DNA 수선
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1. 개요
DNA 수선은 DNA 손상에 대응하기 위해 세포가 진화시킨 과정으로, 세포의 생존과 유전체 안정성 유지에 필수적이다. DNA 손상은 환경적 요인과 세포 내 대사 활동으로 인해 발생하며, 다양한 유형과 원인을 가진다. 세포는 손상된 DNA를 원래 상태로 복구하기 위해 직접 복구, 절제 복구, 상동 재조합, 트랜스레전 수선 등 다양한 기작을 활용한다. DNA 수선 기작의 결함은 유전 질환, 암, 노화 관련 질병을 유발하며, DNA 수선 능력은 수명과도 관련이 있다. 최근 CRISPR-Cas9 기술의 발전은 DNA 수선 연구를 획기적으로 발전시켰으며, DNA 수선 효소의 특이성을 높이는 연구를 통해 질병 및 노화 치료법 개발에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.
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| DNA 수선 | |
|---|---|
| 개요 | |
 | |
| 정의 | DNA 손상을 복구하는 세포 내 과정 |
| 관련 질병 | 암 신경퇴행성 질환 노화 관련 질환 |
| 관련 연구 분야 | 유전학 분자생물학 생화학 |
| 상세 정보 | |
| 주요 메커니즘 | 염기 절단 복구 (BER) 뉴클레오타이드 절단 복구 (NER) 상동 재조합 복구 (HRR) 비상동 말단 연결 (NHEJ) 부정합 복구 (MMR) |
| 손상 원인 | 자외선 이온화 방사선 화학 물질 산화 스트레스 DNA 복제 오류 |
| 중요성 | 세포 생존 유지 게놈 안정성 유지 암 예방 노화 지연 |
| 관련 효소 | DNA 글리코실레이스 DNA 중합 효소 DNA 리가아제 플랩 엔도뉴클레아제 1 (FEN1) |
| 연구 역사 | 1960년대: DNA 복구 메커니즘 최초 발견 2015년: 토마스 린달, 폴 모드리치, 아지즈 산자르 노벨 화학상 수상 |
| 세포 주기 | 유사 분열 |
| 관련 반응 | 세포 아폽토시스 프로그램된 세포 사멸 |
| 영향 | 종양 발생 배우자 세포 손상 |
2. DNA 손상
DNA 손상은 환경적인 요인과 정상적인 세포 내 신진대사 활동으로 인해 발생하며, 세포 하나당 매일 1,000개에서 1,000,000개 가량의 빈도로 일어난다.[167][2] 이는 인체 게놈의 0.000165%에 불과하지만,[167] 종양억제유전자와 같은 중요한 유전자가 손상되어 회복이 불가능해졌을 때에는 세포의 정상적인 기능을 기대할 수 없게 되며 종양(tumor영어)이 형성될 위험 또한 높아지게 된다.[167]
알려진 DNA 손상의 대부분은 이중 나선의 1차 구조(primary structure영어)에 영향을 주며, 이는 DNA를 구성하는 염기 자체에 화학적인 변형(chemical modification영어)이 가해짐을 의미한다. 이와 같은 변형으로 인해 기존의 이중 나선 구조에 들어맞지 않는 비정상적인 화학 결합 또는 많은 부피를 차지하는 부가적인 물질(adduct영어)이 도입되며 결과적으로 분자 전체의 나선 구조가 변화될 수 있다. DNA의 경우 진핵생물의 DNA를 감싸는 단백질인 히스톤이라든지 DNA 초나선(DNA supercoil영어) 구조는 DNA 손상의 직접적인 영향을 받게 된다.[167]
2. 1. DNA 손상의 원인
DNA 손상은 환경적인 요인과 정상적인 대사 활동으로 인한 요인이 맞물려 세포 하나당 매일 1,000개에서 1,000,000개 가량의 속도로 일어난다.[167] 손상되는 DNA의 양은 전체 60억 염기 서열 또는 30억 염기쌍으로 구성된 인체 게놈(genome)의 0.000165%에 불과하지만, 종양억제유전자(tumor suppressor gene)와 같은 중요한 유전자가 손상되어 회복이 불가능해졌을 때에는 세포의 정상적인 기능을 기대할 수 없게 되며 종양(tumor)이 형성될 위험 또한 높아지게 된다.알려진 DNA 손상의 대부분은 이중 나선의 일차 구조(primary structure)에 영향을 주며, 이는 DNA를 구성하는 염기 자체에 화학적인 변형(chemical modification)이 가해짐을 의미한다. 이와 같은 변형으로 인해 기존의 이중 나선 구조에 들어맞지 않는 비정상적인 화학 결합 또는 많은 부피를 차지하는 부가적인 물질(adduct)이 도입되며 결과적으로 분자 전체의 나선 구조가 변화될 수 있다. DNA의 경우 진핵생물의 DNA를 감싸는 단백질인 히스톤이나 DNA 초나선(DNA supercoil) 구조는 DNA 손상의 직접적인 영향을 받게 된다.
