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피리독사민

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목차

1. 개요

피리독사민은 다양한 생화학적 경로에 영향을 미치는 물질로, 여러 질병의 치료 가능성을 연구하고 있다. 구리 및 철 이온과 약한 착물을 형성하며, 하이드록실 라디칼을 제거하는 효과가 있다. 마이야르 반응 및 최종 당화 산물 생성을 억제하여 당뇨병 합병증과 관련된 효과를 보이며, 동물 실험에서 콩팥 조직 개선 효과가 나타나 당뇨병성 콩팥병증 치료제로의 임상적 유용성이 연구되었다. 또한 지질 과산화 반응 억제 및 방사선 보호 효과도 보고되었다. 미국 식품의약국(FDA)은 피리독사민을 의약품으로 규제하고 있으며, 관련 개발이 진행되었으나 자금 부족 등으로 중단된 사례가 있다.

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피리독사민 - [화학 물질]에 관한 문서
기본 정보
피리독사민 구조
IUPAC 이름4-(아미노메틸)-5-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-올
식별
KEGGC00534
InChI1/C8H12N2O2/c1-5-8(12)7(2-9)6(4-11)3-10-5/h3,11-12H,2,4,9H2,1H3
InChIKeyNHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYAS
표준 InChI1S/C8H12N2O2/c1-5-8(12)7(2-9)6(4-11)3-10-5/h3,11-12H,2,4,9H2,1H3
표준 InChIKeyNHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N
CAS 등록번호85-87-0
PubChem1052
ChEMBL593019
ChEBI16410
UNII6466NM3W93
SMILESOc1c(c(cnc1C)CO)CN
ChemSpider ID1023
속성
분자식C8H12N2O2
위험성
관련 화합물
비타민 B6비타민 B-6
약리학
아마도리 화합물에 대한 피리독사민 작용스캐빈징 능력 및 킬레이트 효과 재검토

2. 연구

피리독사민은 여러 전이 금속 이온과 약한 착물을 형성하고, 하이드록실 라디칼을 효과적으로 제거한다.[21][3] 마이야르 반응 및 최종 당화 산물 형성을 억제하여 당뇨병 합병증을 억제하며,[4][5] 지질 과산화 반응을 억제한다.[8]

전임상 연구에서 당뇨병성 콩팥병증,[6][7] 당뇨병성 신경병증, 망막병증,[6][8] 신장결석 질환[3] 치료에 효과가 있을 수 있다고 보고되었으며, 아미포스틴보다 이온화 방사선으로 인한 위장 상피 세포 사멸을 더 효과적으로 보호한다는 연구 결과도 있다.[9]

2. 1. 금속 이온과의 상호작용

피리독사민은 여러 전이 금속 이온과 상당히 약한 착물을 형성할 수 있으며, 특히 Cu2+ 및 Fe3+을 선호한다.[21] 피리독사민의 3'-하이드록실기는 효율적인 하이드록실 라디칼 소거를 가능하게 한다.[21]

2. 2. 마이야르 반응 및 최종 당화 산물 (AGEs) 억제

피리독사민은 마이야르 반응을 억제하고 최종 당화 산물(AGEs)의 형성을 차단하는데,[23] 이는 당뇨병의 의학적 합병증과 관련이 있다.[22] 피리독사민은 당화 단백질에서 방출되는 아마도리 산물 형성 과정에서 중간생성물을 가두어, 산화환원반응에 중요한 금속 이온과의 파괴적 상호작용을 막아 이 과정의 촉매 작용을 방해한다. 이를 통해 당화 단백질의 분해를 방지할 수 있다고 여겨진다.[24] 한 연구에 따르면 피리독사민은 아마도리 산물의 카보닐기와 특이적으로 반응하지만, 최종 당화 산물을 생성할 수 있는 사후 아마도리 반응의 억제는 피리독사민의 금속 킬레이트화 효과에 더 크게 기인한다.[20]

당뇨병 동물 모델에 대한 다양한 전임상 연구에서 피리독사민은 아미노구아니딘과 비슷하거나 더 우수하게 콩팥 조직을 개선하는 것으로 나타났다.[24] 이러한 결과로 인해 피리독사민은 당뇨병성 콩팥병증 치료의 임상적 유용성에 대해 연구되었다.[24][25]

2. 3. 지질 과산화 억제

피리독사민은 지질 과산화 반응에서 다이카보닐 중간생성물과 반응하여 지질 산화 최종 생성물의 형성을 억제한다.[26] 다른 전임상 연구에서 피리독사민은 당뇨병[24][26] 및 신장결석 질환[21]과 관련된 당뇨병성 신경병증 및 망막병증 치료에 효과적일 수 있다고 보고되었다.

