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DNA 결합 단백질

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목차

1. 개요

DNA 결합 단백질은 DNA 분자에 결합하여 유전자 발현을 조절하는 단백질을 의미한다. 전사 인자, 중합 효소, 핵산 분해 효소, 히스톤 등이 있으며, 아연 손가락, 헬릭스-턴-헬릭스, 류신 지퍼 등의 도메인을 포함한다. DNA 결합 단백질은 비특이적 결합과 특정 서열 결합 방식으로 나뉘며, 후자는 전사 조절에 중요한 역할을 한다. 이들은 환경 변화, 세포 분화, 신호 전달 과정에 관여하며, 생명공학 분야에서 유전자 치료, 신약 개발 등에 활용된다. DNA 결합 단백질과 DNA의 상호작용은 전기영동 이동도 분석, DNase 풋프린팅 분석, 염색질 면역 침전법 등 다양한 방법으로 연구된다.

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DNA 결합 단백질
개요
유형단백질
기능DNA와 상호 작용
관련 항목전사 인자
DNA 중합효소
핵산 분해 효소
히스톤
상세 정보
특성DNA에 결합하는 단백질
예시전사 인자
DNA 중합효소
핵산 분해 효소
히스톤

2. DNA 결합 단백질의 종류 및 기능

DNA 결합 단백질에는 전사인자처럼 전사 과정을 조절하거나, 다양한 중합 효소, DNA 분자를 절단하는 핵산 분해 효소, 세포핵에서 염색체 포장 및 전사에 관여하는 히스톤 등이 있다. DNA 결합 단백질은 아연 손가락, 헬릭스-턴-헬릭스, 류신 지퍼 등과 같은 도메인을 포함하여 핵산과의 결합을 더욱 강하게 한다. 전사 활성제 유사 이펙터와 같이 더 특이한 예도 존재한다.[91]

단백질-DNA 상호 작용은 단백질이 DNA 분자에 결합할 때 발생하며, 종종 DNA의 생물학적 기능, 일반적으로 유전자의 유전자 발현을 조절한다. DNA에 결합하는 단백질 중에는 DNA 구조의 일부를 형성하고 덜 특이적으로 결합하는 히스톤에 결합함으로써 유전자 발현을 활성화 또는 억제하는 전사인자가 있다. 또한 DNA 수선을 담당하는 유라실-DNA 글리코실라아제와 같은 단백질은 DNA와 밀접하게 상호 작용한다.[92]

일반적으로 단백질은 DNA의 주요 홈에 결합하지만, 예외도 존재한다.[26] 단백질-DNA 상호 작용은 주로 특이적 상호 작용 또는 비특이적 상호 작용의 두 가지 유형으로 나뉜다. 최근의 연구에 따르면 DNA 결합 단백질은 표적 부위를 인식하기 위한 정확한 배향으로 결합하기 위해 빠른 재결합이 일어난다는 것을 보여주었다.[27]

2. 1. 비특이적 DNA 결합 단백질

DNA에 결합하는 구조 단백질은 비특이적 DNA 단백질 상호 작용의 잘 알려진 예이다. 염색체 내에서 DNA는 구조 단백질 복합체와 유지된다. 이 단백질들은 DNA를 염색질이라고 하는 촘촘한 구조로 구성한다. 진핵생물에서 이 구조는 히스톤 단백질이라고 하는 작은 염기성 단백질 복합체를 이용해 DNA를 결합한다. 원핵생물에서는 여러 유형의 단백질들이 관여한다.[76][77] 히스톤 단백질은 뉴클레오솜이라고 불리는 원반 모양의 복합체를 형성하는데, 여기에는 표면 주위에 두 가닥의 이중 가닥 DNA가 감겨있다. 이러한 비특이적 상호 작용은 DNA의 산성 당-인산 뼈대에 이온 결합을 만드는 히스톤 단백질의 염기성 잔기를 통해 형성되므로, 염기 서열과 독립적이다.[78] 이들 염기성 아미노산 잔기의 화학적 변형은 메틸화, 인산화 및 아세틸화를 포함한다.[79] 이러한 화학적 변화는 DNA와 히스톤 사이의 상호 작용의 강도를 변경하여 전사인자에 DNA를 어느 정도 접근 할 수 있게 하고, 전사 속도를 변화시킨다.[80] 염색질의 다른 비특이적 DNA 결합 단백질은 구부러지거나 왜곡된 DNA에 결합하는 고이동성 단백질(HMG) 단백질을 포함한다.[81] 생물 물리학 연구에 따르면, 이러한 구조 HMG 단백질은 생물학적 기능을 수행하기 위해 DNA를 결합하고 구부리고 루프시킨다.[82][83] 이러한 단백질은 뉴클레오솜의 배열을 구부리고 염색체를 형성하는 더 큰 구조로 배열한다.[84]