DNA 손상의 원인은 크게 내인성 요인과 외인성 요인으로 분류할 수 있다. 내인성 요인은 정상적인 대사에 따라 부생되는 활성 산소의 공격과 같이 세포 내에서 기인하는 것이다. 외인성 요인은 환경에서 기인하는 것으로, 다음과 같은 것들이 있다.
손상된 DNA가 복제되면, 손상된 쪽의 DNA는 부정해진 염기쌍을 DNA 안에 도입한다. 이 "부정"한 염기쌍은 다음 세대의 세포에서 고정되어, 변화된 DNA 배열로서 영구히 보존된다. 이 배열의 변화가 돌연변이의 원인이다.
2. 2. DNA 손상의 유형
DNA 손상은 환경적인 요인과 정상적인 대사 활동으로 인해 세포 하나당 매일 1,000개에서 1,000,000개 가량의 속도로 일어난다.[167] 알려진 DNA 손상의 대부분은 DNA 이중 나선의 1차 구조에 영향을 주며, 염기 자체에 화학적인 변형이 가해짐을 의미한다. 이러한 변형은 분자 전체의 나선 구조를 변화시킬 수 있다.[167] DNA는 히스톤이나 DNA 초나선 구조의 영향을 받는다.DNA 손상은 다음과 같이 분류할 수 있다.
- 염기의 변화:
- 염기의 산화 (예: 8-옥소-7,8-디히드로구아닌 생성)[167]
- 염기의 메틸화 (예: 7-메틸구아노신 생성)[167]
- 염기의 가수 분해 (예: 퓨린 염기 또는 피리미딘 염기의 탈리)[167]
- 염기의 부정한 쌍 형성[167]
- 탈아미노화[167]
- 뉴클레오티드의 삽입 또는 결실[167]
- 유사 염기의 혼입[167]
- 자외선에 의한 티민 이량체의 형성[167]
- 가닥의 절단:
- 전리 방사선에 의한 절단[167]
- 방사성 물질의 붕괴[167]
- 산화적 프리 라디칼 생성[167]
- 가교:
- 동일 가닥 또는 대향하는 염기쌍 간의 가교[167]
- 단백질과의 가교[167]
외인성 물질에 의해 발생하는 손상은 다음과 같다.
