바이러스 수치가 낮거나 중간 수준인 환자의 사망률이 감소했지만, 높은 수준의 환자에게는 효과가 없었다.
니파 바이러스 감염에 대한 시리아 햄스터 모델을 사용한 연구에서, 파비피라비르를 경구 투여한 햄스터는 치명적인 NiV 공격 후 100% 생존율을 보였고 뚜렷한 이환율은 없었지만, 모든 대조군 사례는 심각한 질병으로 사망했다.
4. 부작용 및 금기
이 약물은 임신 중 사용 시 태아에게 해를 끼칠 수 있다는 증거가 있다. 네 종의 동물에서 기형 발생 및 배아 독성 효과가 나타났다. 한 증례 보고에 따르면, 파비피라비르 치료 후 6개월 된 영아가 각막에 양성 밝은 청색 변색이 나타났으며, 치료 중단 후 회복되었다.
임신한 동물에 대한 실험에서 기형 발생이 확인되었기 때문에, 임산부 및 피임 없는 성관계를 가진 지 2주 미만의 여성에게 투여하는 것은 금기이다. 또한 위의 이유로 인해 남녀 모두 약이 체내에 남아있는 투여 기간 중 및 투여 종료 후 7일 동안 성관계를 할 경우에는 반드시 피임해야 한다.
코로나19 치료 중에 눈이 파란색으로 변하는 사례가 2021년 12월에 인도에서 발생했다. 이 사례의 경우 각막이 파랗게 변색된 것이 확인되었다. 그 외에도 2023년 4월에 생후 6개월 된 남자아이에게서도 눈 색깔의 변색이 확인되었다. 이 남자아이는 투여를 중단한 지 5일 만에 눈 색깔이 정상으로 돌아온 것이 확인되었다. 그 외에도 눈이 형광을 띠거나, 손톱이나 머리카락에 자외선 램프를 조사한 결과 형광이 확인된 사례도 있다. 파비피라비르를 투여하고 신체 일부가 변색된 사례가 여러 건 보고되었지만, 자세한 내용은 밝혀지지 않았다.
임상 사용에 있어서의 부작용 등 발현 상황에 대해서는, 독립행정법인 의약품의료기기종합기구의 사이트에 게재된 정보에 따르면, 인플루엔자 치료제로서의 승인 용법 및 용량에 따른 투여 실적은 없지만, 국내 임상시험 및 국제 공동 제3상 시험(승인 용법 및 용량보다 저용량으로 실시된 시험)에서 얻어진 데이터는 다음과 같다.
5. 사회와 문화
파비피라비르는 여러 상표명으로 판매되며, 코로나19 치료제로 일부 국가에서 사용되고 있다.
파비피라비르는 아비간(Avigan, アビガン일본어), 아비파비르(Avifavir), 아비피라비르(Avipiravir), 아레플리비르(Areplivir), 파비플루(FabiFlu), 파비피라(Favipira), 리쿠너스(Reeqonus) 및 키펜다(Qifenda) 등의 상표명으로 판매된다.
2020년 4월 당시 일본에서는 파비피라비르가 일반 유통되지 않아 약가 및 조제 보수가 설정되지 않았다. 후생노동성이 비축용 아비간 정을 수의 계약으로 구입한 가격을 통해 1정당 약 132.5엔으로 추정할 수 있었으나, 이는 일반 유통 가격과 차이가 있을 수 있다.
이후 여러 제약 회사에서 파비피라비르의 제네릭 의약품을 출시하면서 약가가 형성되었다.
5.1. 법적 지위
미국 국방부는 MediVector, Inc.와 협력하여 광범위 항바이러스제인 파비피라비르를 개발했으며, FDA 2상 및 3상 임상 시험을 후원하여 인체 안전성과 인플루엔자 바이러스에 대한 효과를 입증했다. 그러나 파비피라비르는 영국과 미국에서는 아직 승인되지 않았다. 2014년 일본은 기존 항바이러스제에 반응하지 않는 인플루엔자 균주 치료를 위해 파비피라비르를 승인했다. 토야마 화학은 파비피라비르가 오셀타미비르(타미플루)를 대체할 수 있는 새로운 인플루엔자 치료제가 되기를 기대했다. 그러나 동물 실험에서 기형 발생 가능성이 나타나 일본 후생노동성의 생산 승인이 크게 지연되었으며, 생산 조건은 일본 내 비상시에만 제한적으로 허용되었다.