2. 2. 특정 DNA 서열 결합 단백질

다른 단백질들은 특정 DNA 서열에 결합하도록 진화했다. 이들 중 가장 집중적으로 연구된 것은 전사를 조절하는 단백질인 다양한 전사인자이다. 각각의 전사인자는 하나의 특정 DNA 서열 세트에 결합하고, 이들 서열을 촉진유전자 근처에 갖는 유전자의 전사를 활성화 또는 억제한다. 전사인자는 두 가지 방식으로 이를 작동시킨다. 첫째, 이들은 직접 또는 다른 매개체 단백질을 통해 전사를 담당하는 RNA 중합효소에 결합 할 수 있다. 이것은 촉진유전자에서 중합효소를 위치시키고 전사를 시작할 수 있게 한다.[86] 대신에, 전사인자는 촉진유전자에서 히스톤 단백질을 변형시키는 효소에 결합 할 수 있다. 이것은 주형 DNA가 중합효소에 대한 접근성을 변경시킨다.[87]

이 DNA 표적은 유기체의 게놈 전체에서 발생할 수 있다. 따라서 한 유형의 전사인자의 활성 변화는 수천 개의 유전자에 영향을 줄 수 있다.[88] 따라서, 이 단백질은 종종 환경 변화 또는 세포 분화 및 발달에 대한 반응을 제어하는 신호 전달 과정의 표적이 된다. 이들 전사인자-DNA 상호 작용의 특이성은 DNA 염기의 가장자리에 다수의 접촉을 하는 단백질로부터 유래하여, DNA 서열을 읽을 수 있게 한다. 이러한 기본 상호 작용의 대부분은 기본에 가장 접할 수 있는 Major Groove에서 이루어진다.[89] 서열 특이성을 고려한 단백질-DNA 결합 및 특이한 유형의 단백질의 경쟁적 및 협력적 결합을 수학적으로 기술하는 것은 일반적으로 격자 모델의 도움으로 수행된다.[90] DNA 결합 서열 특이성을 확인하기 위한 컴퓨팅 방법은 게놈 후 시대에 풍부한 서열 데이터를 잘 이용하기 위해 제안되었다.

특정 DNA 결합 부위를 갖는 DNA 결합 단백질을 설계하는 것은 생명 공학의 중요한 목표이다. 아연 손가락 단백질은 특정 DNA 서열에 결합하도록 설계되었으며, 이는 아연 손가락 뉴클레아제의 기초이다. 최근 전사 활성제 유사 이펙터 뉴클레아제(TALEN)는 다양한 식물 종을 감염시킬 때 ''Xanthomonas''균에 의해 타입 III 분비 시스템을 통해 분비 된 천연 단백질을 기초로 하여 만들어졌다.[93]

2. 3. 단일 가닥 DNA 결합 단백질

인간에서, 복제 단백질 A는 단일 가닥 DNA에 특이적으로 결합하는 DNA 결합 단백질 중 가장 잘 알려진 단백질이며, DNA 복제, 재조합, DNA 복구를 포함하여 이중 나선이 분리되었을 때 사용된다.[85] 이러한 결합 단백질은 단일 가닥 DNA를 안정화시키고 줄기-고리 형성을 방지하거나 뉴클레아제에 의해 분해되는 것을 막는다.[18][62]

3. 단백질-DNA 상호작용의 원리

DNA 결합 단백질과 DNA의 상호작용은 크게 특이적 상호작용과 비특이적 상호작용으로 나뉜다.