- ''UV-B 광선''은 인접한 시토신과 티민 염기 사이에 가교를 일으켜 ''피리미딘 이량체''를 생성 (직접 DNA 손상)[167]
- ''UV-A 광선''은 주로 자유 라디칼을 생성 (간접 DNA 손상)[167]
- ''이온화 방사선''은 DNA 가닥에 절단을 유발[167]
- ''열적 파괴''는 퓨린 이탈 속도와 단일 가닥 절단 증가[167]
- 염화 비닐, 과산화 수소, 다환 방향족 탄화수소와 같은 ''산업/환경 화학 물질''은 DNA 부가물 생성[167]
DNA 손상과 돌연변이는 근본적으로 다르다. 손상은 DNA의 물리적 이상을 초래하고, 효소에 의해 인식되어 복구될 수 있다. 반면 돌연변이는 DNA 염기 서열 변화로, 복구될 수 없다.[13] DNA 손상은 복제 오류를 유발하여 돌연변이의 주요 원인이 되기도 한다.[13]
2. 3. 핵 DNA와 미토콘드리아 DNA 손상
DNA 손상은 환경적인 요인과 정상적인 대사 활동으로 인해 세포 하나당 매일 1,000개에서 1,000,000개 가량의 속도로 일어난다.[167] 게놈의 0.000165%에 불과하지만, 종양억제유전자와 같은 중요한 유전자가 손상되면 종양이 형성될 위험이 높아진다. DNA 손상의 대부분은 이중 나선의 1차 구조에 영향을 주며, 염기 자체에 화학적인 변형을 일으킨다. 이러한 변형은 비정상적인 화학 결합이나 부가적인 물질을 도입하여 나선 구조를 변화시킨다. DNA는 단백질이나 RNA와 달리 3차 구조를 이루지 않지만, 히스톤이나 DNA 초나선 구조는 DNA 손상의 영향을 받는다.사람 및 진핵생물에서 DNA는 세포핵과 미토콘드리아 두 영역에 존재한다. 핵 DNA(n-DNA)는 히스톤에 감겨 염색체를 형성하며, 필요에 따라 풀리고 감기는 과정을 반복한다. 미토콘드리아 DNA(mtDNA)는 히스톤과의 복합체를 형성하지 않고 환상 DNA로 존재하며, 활성 산소종 (ROS)에 의한 손상에 더 취약하다. 사람의 mtDNA는 13종의 단백질에 관한 유전 정보를 가지고 있으며, 손상된 미토콘드리아는 세포자멸사를 유발할 수 있다. 미토콘드리아는 내부에서 정적으로 생산되는 ATP 때문에 매우 강한 산화적 환경이 되어 있으며, 이것 또한 mtDNA를 더욱 손상되기 쉽게 만든다. 사람의 mtDNA는 13종의 단백질에 관한 유전 정보를 가지고 있지만, 이러한 유전 정보가 파괴되어 기능 부전을 일으킨 미토콘드리아는 세포자멸사를 활성화하기도 한다.[167]
3. DNA 수선 기작
DNA 손상에 대응하기 위해, 세포는 다양한 DNA 수선 기작을 진화시켜왔다. DNA 수선은 손상된 DNA를 원래 상태로 복구하는 과정으로, 세포의 생존과 유전체의 안정성 유지에 필수적이다. '필수적이지 않은' 유전자들이 손상되었을 때 세포 전체의 기능이 전체적으로 유지되는 것과는 달리, DNA 손상으로 인해 기존의 유전체가 담고 있는 필수적인 정보가 더 이상 온전하지 않게 되거나 이와 같은 정보에의 접근성이 변화하게 되면 세포가 기능할 수 없게 된다. DNA의 이중나선 구조에 가해진 손상의 종류가 다양한 만큼, 각각의 유형에 대응하기 위해 다양한 수선 기작들이 진화적으로 발달해 왔다.
DNA에 손상이 가해졌을 때 나선이 지니는 방사상의 배열 형태에 변형이 생기며 세포는 이와 같은 변형을 감지할 수 있다. 변형이 이루어진 곳 또는 이와 가까운 서열에 DNA를 수선하기 위한 분자들이 결합하며, 이들은 여기에 다른 분자들이 붙어 복합체를 이루게 유도함으로써 실질적인 수선 과정이 이루어질 수 있게 한다. 수선 과정에 관여하는 분자들의 종류와 수선 기작 모두 발생한 손상의 종류 또는 그 세포가 속한 세포 주기에 의존한다.
- 상동 재조합 (HR): 세포는 원래의 정보를 복원하기 위해 변형이 이루어지지 않은 상보적인 염기 서열의 정보를 이용하거나 자매 염색분체의 정보를 이용한다.
- 트랜스레전 수선 (translesion repair): 주형 가닥의 정보를 사용할 수 없는 경우에 세포는 최후의 수단으로 트랜스레전 수선으로 알려진 에러프론(error-prone) 수선 기작을 활용한다.