2. 4. 기타 질환 치료 가능성

피리독사민은 마이야르 반응을 억제하고 최종 당화 산물의 형성을 차단할 수 있는데,[22][23] 이는 당뇨병의 의학적 합병증과 관련이 있다.[22] 피리독사민은 당화 단백질에서 방출되는 아마도리 산물의 형성 과정에서 중간생성물을 가두어 산화환원반응에 중요한 금속 이온과의 파괴적 상호작용을 막아 이 과정의 촉매 작용을 방해함으로써 당화 단백질의 분해를 방지할 수 있다고 알려져 있다.[24] 한 연구에 따르면 피리독사민은 아마도리 산물의 카보닐기와 특이적으로 반응하지만, 최종 당화 산물을 생성할 수 있는 사후 아마도리 반응의 억제는 훨씬 더 큰 부분에서 피리독사민의 금속 킬레이트화 효과에 기인한다.[20]

당뇨병의 동물 모델에 대한 다양한 전임상 연구에서 피리독사민이 아미노구아니딘과 비슷하거나 더 우수하게 콩팥 조직을 개선하는 것으로 나타났다.[24] 이러한 결과 때문에 피리독사민은 당뇨병성 콩팥병증의 치료에 임상적 유용성을 위해 조사되었다.[24][25]

피리독사민은 또한 다이카보닐 중간생성물과의 반응에 의한 지질 과산화 반응 동안 지질산화 최종 생성물의 형성을 억제한다.[26] 다른 전임상 연구에서 피리독사민은 당뇨병[24][26] 및 신장결석 질환[21]과 관련된 당뇨병성 신경병증 및 망막병증 치료에 효과적일 수 있다. 한 연구에서 피리독사민 반응성 산소 종 및 반응성 카보닐 종 소거 프로파일로 인해 피리독사민은 아미포스틴(현재 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받은 유일한 방사선 보호제)보다 이온화 방사선 유도 위장 상피 세포자멸사로부터 보호하는 데 더 효과적이었다.[27]

2. 5. 방사선 보호 효과

한 연구에 따르면, 피리독사민은 반응성 산소 종 및 반응성 카보닐 종(RCS) 제거 프로파일을 갖추고 있어 아미포스틴(미국 식품의약국(FDA)에서 승인한 유일한 방사선 보호제)보다 이온화 방사선으로 인한 위장 상피 세포 사멸을 더 효과적으로 보호한다.[27][9]

3. 미국 식품의약국 (FDA) 규제 활동

미국 식품의약국(FDA)은 2009년 1월 12일, 1994년 식이 보충제 건강 및 교육법에 따라 피리독사민 함유 제품을 식이 보충제로 볼 수 없다고 판결했다.[30] FDA는 1999년 9월 1일 발효된 바이오스트라텀의 연구용 신약 신청 결과, "신약으로 조사 승인을 받기 전에 그 물질이 식품이나 식이 보충제로 판매되었다는 독립적이고 검증 가능한 증거가 없었기" 때문에 피리독사민을 식이 보충제로 판매하는 것은 연구 중인 신약을 판매하는 것과 같다고 판단했다.[32]

3. 1. 피리독사민의 규제 변화

피리독사민은 염산염 형태인 피리독사민 이염산염으로 식이 보충제로 판매되었다. 그러나 미국에서는 2009년 1월에 미국 식품의약국(FDA)이 피리독사민을 의약품으로 규제해야 한다고 판결했다.[28][29][30][31] 이는 바이오스트라텀(Biostratum, Inc.)이 개발한 당뇨병성 콩팥병증 치료제인 피리도린(Pyridorin)의 활성 성분이 피리독사민이기 때문이었다.[28][29][30][31]