  • 비특이적 상호작용: 주로 DNA의 당-인산 골격과 단백질의 염기성 잔기 사이의 이온 결합을 통해 이루어진다. 히스톤은 대표적인 비특이적 결합 단백질로, DNA와 결합하여 뉴클레오솜을 형성한다. 히스톤의 염기성 아미노산 잔기는 메틸화, 인산화, 아세틸화 등의 화학적 변형을 통해 DNA와의 상호작용 강도를 조절하고, 이는 전사인자의 접근성과 전사 속도에 영향을 미친다.[78][79][80] 고이동성 단백질(HMG) 또한 비특이적 상호작용을 통해 DNA를 굽히거나 뒤틀리게 하여 뉴클레오솜 배열을 조절하고 염색체 형성에 기여한다.[81][84]
  • 특이적 상호작용: 단백질이 특정 DNA 염기 서열을 "읽고" 결합하는 방식이다. 주로 DNA 주요 홈에서 염기와의 상호작용을 통해 이루어진다.[89] 전사인자는 특이적 결합 단백질의 대표적인 예시로, 특정 DNA 서열에 결합하여 RNA 중합효소 결합을 조절하거나 히스톤 변형 효소에 결합하는 방식으로 유전자 발현을 조절한다.[86][87]


단백질-DNA 상호작용은 완충액의 이온 강도, 온도, pH, 전기장 등 다양한 요인에 의해 조절될 수 있으며,[95] 이는 단백질-DNA 복합체의 가역적 해리/결합을 유도할 수 있다.

4. DNA 결합 단백질 연구 방법

DNA 결합 단백질과 DNA의 상호작용을 연구하기 위해 다양한 생화학적, 생물리학적 방법들이 개발되었다. 이러한 방법들은 크게 ''시험관 내(in vitro)'' 방법과 ''생체 내(in vivo)'' 방법으로 나눌 수 있다.


  • '''시험관 내 방법''': 세포 밖에서 정제된 DNA와 단백질을 이용하여 상호작용을 연구한다.
  • '''생체 내 방법''': 살아있는 세포 내에서 DNA와 단백질의 상호작용을 연구한다.


이 외에도 SELEX, 단백질 결합 마이크로어레이(PBM), DNA 마이크로어레이 스크린, DamID, FAIRE, DAP-seq와 같은 기술들이 DNA-단백질 상호작용 연구에 활용되고 있다.[29]

4. 1. 시험관 내 (in vitro) 방법

전기영동 이동도 분석법(EMSA)은 단백질-DNA 상호작용을 연구하기 위한 널리 사용되는 정성적 기술이다.[30][31] DNA-단백질 상호작용 - 효소 결합 면역 흡착 분석법(DPI-ELISA)은 시험관 내에서 DNA 결합 선호도를 정성적 및 정량적으로 분석할 수 있게 해준다.[32][33] 이 기술은 DNA에 결합하는 단백질 복합체를 분석하거나(DPI-Recruitment-ELISA) 표준 ELISA 플레이트 형식으로 인해 여러 뉴클레오티드 프로브를 자동화하여 스크리닝하는 데 적합하다.[34] [35] DNase 풋프린팅 분석법은 단백질이 DNA에 결합하는 특정 부위를 염기쌍 수준에서 식별하는 데 사용할 수 있다.[36]

4. 2. 생체 내 (in vivo) 방법

염색질 면역 침전법(ChIP)은 특정 단백질이 결합하는 DNA 영역을 확인하는 방법이다.[29][49] 이 방법은 높은 처리량 시퀀싱과 결합하면 ChIP-Seq, 마이크로어레이와 결합하면 ChIP-chip이라고 불린다.[29][49] 효모단백질잡종법(Y1H)과 세균단백질잡종법(B1H)은 특정 DNA 서열에 결합하는 단백질을 탐색하는 데 사용된다.[29][49] X-선 결정학은 단백질-DNA 복합체의 3차원 구조를 원자 수준에서 규명하는 데 사용된다.[29][49]

5. DNA 결합 단백질의 생명공학적 응용

특정 DNA 결합 부위를 갖는 DNA 결합 단백질을 설계하는 것은 생명 공학의 중요한 목표이다. 아연 손가락 단백질은 특정 DNA 서열에 결합하도록 설계되었으며, 이는 아연 손가락 뉴클레아제의 기초가 된다. 최근에는 다양한 식물 종을 감염시킬 때 Xanthomonas균에 의해 3형 분비 시스템을 통해 분비되는 천연 단백질을 기초로 하여 전사 활성자 유사 효과기 핵산분해효소(Transcription Activator-like Effector Nuclease, TALEN)가 만들어졌다.[93][28]

참조

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