3. 1. 단일 가닥 손상 수선
DNA 이중 나선 중 한 가닥에 결함이 있는 경우, 다른 가닥을 템플릿으로 사용하여 손상된 가닥을 수정할 수 있다.[16] 두 쌍을 이루는 DNA 분자 중 하나에 손상이 발생했을 때, 손상된 뉴클레오티드를 제거하고 손상되지 않은 DNA 가닥에 있는 뉴클레오티드에 상보적인 손상되지 않은 뉴클레오티드로 교체하는 여러 가지 절제 복구 메커니즘이 존재한다.[16]- '''직접 복구''': 특정 손상 형태에 특화되어 손상을 직접 복원하는 수선 기작이다. 예를 들어, 메틸구아닌 메틸기 전이효소 (MGMT)에 의한 구아닌으로부터의 메틸기 제거, 또는 세균과 식물 외에 유태반 포유류 이외의 동물 등에서 보이는 광회복효소 (photolyase)에 의한 자외선 조사 등으로 생긴 피리미딘 이량체의 단량체로의 절단과 복원이 포함된다. 이 광회복효소(포토리아제)는 가시광선의 자색이나 청색을 이용하여 피리미딘 이량체의 상보적 DNA를 수선한다.
- '''절제 복구''': 손상된 뉴클레오티드를 제거하고 손상되지 않은 가닥의 정보를 바탕으로 수선하는 기작이다.
- '''염기 절제 복구''' (BER): 알킬화(메틸화 등) 또는 탈아미노화에 의한 손상을 수선하는 기작으로, 단일 염기쌍에 대한 장애를 수선한다. DNA 글리코실라제(glycosylase) 효소가 염기와 데옥시리보스 사이의 결합을 절단하여 DNA에서 손상된 염기를 제거하고 AP 엔도뉴클레아제(AP endonuclease)가 AP 부위에서 손상된 DNA 골격을 닉한다.[7][18] 그 후 DNA 중합효소가 손상된 영역을 제거하고, 상보적인 가닥을 템플릿으로 사용하여 새로운 가닥을 올바르게 합성한다.[7] 그런 다음 틈은 효소인 DNA 연결효소에 의해 밀봉된다.[19]
- '''뉴클레오티드 절제 복구''' (NER): 자외선에 의한 것을 포함하여 수십 염기쌍에 달하는 비교적 대규모의 이중 가닥을 뒤틀리게 하는 손상에 대해 수행되는 수선이다. 손상이 인식된 다음 엔도뉴클레아제(endonuclease)에 의해 손상 부위의 상류와 하류에서 12-24개의 뉴클레오티드 길이의 DNA 가닥이 제거되고, 제거된 DNA 영역은 다시 합성된다.[20] 원핵생물에서 NER은 UvrABC 엔도뉴클레아제(UvrABC endonuclease)에 의해 매개된다.[7]
- '''불일치 복구''' (MMR): DNA 복제 시 발생한 오류의 수정으로, 단일 - 5 염기쌍 정도의 정합하지 않는 부위의 수선을 수행한다. ''대장균''(E. coli)에서 관련된 단백질은 Mut 계열 단백질인 MutS, MutL 및 MutH이다.[21]
- '''교정 수선''': DNA 복제와 평행하게 이루어지는 단일 염기쌍의 불일치 복구이다.
레트로바이러스가 가진 역전사 효소에는 교정 수선 기능이 없어 이것이 레트로바이러스의 매우 빠른 변이의 원인이 된다.
3. 2. 이중 가닥 손상 수선
DNA 이중나선 구조에 가해진 손상은 다양한 유형으로 나타나며, 이에 대응하기 위해 여러 수선 기작들이 발달해왔다. 이중 가닥 절단(DSB)은 DNA 이중 나선의 두 가닥이 모두 절단되는 현상으로, 염색체 재배열을 유발할 수 있어 세포에 특히 위험하다.[22][23] 이중 가닥 절단은 미토시스를 방해하여 세포 사멸을 유도하거나, 드물게 돌연변이를 일으킨다.
