플루복사민
1. 개요
플루복사민은 주요 우울 장애, 강박 장애, 사회 불안 장애 등의 치료에 사용되는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)이다. 미국, 영국, 일본 등 여러 국가에서 승인되었으며, 특히 강박 장애가 있는 아동 및 청소년에게도 처방된다. 플루복사민은 다양한 부작용과 다른 약물과의 상호작용을 일으킬 수 있으며, CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 등 여러 시토크롬 P450 효소를 억제한다. 초기 연구에서 항염증 효과가 제시되었으나, COVID-19 치료 효과에 대한 FDA의 긴급 사용 승인은 보류되었다.
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CYP1A2 억제제 -
시프로플록사신
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CYP1A2 억제제 -
시메티딘
시메티딘은 위산 분비를 억제하는 히스타민 H2 수용체 길항제로 궤양 및 위식도 역류 질환 치료에 사용되지만, 약물 상호작용과 항안드로겐 활성을 나타내며 프로톤 펌프 억제제로 대체되어 일반의약품으로 판매된다. -
선택적 세로토닌 재흡수 억제제 -
에스시탈로프람
에스시탈로프람은 주요 우울 장애, 불안 장애 등 정신 질환 치료에 사용되는 항우울제이며, 세로토닌 재흡수 억제 기전을 통해 효과를 나타내고, 렉사프로라는 상품명으로 판매된다. -
선택적 세로토닌 재흡수 억제제 -
다폭세틴
다폭세틴은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 계열 약물로, 항우울제로 개발되었으나 조루증 치료제로 방향을 전환하여 사정 시간 연장 및 조절 능력 개선 효과가 있으며 메스꺼움, 어지러움 등의 부작용이 있을 수 있다. -
애브비의 제품 -
에스시탈로프람
에스시탈로프람은 주요 우울 장애, 불안 장애 등 정신 질환 치료에 사용되는 항우울제이며, 세로토닌 재흡수 억제 기전을 통해 효과를 나타내고, 렉사프로라는 상품명으로 판매된다. -
애브비의 제품 -
시클로스포린
시클로스포린은 T세포 활성 억제를 통해 면역 기능을 조절하여 장기 이식 후 거부 반응 억제, 눈, 피부, 혈액, 신장, 신경 질환 치료에 사용되는 면역억제제이며, 부작용으로 기회 감염, 악성 종양 등이 나타날 수 있다.
2. 의학적 용도
플루복사민은 여러 정신 질환 치료에 사용되는 약물이다. 미국에서는 강박 장애(OCD), 사회 불안 장애에 대해 승인되었다. 일본에서는 강박 장애, 사회 불안 장애 및 주요 우울 장애 치료에도 승인되었다. 그 외에도 범불안 장애, 공황 장애, 분리 불안 장애 등 다양한 불안 장애 치료에도 효과가 있다.
페넬진, 브로파로민, 벤라팍신, 가바펜틴, 프레가발린, 클로나제팜 등도 범불안 사회 불안의 약리학적 치료에 사용될 수 있다.
이 약물은 장기간 효과가 있으며 최소 1년 동안 치료 효과를 유지한다.
일본에서는 루복스(애브비), 메이지 세이카 파르마의 데프로멜이라는 상표로 판매되고 있으며, 후발 의약품(제네릭)도 판매되고 있다.
2.1. 주요 우울 장애
오스트레일리아, 영국, 러시아 등 많은 국가에서 주요 우울 장애 치료에 일반적으로 사용된다. 일본에서는 강박 장애, 사회 불안 장애 및 주요 우울 장애 치료에도 승인되었다.
2.2. 강박 장애 (OCD)
플루복사민은 미국과 일본에서 강박 장애(OCD) 치료제로 승인되었다. 강박 장애가 있는 아동 및 청소년에게도 사용할 수 있다. 2005년 영국 국립 보건 임상 연구소(NICE) 지침은 모든 연령대의 성인 및 청소년과 7세 이상 어린이의 강박 장애 치료에 플루복사민 사용을 승인했다.
일반적인 플루복사민 치료 용량은 100~300mg/일이며, 300mg이 권장되는 상한 일일 복용량이다. 그러나 강박 장애는 종종 더 높은 용량을 필요로 하며, 최대 450mg/일까지 처방될 수 있다. 다른 세로토닌 재흡수 억제제의 (허가 외) 상한 일일 복용량은 다음과 같다:
플루복사민 치료는 보통 50mg으로 시작하여 치료 최적점에 도달할 때까지 4~7일마다 50mg씩 증량한다.