피리도린은 224명의 환자를 대상으로 한 2상 시험에서 당뇨병성 신경병증의 진행을 늦추는 데 효과가 있는 것으로 나타났다.[29] 그러나 2005년, 바이오스트라텀은 자금 부족으로 3상 시험을 시작하지 못했다.[29] 바이오스트라텀의 투자자들은 피리독사민 자체에 대한 특허가 없고, 피리독사민이 식이 보충제로 쉽게 구매 가능하다는 점을 인지했다. 이 때문에 회사가 피리도린에 대해 충분한 가격을 책정할 수 없다고 판단했다. (FDA가 피리도린을 처방약으로 승인해야만 충분한 가격을 책정할 수 있었다.)[29] 투자자들은 이미 약 1억달러의 수익을 얻었지만, 이는 3상 시험에 필요한 투자금보다 훨씬 적은 금액이었다.[29]

이러한 문제를 해결하고자, 바이오스트라텀은 2005년 7월 29일에 FDA에 시민 청원을 제출했다.[29] 피리독사민이 신약 연구 대상이므로, 피리독사민 함유 보충제 판매를 금지해달라는 내용이었다.[29] 이 청원은 식이 보충제 산업의 동업 조합인 책임 있는 영양 위원회의 반대에 부딪혔다.[29]

2009년 1월 12일, FDA는 피리독사민 함유 제품이 1994년 식이 보충제 건강 및 교육법에 따른 식이 보충제 정의에서 제외된다고 판결했다.[30] 1999년 7월에 바이오스트라텀이 제출하여 1999년 9월 1일에 발효된 피리도린의 연구용 신약 신청으로 인해, "피리독사민이 신약으로 승인되기 전에 식품이나 식이 보충제로 판매되었다는 독립적이고 검증 가능한 증거가 없었기" 때문에 피리독사민을 식이 보충제로 판매하는 것은 연구 중인 신약을 판매하는 것과 같다고 밝혔다.[32]

2006년, 바이오스트라텀은 네프로제넥스(NephroGenex)에 피리도린에 대한 권리를 넘겼다.[33] 네프로제넥스는 2008년에 피리도린의 임상 개발을 다시 시작했고, 2012년까지 진행했다.[34]

3. 2. 바이오스트라텀과 피리도린 개발

바이오스트라텀(Biostratum, Inc.)은 피리독사민을 주성분으로 하는 당뇨병성 신증 치료제 '피리도린(Pyridorin)'을 개발했다. 피리도린은 224명의 환자를 대상으로 한 2상 임상 시험에서 당뇨병성 신경병증의 진행을 늦추는 데 효과적인 것으로 나타났다.[29]

그러나 2005년, 바이오스트라텀은 자금 부족으로 3상 임상 시험을 시작할 수 없었다.[29] 투자자들은 바이오스트라텀이 피리독사민 자체에 대한 특허가 없고, 피리독사민이 식이 보충제로 널리 판매되고 있어 피리도린이 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받더라도 충분한 수익을 얻기 어렵다고 판단했다. 투자자들은 이미 약 1억달러의 수익을 얻었지만, 이는 3상 임상 시험에 필요한 투자금에는 미치지 못했다.[29]

이러한 상황을 해결하기 위해 바이오스트라텀은 2005년 7월 29일 FDA에 피리독사민 함유 보충제 판매 금지를 요청하는 시민 청원을 제출했다. 이 청원은 식이 보충제 산업 동업 조합인 책임 있는 영양 위원회의 반대에 부딪혔다.[29]

2006년, 바이오스트라텀은 피리도린에 대한 권리를 네프로제넥스(NephroGenex)에 허가했다.[33] 네프로제넥스는 2008년에 피리도린의 임상 개발을 재개하여 2012년까지 진행했다.[34]

3. 3. 네프로제넥스 (NephroGenex)의 인수 및 개발 재개

2006년, 바이오스트라텀(Biostratum)은 피리도린에 대한 권리를 네프로제넥스(NephroGenex)에 라이선스했다.[15] 2008년에 네프로제넥스는 피리도린의 임상 개발을 재개했다.[16]