이중 가닥 절단(DSB)을 복구하는 세 가지 주요 메커니즘은 다음과 같다:[16][24]
- 상동 재조합(HR): 손상되지 않은 DNA 가닥을 주형으로 사용하여 정확하게 복구하는 방식이다. 세포는 변형되지 않은 상보적인 염기 서열이나 자매 염색분체(chromatid)의 정보를 이용한다.[16][24] 이 경로는 손상된 염색체를 자매 염색분체(DNA 복제 후 G2기에 사용 가능) 또는 상동 염색체를 템플릿으로 사용하여 복구한다. HR은 감수 분열 동안 염색체 교차를 담당하는 기계와 거의 동일한 효소 기계를 사용한다. 인간 게놈에서는 반복 서열이 많아 이용 가능한 동일한 배열을 많이 포함하고 있지만, 이러한 다른 서열과의 교차로 일어나는 재조합은 염색체 전좌나 다른 염색체 재편성을 일으키는 경우가 있어 문제를 일으키기도 한다.
- 비상동 말단 연결(NHEJ): 손상된 DNA 말단을 직접 연결하는 방식으로, 오류가 발생하기 쉽다. NHEJ에서, DNA 연결효소 IV는 XRCC4 보조 인자와 복합체를 형성하는 특수한 DNA 연결효소로, 두 말단을 직접 연결한다.[25] NHEJ는 연결될 DNA 말단의 단일 가닥 꼬리 부분에 존재하는 마이크로상동성이라고 하는 짧은 상동 서열에 의존하는데, 이 오버행이 호환되면 일반적으로 정확한 복구가 이루어진다.[26][27][28][29] 그러나 절단 부위에서 손상된 뉴클레오티드의 손실은 결실을 초래할 수 있으며, 일치하지 않는 말단의 연결은 삽입 또는 전위를 형성하여 복구 과정에서 돌연변이를 유발할 수 있다. NHEJ는 세포가 DNA를 복제하기 전, 상동 재조합에 의한 복구에 사용할 템플릿이 없을 때 특히 중요하다. 고등 진핵생물에는 "백업" NHEJ 경로가 존재한다.[30] NHEJ는 게놈 관리 역할 외에도, 척추 동물 면역 체계에서 B 세포 수용체와 T 세포 수용체의 다양성을 생성하는 V(D)J 재조합 동안 유도된 헤어핀 캡 이중 가닥 절단을 연결하는 데 필요하다.[31]
- 미세상동성 매개 말단 연결(MMEJ): 마이크로상동성 영역을 이용하여 DNA 말단을 연결하는 방식으로, 결실을 동반하는 경우가 많다. MMEJ는 이중 가닥 절단의 양쪽에서 MRE11 뉴클레아제에 의한 단거리 DNA 말단 절제로 시작하여 마이크로상동성 영역을 드러낸다.[32] 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 1 (PARP1)이 MMEJ의 초기 단계에 필요할 수 있다.[33] 마이크로상동성 영역의 페어링이 이루어진 후, 플랩 구조 특이적 엔도뉴클레아제 1 (FEN1)을 동원하여 돌출된 플랩을 제거한다. 이어서 XRCC1–LIG3을 부위에 동원하여 DNA 말단을 연결하여 온전한 DNA를 형성한다.[34] MMEJ는 항상 결실을 동반하므로, DNA 복구의 돌연변이 유발 경로이다. ''시험관 내'' 시스템에서, MMEJ는 포유류 세포에서 HR과 NHEJ 메커니즘이 모두 존재하는 경우 HR의 10~20% 수준으로 발생했다.[32]
극호성 세균 ''Deinococcus radiodurans''는 이온화 방사선 및 기타 요인으로 인한 DNA 손상에서 생존하는 놀라운 능력을 가지고 있다.[35] 무작위 DNA 절단이 있는 게놈의 최소 두 개의 복사본은 어닐링을 통해 DNA 단편을 형성할 수 있다. 부분적으로 겹치는 단편은 그 후 움직이는 D-loop를 통해 상동 영역의 합성에 사용되며, 보완적인 파트너 가닥이 발견될 때까지 확장을 계속할 수 있다. 마지막 단계에서는 RecA 의존적인 상동 재조합을 통해 염색체 교차가 발생한다.