제한적인 효능 데이터에도 불구하고 2021년 3월 기준 파비피라비르는 이집트, 헝가리, 세르비아에서 경증에서 중등증의 COVID-19 외래 환자 치료에 널리 처방되고 있으며, 환자는 약물 투여 전 동의서에 서명해야 한다.
5.2. 브랜드 이름
파비피라비르는 아비간(Avigan, アビガン일본어), 아비파비르(Avifavir), 아비피라비르(Avipiravir), 아레플리비르(Areplivir), 파비플루(FabiFlu), 파비피라(Favipira), 리쿠너스(Reeqonus) 및 키펜다(Qifenda)라는 상표명으로 판매된다.
코로나비르는 러시아에서 사용되는 파비피라비르의 상품명으로, 코로나19 치료제로 승인되었다. R-Pharm에서 생산 및 판매한다. 코로나비르는 2020년 7월 러시아 병원에서 사용 승인을 받았으며, 2020년 9월 외래 환자 처방 판매 승인을 받았다.
5.3. 특허 문제
선 파마(Sun Pharma)는 2020년 8월 4일 제네릭 파비피라비르(판매명: FluGuard) 200mg 정제를 1정당 35INR에 출시한다고 발표했다. 2020년 6월 20일 보도에 따르면, Glenmark가 개발한 제네릭 파비피라비르(판매명: FabiFlu®) 200mg 정제의 최대 소매 가격(Maximum Retail Price: MRP)은 34정 스트립 포장당 3500INR(약 5000JPY)로 책정되었다.
2020년 7월 24일, Jenburkt Pharmaceuticals Ltd는 제네릭 파비피라비르(판매명: Favivent) 200mg 정제를 1정당 39INR에 출시한다고 발표했으며, Cipla Ltd는 제네릭 파비피라비르(판매명: Ciplenza) 200mg 정제를 8월 첫째 주에 1정당 68INR에 출시한다고 발표했다.
5.4. 약가
2020년 4월 시점에서는 유통되지 않아 약가도 조제 보수도 설정되어 있지 않다.
후생노동성이 비축용 아비간 정을 여러 차례 수의 계약으로 구입했으며, 낙찰 가격이 공개되어 있어 구입 단가를 추정하는 것은 가능하다. 2017년도의 수의 계약 "항 인플루엔자 바이러스 약(아비간 정 200mg) 3만 명분 구입"에서는 2017년 6월 1일자 관보에 낙찰 가격이 158,950,000엔으로 공시되었으며, 여기서 계산하면 1인당 약 5,298.3엔, 항 인플루엔자 용도의 경우 1인당 아비간 투여량을 "200mg 정 × 40정"으로 하면 1정당 약 132.5엔이 된다.
아비간 정과 같이 일반적으로 유통되지 않고, 일본 정부의 비축만으로 되어 있는 처방 의약품은 전례가 없기 때문에, 신종 코로나바이러스 감염증의 치료약으로 승인되어 약국에 유통 가능하게 되었을 경우의 약가가, 이 구입 가격과 같은 정도가 될 보장은 없다.
이후 여러 제약 회사에서 파비피라비르의 제네릭 의약품을 출시하면서 약가가 형성되었다.
6. 연구 사례
파비피라비르는 도야마 화학의 에가와 히로유키 등이 합성하고, 고다 요스케 등이 항인플루엔자 활성을 발견했다. 도야마 대학 의학부 시라키 기미야스 등은 인플루엔자 감염 마우스에서 타미플루보다 강한 치료 효과와 약제 내성을 야기하지 않는다는 점을 확인했다.
파비피라비르는 전구 약물로, 투여 후 생체 내(in vivo)에서 삼인산화되어 파비피라비르 리보플라노실-5'-삼인산(favipiravir-RTP)이 된다. 이는 RNA 바이러스의 RNA 의존성 RNA 중합 효소(RdRP)의 퓨린 염기(아데노신, 구아노신)와 경쟁하여 RNA 사슬 연장을 억제한다. 시험관 내(in vitro) 환경에서는 파비피라비르가 충분한 삼인산화를 받지 못해 효과가 떨어지는 것으로 평가될 수 있다(에볼라 출혈열 바이러스, 2019년 신종 코로나바이러스).
항인플루엔자 바이러스 약물은 세포 내에서 바이러스 RNA 복제를 방해하여 증식을 막는 메커니즘으로, 타미플루 등 기존 약물과는 작용 기전이 다르다. 따라서 인플루엔자 바이러스 종류에 관계없이 항바이러스 작용을 기대할 수 있다. (타미플루는 B형 인플루엔자 바이러스에는 효과가 떨어지고 C형에는 효과가 없다.)