2.3. 사회 불안 장애 (SAD)
플루복사민은 미국과 일본에서 사회 불안 장애 치료에 승인되었다. 성인의 범불안 사회 불안에 효과적이라는 증거가 있다. SSRI 중에서 플루복사민, 파록세틴, 설트랄린은 범불안 사회 불안에 대한 실행 가능한 치료법으로 일관성을 보인다.
2.4. 기타 불안 장애
플루복사민은 범불안 장애, 사회 불안 장애, 공황 장애, 분리 불안 장애를 포함한 아동 및 청소년의 다양한 불안 장애 치료에 효과적이다.
이 약물은 장기간 효과가 있으며 최소 1년 동안 치료 효과를 유지한다.
2.5. 치료 용량
플루복사민의 평균 치료 용량은 100~300mg/일이며, 300mg이 일반적으로 권장되는 상한 일일 복용량이다. 그러나 강박 장애는 종종 더 높은 용량을 필요로 하며, 이 경우 최대 450mg/일의 용량이 처방될 수 있다.
어떤 경우든 플루복사민 치료는 일반적으로 50mg으로 시작하여 치료 최적점에 도달할 때까지 4~7일마다 50mg씩 증가한다.
강박 장애 치료에 사용되는 다른 세로토닌 재흡수 억제제의 (허가 외) 상한 일일 복용량은 다음과 같다.
3. 부작용
플루복사민의 부작용은 다른 SSRI와 매우 유사하며, 위장관계 부작용이 특징적으로 나타난다.
3.1. 일반적인 부작용 (1~10% 빈도)
Common adverse effects영어 (1~10% 빈도):
주요 부작용으로는 구역질, 두통, 졸음, 그리고 주로 위나 간 등의 소화기에 대한 영향이 있다. 그 외에도 소수의 사례이지만 다양한 부작용이 보고되고 있다. 특히 24세 미만의 환자가 복용하는 경우, 자살 충동과 같은 위험한 부작용이 발생할 가능성이 있으므로 주의가 필요하다.
항우울제는 효과가 나타나기까지 어느 정도 시간이 걸리지만, 부작용은 복용 직후부터 나타난다. 그러나 계속 복용하면 부작용이 사라지는 경우도 많다.
약을 낮에 복용했을 때, 부작용으로 밤에 악몽을 꾸고 괴로워하는 경우가 있다.
3.2. 흔하지 않은 부작용 (0.1~1% 빈도)
* 관절통
* 혼돈 상태
* 피부 과민 반응 (예: 부종(조직 내 체액 축적), 발진, 가려움증)
* 추체외로 부작용 (예: 근긴장이상, 파킨슨증, 떨림 등)
* 환각
* 기립성 저혈압
3.3. 드문 부작용 (0.01~0.1% 빈도)
* 간 기능 이상
* 유루증(임신이나 수유와 무관하게 모유가 배출되는 현상)
* 조증
* 광과민성(빛에 비정상적으로 민감한 상태)
* 발작
3.4. 빈도 불명
* 정좌불능증 - 가만히 있을 수 없는 내면의 불안감.
* 유뇨증
* 골절
* 미각 이상
* 반상출혈
* 녹내장
* 출혈
* 고프로락틴혈증 (유즙 분비, 무월경 등을 유발하는 혈장 프로락틴 수치 상승)
* 저나트륨혈증
* 산동
* 신경이완제 악성 증후군 – 발병이 더 오래 지속된다는 점을 제외하면 세로토닌 증후군과 실질적으로 동일한 증상.
* 감각 이상
* 세로토닌 증후군 – 갑작스러운 근육 경직, 고체온증, 횡문근융해증, 정신 상태 변화(예: 혼수, 환각, 초조) 등을 특징으로 하는 치명적인 질환.
* 자살 생각 및 행동
* 항이뇨호르몬 부적절 분비 증후군
* 요실금
* 요폐
* 타인에 대한 폭력
* 체중 변화
* 금단 증상
특히 24세 미만의 환자가 복용하는 경우, 자살 충동과 같은 위험한 부작용이 발생할 가능성이 있으므로 주의가 필요하다.
4.1. CYP1A2 억제 (강함)
플루복사민은 CYP1A2를 강하게 억제하여 아고멜라틴, 아미트립틸린, 카페인, 클로미프라민, 클로자핀, 둘록세틴, 할로페리돌, 이미프라민, 페나세틴, 타크린, 타목시펜, 테오필린, 올란자핀 등의 대사에 영향을 미친다.
4.2. CYP3A4 억제 (중간)
플루복사민은 CYP3A4를 중간 정도로 억제하여 알프라졸람, 아리피프라졸, 클로자핀, 할로페리돌, 퀘티아핀, 피모자이드, 지프라시돈 등의 대사에 영향을 미친다. 이 때문에 플루복사민은 이들 약물의 혈중 농도를 증가시킬 수 있다.