토포이소머라제는 DNA의 슈퍼코일 상태를 변경하는 과정에서 단일 가닥 및 이중 가닥 절단을 모두 유발하며, 이는 열린 복제 분기점 근처의 영역에서 특히 흔하다. 이러한 절단은 토포이소머라제 생화학적 메커니즘의 자연적인 중간체이며, 이를 생성한 효소에 의해 즉시 복구되므로 DNA 손상으로 간주되지 않는다.
DNA 이중 가닥 절단의 또 다른 유형은 DNA 열 민감성 또는 열 불안정성 부위에서 비롯된다. 이러한 DNA 부위는 초기 DSB가 아니다. 그러나, 고온 처리 후 DSB로 전환된다. 이온화 방사는 클러스터 손상과 같이 매우 복잡한 형태의 DNA 손상을 유도할 수 있다. 그것은 DNA 나선의 다양한 위치에 있는 여러 유형의 DNA 병변으로 구성된다. 이러한 가깝게 위치한 병변 중 일부는 고온에 노출되면 DSB로 전환될 수 있다. 그러나 이러한 병변의 정확한 특성과 그들의 상호 작용은 아직 알려져 있지 않다.[36]
3. 3. 전사 병변 합성 (TLS)
DNA 손상 내성 과정인 전사 병변 합성(TLS)은 DNA 복제 기계가 티민 이합체나 AP 부위와 같은 DNA 병변을 지나 복제할 수 있게 해준다.[37] 이 과정은 일반 DNA 중합 효소를 특수 전사 병변 중합 효소(Y 중합 효소 계열의 DNA 중합 효소 IV 또는 V 등)로 전환하는 것을 포함한다. 이 특수 중합 효소는 손상된 뉴클레오티드 반대편에 염기를 삽입할 수 있는 더 큰 활성 부위를 갖는 경우가 많다. 중합 효소 전환은 복제 공정성 인자 PCNA의 번역 후 변형에 의해 매개되는 것으로 알려져 있다. 전사 병변 합성 중합 효소는 일반 중합 효소보다 손상되지 않은 주형에서 낮은 충실도를 갖는 경향이 있지만, 많은 경우 특정 유형의 손상에 대해 올바른 염기를 삽입하는 데 매우 효율적이다.[37] 예를 들어, Pol η는 자외선에 의한 병변을 오류 없이 우회하는 반면, Pol ι는 이러한 부위에 돌연변이를 도입한다.[37] Pol η는 T^T 광이량체를 가로질러 첫 번째 아데닌을 염기쌍을 사용하여 첨가하고, 두 번째 아데닌은 Hoogsteen 염기쌍을 사용하여 시스 형태(syn conformation)로 첨가한다. 세포는 전사 병변 합성 과정에서 점 돌연변이를 도입하는 위험을 감수하는 대신, DNA 수복의 더 심각한 메커니즘에 의존하여 심각한 염색체 이상이나 세포 사멸을 유발하는 위험을 피할 수 있다.간단히 말해, 전사 병변 합성은 특수한 중합 효소가 중단된 DNA 복제 위치에서 병변을 우회하거나 수리하는 과정이다. 예를 들어, 인간 DNA 중합 효소 에타는 구아닌-티민 내부 가닥 가교, G[8,5-Me]T와 같은 복잡한 DNA 병변을 우회할 수 있지만 표적 및 반표적 돌연변이를 유발할 수 있다.[38] Paromita Raychaudhury와 Ashis Basu는[39] ''대장균''에서 G[8,5-Me]T로 변형된 플라스미드를 복제하여 ''대장균''에서 동일한 병변의 독성 및 돌연변이 유발성을 연구했다. 이 연구에서 세 개의 SOS 유도성 DNA 중합 효소(pol II, pol IV, pol V)가 없는 균주는 생존력이 매우 낮았는데, 이는 전사 병변 합성이 이러한 특수 DNA 중합 효소에 의해 주로 수행됨을 보여준다.