인플루엔자 바이러스 외에 에볼라 출혈열 바이러스, 노로바이러스, SFTS 바이러스 등에 대한 적용 연구도 진행되었다. 케임브리지 대학교 이언 굿펠로우 연구팀은 2014년 마우스 실험에서 노로바이러스 감소를 확인했다. 웨스트나일열, 황열 바이러스 등 RNA 바이러스에도 효과가 있을 것으로 보이며, 연구팀은 감염 예방에도 효과적일 수 있다고 언급했다.
2020년 2월 22일, 일본 후생노동성 장관은 코로나바이러스감염증-19 치료에 파비피라비르 투여를 고려했다. 이 약물은 바이러스성 RNA 의존 RNA 중합효소의 선택적 억제제로 추정된다. 다른 연구에서는 파비피라비르가 치명적인 RNA 전이 돌연변이를 유도하여 바이러스 생존을 불가능하게 한다고 추정한다. 파비피라비르는 경구 및 정맥주사로 투입되면 체내에서 활성 상태인 favipiravir-ribofuranosyl-5'-triphosphate (favipiravir-RTP)로 대사된다. 이 과정에 인간 히포크산틴포스포리보실전달효소(HGPRT)가 중요한 역할을 한다. 파비피라비르는 포유류의 RNA나 DNA 합성을 억제하지 않는 것으로 추정된다. 2014년 일본에서 인플루엔자 범유행 대비 비축 약물로 선정되었다. 그러나 파비피라비르가 일차 인간기도세포에서 효과가 없고 인플루엔자 치료에 효과가 없다는 연구도 있다.
2020년 2월 13일자 중국 과학기술부 발행 과기일보에 따르면, 선전 제3인민병원에서 임상 연구가 실시되었다. 총 26명(중등증 25명, 중증 1명) 대상 연구에서 뚜렷한 부작용 없이 경과가 양호하고 비교적 좋은 해열 효과를 보였으며, 복용 후 2일 이내 72% 발열이 완화되었다. 3일 이내 폐 영상학적 호전율은 38%, 6일 이내는 70%였다。
2월 15일자 과기일보는 파비피라비르, 렘데시비르, 클로로퀸의 임상 시험 시작을 보도했다. 파비피라비르는 70명 환자(플라세보 투여 대조군 포함) 대상 실시되었으며, 초기 단계에서 뚜렷한 치료 효과와 낮은 부작용을 보였다. 투여군은 투여 후 3~4일 후 바이러스 핵산 제거 속도가 대조군에 비해 유의하게 높았다。
파비피라비르가 in vitro에서 렘데시비르, 클로로퀸에 비해 효과가 떨어짐에도 in vivo 임상 시험에서 효과를 발휘하는 이유에 대해, 2월 17일자 과기일보는 鍾武의 설명을 인용했다. 파비피라비르는 RNA 중합 효소 억제제이지만, 프로드러그로서 in vivo에서의 삼인산화를 필요로 한다. 즉, Vero E6 세포를 이용한 in vitro 시험에서는 충분한 삼인산화를 받지 못해 본래 효과가 발휘되지 못했다는 것이다。
저장하이정 제약유한공사는 국가약감국 승인을 얻어 파비피라비르를 판매하고 있으며, 2020년 2월 16일부터 후발 의약품으로 생산을 시작했다。
2020년 3월 6일자 과기일보에서 중국 과학기술부 생물기술개발센터 소장 장신민은 선전 제3인민병원의 파비피라비르 유효성 및 안전성 연구(80명 등록, 투여군 35명, 대조군 45명)와 우한 대학 중난 병원의 다기관 임상 연구(88명, 투여군/대조군 각 44명)를 언급했다. 중간 결과, 치료 7일 후 투여군 임상 회복률이 대조군보다 양호했으며, 치료 3일째 체온 정상 복귀율은 81.8%(대조군 29.5%), 치료 6일째 기침 완화율은 93.2%(대조군 68.2%)였다。
2020년 3월 11일 중국 국무원 공동 예방 관리 기구 특별 약제 연구팀은 파비피라비르 투여군(35명)과 칼레트라(로피나비르/리토나비르) 투여군(45명) 비교 연구 결과를 발표했다。바이러스 제거까지 소요 기간 중앙값은 파비피라비르 투여군 4일(2.5-9일), 칼레트라 투여군 11일(8-13일)이었다. 파비피라비르 투여군이 부작용이 적었다。이 연구 결과는 2020년 3월 18일 중국 공정원 학술지 Engineering에 발표되었고, 엘스비어의 ScienceDirect에 게재되었다. 투약 시작 14일 후 흉부 CT 영상 개선률은 파비피라비르 투여군 91.4%, 칼레트라 투여군 62.2%였다. 이 논문은 2020년 4월 8일 "TEMPORARY REMOVAL" 상태였다가 4월 16일 재게재되었다.