네프로제넥스는 2상 b 연구를 완료하고, 제2형 당뇨병 환자의 당뇨병성 신경병증 치료제인 피리도린의 3상 연구를 시작했다. 그러나 2016년 2월 24일, 자금 부족으로 인해 3상 시험을 일시 중단해야 했고, 그해 말에 결국 종료했다. 그 후 2016년 4월 30일에 파산법 제11장을 신청했다. 네프로제넥스는 피리도린의 라이선스 또는 인수를 위한 기업 파트너를 찾았으나, 2016년 9월까지 거래를 성사시키지 못했다. 결국 2016년 11월 14일에 열릴 파산 경매를 통해 피리도린을 포함한 모든 자산을 매각하기로 결정했지만, 적격 입찰을 받지 못하여 경매를 취소해야 했다. 2016년 12월 16일, 회사는 청산 계획을 제안하는 파산 법원에 동의안을 제출했다. 2017년 8월 24일, 미국 식품의약국(FDA)과 함께한 회사의 연구 신약(IND) 신청이 철회되었다. 피리도린 3상 시험을 수행한 임상 연구 기관인 메드페이스(Medpace)는 네프로제넥스의 소유권을 메드페이스로 이전하는 계획 지원 계약에 대한 승인을 제안하고 받았다. 새로운 네프로제넥스는 메드페이스 리서치(Medpace Research Inc.)로 이름이 변경되었으며, 옥시패스 헬스(OxiPath Health Inc.)와 파트너십을 맺어 경구 피리독사민 제제를 식이 보충제로 판매할 의도로 새로운 벤처 기업인 비가드 헬스(ViGuard Health Inc.)를 설립했다.[17]

3. 4. 이후 상황 및 ViGuard Health Inc.의 설립

미국 식품의약국(FDA)의 피리도린 임상 개발 중단 판결 이후, 2016년 12월 16일 네프로제넥스(NephroGenex)는 청산 계획을 제안하는 파산 법원에 동의안을 제출했다.[17] 2017년 8월 24일, FDA와 함께한 회사의 연구 신약(IND) 신청은 철회되었다.[17] 피리도린 3상 시험을 수행한 임상 연구 기관인 Medpace는 NephroGenex의 소유권을 Medpace로 이전하는 계획 지원 계약에 대한 승인을 제안하고 받았다.[17] 새로운 NephroGenex는 Medpace Research Inc.로 이름이 변경되었으며, OxiPath Health Inc.와 파트너십을 맺어 경구 피리독사민 제제를 식이 보충제로 판매할 의도로 새로운 벤처 기업인 ViGuard Health Inc.를 설립했다.[17] 이를 위해 2017년 10월 3일, 위원회는 피리독사민이 1994년 식이 보충제 건강 및 교육법에 정의된 식이 보충제임을 명시하는 규정을 발행하도록 요청하는 시민 청원을 FDA에 제출했다.[17]

참조

[1] 웹사이트 Vitamin B-6 https://iupac.qmul.a[...] 2024-09-26
[2] 논문 The pyridoxamine action on Amadori compounds: A reexamination of its scavenging capacity and chelating effect 2008-05
[3] 논문 Pyridoxamine as a multifunctional pharmaceutical: targeting pathogenic glycation and oxidative damage
[4] 논문 Pyridoxamine: the many virtues of a maillard reaction inhibitor
[5] 논문 Advanced glycation endproducts: what is their relevance to diabetic complications?
[6] 논문 Pyridoxamine (BioStratum) http://www.biomedcen[...]
[7] 논문 Effects of pyridoxamine in combined phase 2 studies of patients with type 1 and type 2 diabetes and overt nephropathy
[8] 논문 Pyridoxamine, an inhibitor of advanced glycation and lipoxidation reactions: a novel therapy for treatment of diabetic complications
[9] 논문 Pyridoxamine protects intestinal epithelium from ionizing radiation-induced apoptosis 2009-09
[10] 뉴스 FDA finds vitamin B6 form not legal in supplements http://www.newsfood.[...] newsfood.com 2009-02-02
[11] 뉴스 Big problem for BioStratum http://triangle.bizj[...] Triangle Business Journal 2005-10-14
[12] 뉴스 FDA's pyridoxamine decision: FDA's decision regarding pyridoxamine has larger implications for dietary ingredients in general http://www.entrepren[...] Entrepreneur 2009-04
[13] 웹사이트 Regulations.gov http://www.regulatio[...] 2011-10-23
[14] 문서 FDA-2005-P-0259-0004: FDA Response to Biostratum, Inc. (Kathleen M Sanzo, Esq) - Petition Partial Approved and Denial http://www.regulatio[...]
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[33] 웹인용 NephroGenex acquires rights to diabetic nephropathy drug http://www.renalbusi[...]
[34] 웹인용 NephroGenex - Innovative Therapies for Kidney Disease - News http://www.nephrogen[...] 2012-03-08


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