이러한 중합 효소에 우회 플랫폼을 제공하는 것은 증식 세포 핵 항원(PCNA)이다. 정상적인 상황에서 DNA 복제는 중합 효소에 결합된 PCNA에 의해 이루어진다. 그러나 병변 부위에서는 PCNA가 RAD6/RAD18 단백질에 의해 유비퀴틴화(변형)되어, 특수 중합 효소가 병변을 우회하고 DNA 복제를 재개할 수 있는 플랫폼을 제공한다.[40][41] 전사 병변 합성 후에는 DNA 사슬 확장이 필요하다. Pol η와 같이 TLS가 오류가 없는 경우에는 복제 중합 효소가 확장을 수행할 수 있다. 그러나 TLS가 불일치를 초래하는 경우에는 이를 확장하기 위해 특수 중합 효소인 Pol ζ가 필요하다. Pol ζ는 말단 불일치를 확장할 수 있다는 점에서 독특하다. 따라서 병변이 발생하면 복제 포크가 멈추고, PCNA는 공정적인 중합 효소에서 Pol ι와 같은 TLS 중합 효소로 전환되어 병변을 수정한다. 이후 PCNA는 불일치를 확장하기 위해 Pol ζ로 전환될 수 있으며, 마지막으로 복제를 계속하기 위해 다시 공정적인 중합 효소로 전환된다.
TLS는 손상된 염기를 주형으로 하여 강행적으로 복제를 수행하는 기작이며, 유비퀴틴화 관련 효소, DNA의 미끄러지는 잠금쇠(Sliding Clamp)로 작용하는 PCNA 외에도, 폴리머라제 활성을 가진 효소군(TLS 폴리머라제)이 관여한다. TLS 폴리머라제는 기존에 알려진 대장균의 폴리머라제 I·II·III나 폴리머라제 α, δ, ε 등과는 염기 서열 및 구조적 유사성이 낮지만, TLS 폴리머라제 간에는 컨센서스 서열과 구조적 상동성이 발견되었다. 따라서 이들은 Y 패밀리 폴리머라제로 새롭게 분류되었다.[153]
TLS 폴리머라제는 다음과 같다:
3. 4. SOS 반응
세균에서 DNA 손상이 심각할 때 SOS 반응이라는 복구 시스템이 유도된다. 이 반응은 다양한 DNA 수선 효소의 발현을 증가시킨다.[58] SOS 반응은 원핵생물에서 두 가지 주요 단백질인 LexA와 RecA에 의해 조절된다. LexA 호모다이머는 오퍼레이터 서열(SOS 박스)에 결합하는 전사 억제자이다. 대장균에서 LexA는 lexA와 recA 유전자를 포함하여 약 48개의 유전자 전사를 조절한다.[58]복제 분기점이 멈추거나 이중 가닥 절단으로 인해 발생하는 단일 가닥 DNA(ssDNA)는 SOS 반응을 활성화하는 일반적인 세포 신호이다.[42] 개시 단계에서 RecA 단백질은 ATP 가수분해 반응을 통해 ssDNA에 결합하여 RecA-ssDNA 필라멘트를 생성하고, 이는 LexA 자가 프로테아제 활성을 활성화시켜 LexA 이량체의 절단과 LexA 분해를 유도한다. LexA 억제자의 손실은 SOS 유전자 전사를 유도하고, 추가 신호 유도, 세포 분열 억제, 손상 처리를 담당하는 단백질 수준을 증가시킨다.[42]
''대장균''에서 SOS 박스는 회문 구조를 가지며, 프로모터 근처에 있는 20개의 뉴클레오티드 길이 서열이다. 다른 클래스와 문에서는 SOS 박스의 서열이 길이와 구성이 다르지만, 항상 보존도가 높고 게놈에서 가장 강력한 짧은 신호 중 하나이다.[59] SOS 박스의 높은 정보량은 LexA가 서로 다른 프로모터에 차별적으로 결합하고 SOS 반응의 타이밍을 허용한다. 병변 복구 유전자는 SOS 반응 초기에 유도되며, 오류가 발생하기 쉬운 전사 후 중합 효소는 최후의 수단으로 나중에 유도된다.[60] DNA 손상이 복구되거나 우회되면, 세포 내의 단일 가닥 DNA의 양이 감소하고 RecA 필라멘트의 양이 감소하여 LexA 이량체의 절단 활성이 감소하며, 이어서 프로모터 근처의 SOS 박스에 결합하여 정상적인 유전자 발현을 회복한다.