2020년 3월 17일, 중국 국무원 공동 예방 관리 기구는 파비피라비르가 임상 연구를 완료하고 유효성을 확인했다고 밝혔다。장신민은 임상 연구에서 심각한 부작용은 발견되지 않았다고 밝혔다. 선전 제3인민병원의 연구(80명, 투여군 35명, 대조군 45명)에서 바이러스 핵산 음성 전환 시간 중앙값은 투여군 4일, 대조군 11일이었다. 흉부 X선 이미지 개선율은 투여군 91.43%, 대조군 62.22%였다. 우한 대학 중난 병원 다기관 임상 시험(120명) 결과, 파비피라비르 투여군이 대조군보다 유의하게 우수했다. 중등증 환자 임상 회복률은 투여군 71.43%, 대조군 55.86%였다. 평균 해열 시간은 투여군 2.5일, 대조군 4.2일, 평균 기침 완화 시간은 투여군 4.57일, 대조군 5.98일이었다. 중등증 환자의 보조 산소 요법 또는 기계 호흡 장치 사용률은 투여군 8.16%, 대조군 17.12%였다. 장신민은 파비피라비르를 의료 그룹에 권장하고 치료 계획에 포함할 것을 제안했다。
2020년 3월 23일, 우한대 연구팀은 파비피라비르 투여로 경증 환자의 7일 이내 회복률이 70%를 넘어 유효성이 확인되었다고 발표했다。많은 경증 환자가 파비피라비르 투여 4일 이내 증상이 사라졌다。이 연구는 2020년 2월 20일부터 3월 12일까지 우한시 3개 병원에서 실시된 다기관 임상 연구로, 파비피라비르 투여군과 아르비돌(Arbidol) 투여군을 비교했다。총 240명을 무작위로 120명씩 나누어 파비피라비르 투여군과 아르비돌 투여군으로 했다. 오픈 라벨 시험으로, 7일째 회복률은 파비피라비르 투여군(116명) 71.43%, 아르비돌 투여군(120명) 55.86%로, 파비피라비르의 우위성은 통계적으로 유의미했다(P=0.0199).
동물 실험에서 파비피라비르는 웨스트 나일 바이러스, 황열, 구제역 외 다른 플라비바이러스류, 아레나바이러스류, 부니야바이러스류, 알파바이러스류에 활성을 나타냈다. 엔테로바이러스류 및 리프트 밸리 열 바이러스에도 활성이 입증되었다. 파비피라비르는 지카 바이러스에 제한적 효능을 보였지만, MK-608 등 다른 항바이러스제보다 효과가 떨어졌다. 광견병에도 효능을 보였으며, 바이러스 감염자에게 실험적으로 사용되었다.
6.1. 조류 인플루엔자 (H7N9)
2020년 2월 4일 네이처 자매지 Cell Research에 중국과학원 우한 바이러스 연구소 등 연구 그룹이 발표한 레터(속보 논문)에 따르면, in vitro (시험관 내) 환경에서 아프리카녹색원숭이 유래 표준 세포 Vero E6 세포를 사용하여 파비피라비르, 에볼라 출혈열 치료제 렘데시비르, 항말라리아제 클로로퀸 등 7가지 물질의 2019 신종 코로나바이러스 (SARS-CoV-2)에 대한 항바이러스 효과를 50% 효과 농도 (EC50) 값으로 평가했다. 시험 결과는 다음과 같다.
| | EC50 값 (μM) || 비고 | ||
|---|---|---|
| 파비피라비르 | 61.88 | |
| 렘데시비르 | 0.77 | 파비피라비르보다 약 80배 효과적 |
| 클로로퀸 | 1.13 | 7가지 물질 중 렘데시비르 다음으로 효과적 |
에볼라 출혈열 바이러스에 대한 파비피라비르의 EC50 값은 67μM로 거의 동일하지만, 임상 시험·동물 실험 등 in vivo 환경에서는 에볼라 출혈열 바이러스에 대해 상당히 좋은 항바이러스 효과를 보였다. 반면 렘데시비르는 유의미한 효과를 보이지 않았다. 이 때문에 연구 그룹은 파비피라비르에 대해 in vivo 시험이 필요하다고 결론지었다。
6.2. 에볼라 출혈열
2014년 서아프리카 에볼라 유행 당시, 국경없는 의사회(MSF)는 라이베리아에서 자원봉사 중 에볼라에 감염된 프랑스 간호사에게 파비피라비르를 투여하여 회복되었다고 보고했다. 2014년 12월 기니 게케두에서 에볼라 바이러스 질병에 대한 파비피라비르의 임상 시험이 시작되었다. 2016년 역전사 바이러스 및 기회 감염 회의(CROI)에서 발표된 예비 결과에 따르면, 혈액 내 바이러스 수치가 낮거나 중간 수준인 환자의 사망률은 감소했지만, 높은 수준의 환자(사망 위험이 높은 그룹)에게는 효과가 없었다. 이 시험은 역사적 대조군만 사용했다는 점에서 비판받았다.