플루복사민과 알프라졸람을 함께 사용하면 알프라졸람 혈장 농도가 증가할 수 있으므로, 알프라졸람의 초기 용량을 가장 낮은 유효 용량으로 줄여야 한다.
4.3. CYP2D6 억제 (약함)
플루복사민은 CYP2D6를 약하게 억제하여 아리피프라졸, 클로르프로마진, 클로자핀, 코데인, 플루옥세틴, 할로페리돌, 올란자핀, 옥시코돈, 파록세틴, 페르페나진, 페티딘, 리스페리돈, 설트랄린, 티오리다진, 주클로펜틱솔 등의 대사에 영향을 미친다.
4.4. CYP2C9 억제 (중간)
플루복사민은 CYP2C9 (중간 정도)를 억제하여 비스테로이드성 소염 진통제, 페니토인, 설포닐우레아 등의 대사에 영향을 미친다.
4.5. CYP2C19 억제 (강함)
플루복사민은 CYP2C19를 강하게 억제하여 클로나제팜, 디아제팜, 페니토인 등의 대사에 영향을 미쳐 해당 약물들의 혈중 농도를 증가시킬 수 있다.
4.6. CYP2B6 억제 (약함)
플루복사민은 CYP2B6 (약하게)를 억제하여 부프로피온, 시클로포스파미드, 설트랄린, 타목시펜, 발프로산 등의 대사에 영향을 미친다. 이는 이들 약물의 혈중 농도를 증가시킬 수 있다.
4.7. 기타 상호작용
플루복사민은 여러 약물과 상호작용하여 해당 약물들의 혈중 농도를 변화시킬 수 있다.
* 올란자핀: 플루복사민은 올란자핀의 혈장 농도를 약 2배까지 높일 수 있다. 올란자핀과 플루복사민을 함께 복용하면 진정 효과가 강해질 수 있으므로 주의해야 하며, 올란자핀 부작용이나 중독을 예방하기 위해 신중하게 사용하고, 임상적 관찰 및 치료 약물 모니터링을 통해 관리해야 한다.
* 벤조디아제핀: 플루복사민은 트리아졸람, 미다졸람, 알프라졸람, 디아제팜과 같이 산화적으로 대사되는 벤조디아제핀 계열 약물의 혈장 농도를 높일 수 있다. 반면 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜과 같이 글루쿠론산화를 통해 대사되는 벤조디아제핀 계열 약물이나, 클로나제팜, 니트라제팜과 같이 니트로 환원에 의해 대사되는 벤조디아제핀은 플루복사민의 영향을 받지 않아 비교적 안전하게 함께 복용할 수 있다. 특히, 플루복사민과 알프라졸람을 함께 사용하면 알프라졸람 혈장 농도가 증가할 수 있으므로, 알프라졸람의 초기 용량을 가장 낮은 유효 용량으로 줄여야 한다.
* 라멜테온: 플루복사민과 라멜테온의 병용은 권장되지 않는다.
* 미르타자핀: 플루복사민은 미르타자핀의 혈청 농도를 3~4배 증가시킬 수 있으므로, 함께 복용할 때는 주의하고 필요에 따라 용량을 조절해야 한다.
* 티자니딘: 플루복사민은 티자니딘의 약동학에 큰 영향을 미쳐 그 효과와 지속 시간을 증가시킨다. 잠재적 위험 때문에 티자니딘과 플루복사민, 또는 다른 강력한 CYP1A2 억제제를 함께 사용하면 안 된다.
* 베타 차단제: 베타 차단제가 필요한 경우, 프로프라놀롤보다는 아테놀롤, 핀돌롤, 메토프롤롤이 더 안전할 수 있다. 플루복사민은 프로프라놀롤의 대사를 억제하여 혈중 농도를 5배까지 증가시킬 수 있기 때문이다.
* 클로미프라민: 클로미프라민은 플루복사민 수치를 높일 수 있으며, 반대로 플루복사민도 클로미프라민 수치를 높여 세로토닌성 효과를 강화하고, 강력한 노르아드레날린성 대사물질인 노르클로미프라민으로의 대사를 억제한다.
5. 약리학
플루복사민은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)로, 노르에피네프린 수송체보다 세로토닌 수송체에 약 100배 더 강하게 결합한다. 도파민 수송체 등 다른 부위에는 거의 결합하지 않지만, 예외적으로 σ1 수용체에는 강하게 결합하여 작동제로 작용한다. 이러한 특징은 플루복사민의 항우울 및 불안 완화 효과, 그리고 우울증의 인지 증상 치료에 일정 부분 기여할 수 있다. 또한, 플루복사민은 신경 스테로이드의 일종인 알로프레그나놀론의 농도를 높여 불안 완화 효과를 낼 수 있다.