2014년 10월 20일, 후지필름은 에볼라 출혈열 환자 투여 확대를 대비하여 "아비간 정"의 추가 생산을 결정했다. 프랑스는 2014년 10월 21일 아비간의 임상 시험을 시작한다고 발표했다.
대한민국 보건복지부는 2014년 10월 30일 후지필름과 아비간 공급에 합의하여, 한국에서 에볼라 출혈열 발생 시 아비간을 사용하기로 했다.
2014년 11월 11일, 후지필름 홀딩스는 아비간(파비피라비르)이 2015년 1월에 에볼라 치료제로서 국제 승인을 받을 전망이라고 밝혔다. 이는 에볼라 치료제 1호 승인이 될 전망이었다.
2015년 2월 5일, 프랑스 국립 보건 의료 연구소 (INSERM)는 서아프리카 기니에서 2014년 12월 17일부터 약 80명의 환자를 대상으로 실시한 에볼라 출혈열 치료제 아비간의 임상 시험 결과, "사망 사례가 줄고 완치가 늘고 있다"고 프랑스 대통령실에 보고했다. 프랑스 대통령실은 "향후 대규모 시험에서 확인할 필요는 있지만, 아비간 복용은 에볼라와의 싸움에 유망하다"는 성명을 발표했다.
2015년 2월 24일, INSERM 및 국경없는 의사회(MSF)는 혈중 바이러스량이 적은 감염 초기 환자의 사망률이 30%에서 15%로 감소하여 효과가 있었지만, 바이러스량이 많은 환자나 소아에서는 효과를 얻지 못했다고 발표했다.
2014년 9월 26일, 후지필름은 프랑스에서 에볼라 출혈열 바이러스에 감염된 프랑스인 여성 간호사에게 아비간 200mg 정이 투여되었으며, 이는 프랑스 정부 기관의 의뢰를 받아 일본 정부와 협의 후 긴급 제공된 것이라고 발표했다. 이 여성은 10월 4일 회복하여 퇴원했다.
2014년 10월 6일, 독일 프랑크푸르트 대학교 병원으로 이송된 우간다인 에볼라 출혈열 환자 치료를 위해 10월 4일에 "아비간 정"이 투여되었다.
2014년 10월 19일, 스페인 에볼라 대책 당국은 마드리드 병원에서 환자를 간호하다 2차 감염되어 입원 치료 중이던 간호 보조원에게 파비피라비르를 투여한 결과, 체내에서 바이러스가 소실되었다고 발표했다.
6.3. 니파 바이러스
니파 바이러스는 폐렴을 동반한 뇌염 발병의 원인이며 높은 치사율을 보인다. 첫 번째 발병은 말레이시아-싱가포르에서 도축장의 돼지와 접촉과 관련하여 발생했고, 필리핀에서는 말 도축과 관련하여 발병했으며, 대부분의 다른 발병은 인도와 방글라데시에서 발생했다. 방글라데시에서는 발병이 종종 과일 박쥐의 침과 소변에 오염된 생 대추야자 수액 섭취와 관련이 있다. Scientific Reports에 게재된 연구에서 니파 바이러스 감염에 대한 시리아 햄스터 모델이 사용되었는데, 이는 광범위한 혈관염, 폐렴 및 뇌염과 같은 인간 질병의 대부분의 측면을 면밀히 반영한다. 햄스터는 이전 연구와 유사하게 복강 내 (i.p.) 경로를 통해 치사량인 104 PFU NiV-M에 감염되었으며, 감염 직후 치료가 시작되었다. 파비피라비르는 경구 (p.o.) 경로를 통해 14일 동안 하루에 두 번 투여되었다. 치료받은 햄스터는 치명적인 NiV 공격 후 100% 생존율을 보였고 뚜렷한 이환율은 없었지만, 모든 대조군 사례는 심각한 질병으로 사망했다.