5.1. 약력학
플루복사민은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)로, 노르에피네프린 수송체보다 세로토닌 수송체에 약 100배의 친화도를 가진 강력한 약물이다. 도파민 수송체나 다른 부위에는 거의 친화도가 없으며, 유일한 예외는 σ1 수용체이다. 이 수용체에 대한 강력한 작동제로 작용하며, 그렇게 하는 SSRI 중 가장 높은 친화도(36 nM)를 보인다. 이는 항우울 및 불안 완화 효과에 기여할 수 있으며, 우울증의 인지 증상 치료에도 어느 정도 효과를 보일 수 있다. 또한 신경 스테로이드 알로프레그나놀론의 농도를 증가시키며, 이는 불안 완화 효과에 기여할 수 있다. 다른 일부 SSRI와 달리 플루복사민의 대사 산물은 약리학적으로 중립적이다.
5.2. 약동학
문헌 고찰에 따르면 플루복사민은 주로 약물 대사를 통해 CYP2D6에 의해 대사되며, CYP1A2에 의해서도 일부 대사가 이루어진다. 그러나 CYP2D6 느린 대사자가 광범위한 대사자보다 플루복사민 수치가 현저하게 높지는 않다. 오스트레일리아 치료제 관리국(TGA) 라벨(2023년 마지막 개정)에는 플루복사민과 관련된 특정 효소가 확실히 알려져 있지 않으며, 시험관 내 데이터에 따르면 주로 CYP1A2에 의해 대사되고, 훨씬 덜한 정도로 CYP3A4 및 CYP2C19에 의해 대사될 수 있다고 명시되어 있다.
6. 역사
플루복사민은 벨기에의 솔베이 제약(현재 애보트 래버러토리스)의 일부인 칼리-듀파르에서 개발되었으며, 1983년 스위스에서 Floxyfral이라는 이름으로 출시되었다. 1994년 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받아 미국에서 Luvox라는 이름으로 출시되었다. 1995년 말, 전 세계적으로 천만 명 이상의 환자가 플루복사민으로 치료를 받았다. 1997년 FDA에 의해 소아 강박 장애 치료제로 등록된 최초의 SSRI였다.
일본에서는 1999년 우울증 치료제로, 2005년에는 사회 불안 장애 치료제로 승인된 최초의 SSRI였다. 일본에서는 루복스(애브비), 메이지 세이카 파르마의 데프로멜이라는 상표로 판매되고 있다. 또한 후발 의약품(제네릭)도 판매되고 있다.
7. 제형 (일본)
일본에서는 루복스(애브비), 메이지 세이카 파르마의 데프로멜이라는 상표로 판매되고 있다. 또한 후발 의약품(제네릭)도 판매되고 있다.
25mg, 50mg, 75mg 정이 있다. 루복스와 데프로멜은 모두 노란색의 작은 정제이다.
8. 연구 동향
초기 연구에서는 플루복사민이 항염증제로서 잠재적인 이점을 가지고 있고, 사이토카인 폭풍 감소에 영향을 미칠 수 있음을 시사했지만, 추가 연구에서는 COVID-19 환자에게서 이러한 예상된 이점을 확인하지 못했다. 사이토카인 폭풍은 다량의 염증성 사이토카인이 방출되는 과도한 면역 반응을 의미한다.
2022년 5월, 미국 식품의약국(FDA)은 사용 가능한 과학적 증거 검토를 바탕으로, 플루복사민을 COVID-19 치료에 사용하는 것에 대한 긴급 사용 승인을 발급하지 않기로 결정했다. 당시 데이터가 플루복사민이 입원하지 않은 COVID-19 환자의 심각한 질병 또는 입원을 예방하는 데 효과가 있을 수 있다고 결론 내릴 만큼 충분하지 않다고 밝혔다. FDA는 연구 결과에 따라 추가 임상 시험이 필요할 수 있다고 언급했다.
2023년 JAMA에 발표된 ACTIV-6라는 대규모 이중맹검 무작위 대조 시험에서, 약 2주 동안 매일 200mg의 플루복사민을 복용하는 것이 경증 또는 중등도 COVID-19 증상의 지속 기간을 단축하는 데 위약보다 유의미하게 더 나은 효과를 보이지 않는 것으로 나타났다.
플루복사민이 COVID-19 전체 이환율과 그 합병증을 감소시킬 수 있다는 잠정적인 증거가 있다.
9. 환경
플루복사민은 인근 수역에서 흔히 발견된다. 2007년 크리스텐센 등은 유럽 연합 기준에 따라 "수생 생물에 매우 유독"한 것으로 확인했다.