SOS 응답에 의해 유도되는 DNA 중합효소는, 대장균에서는 중합효소 Ⅳ, 중합효소 Ⅴ가 알려져 있으며, 평소 복제를 수행하고 있는 복제 중합효소와 달리 3'-5' 엑소뉴클레아제 활성(교정 기능)을 가지지 않는다. SOS 수복을 위해 유도되는 DNA 수복은 통상의 염기와는 입체 구조가 다른 손상 염기에 대해 염기를 삽입할 필요성에서, 복제 중합효소에 비해 염기쌍을 형성하는 활성 부위가 "느슨한" 구조로 되어 있어, 왓슨-클릭 염기쌍을 따르지 않는 염기쌍을 형성하는 경우도 많다. 이 때문에 SOS 응답에 의해 유도되는 DNA의 수복은, 필연적으로 오류가 많은 것이 된다.
결과적으로, SOS 응답은 환경의 변화에 따라 다량으로 발생한 DNA 손상을 신속하게 수복할 수 있다. 또한 게놈의 변이를 가져오지만, 이는 장기적으로 환경에 적응한 새로운 변이주의 발생을 가져옴으로써 유리하게 작용한다.
3. 5. 복제 후 수선 (PRR)
DNA 복제 과정에서 기존의 유전체 정보가 손상되어 세포가 기능할 수 없게 되는 상황을 막기 위해 다양한 수선 기작이 발달했다. 상동 재조합(Homologous Recombination)은 변형되지 않은 상보적인 염기 서열이나 자매 염색분체(chromatid)의 정보를 이용하여 원래의 정보를 복원한다. 주형 가닥의 정보를 사용할 수 없는 경우에는 최후의 수단으로 트랜스레전 수선(translesion repair)으로 알려진 에러프론(error-prone) 수선 기작을 활용한다.DNA 손상은 나선의 방사상 배열 형태에 변형을 일으키고, 세포는 이를 감지하여 수선 분자들을 결합시켜 복합체를 형성하고 수선 과정을 진행한다. 수선 과정에 관여하는 분자들과 수선 기작은 손상의 종류나 세포 주기(Cell cycle)에 따라 달라진다.
자외선에 의한 염기 이량체는 NER에 의해 수복되지만, CPD(시클로부탄형 피리미딘 이량체:cyclobutane pyrimidine dimer)와 같은 특정 손상은 완전히 제거되기 어렵다. 따라서 복제나 전사 중 폴리머라제가 손상에 조우하여 반응이 완료되지 못하면 염색체 이상, 세포사, 대사 이상 등이 발생할 수 있다.[151]
생물은 이러한 위기에 대응하기 위해 전사에 공역된 수복(TCR)과 복제 후 수선(PRR: Post-replication Repair) 기구를 갖추고 있다. TCR은 RNA 폴리머라제가 손상에 조우했을 때 NER을 활성화하여 전사 반응 진행 중인 주형 가닥에서 손상을 제거하는 기구이다. PRR은 DNA 폴리머라제가 손상에 조우하여 복제 포크가 정지했을 때, 통상적인 복제 반응과는 다른 경로를 통해 손상이 있는 염기의 복제를 수행하여 복제를 완료시키는 기구이다. 게놈에 잔존한 손상은 나중에 다른 기구에 의해 수복된다.[151]
PRR은 효모 연구에서 상동 재조합(HR: Homologues Recombination)에 의한 복제 경로(Rad51-dependent pathway)와 Rad6 의존 경로가 있음이 밝혀졌다. Rad6 의존 경로에는 템플릿 스위치라고 불리는 무손상 자매 가닥을 사용하여 복제를 수행하는 경로와 손상 극복 복제(TLS: Translesion Synthesis)라고 불리는 손상 DNA 가닥을 주형으로 강행 복제하는 경로가 있다. TLS 이외의 경로는 무오류성이지만, TLS는 오류가 발생하기 쉬워 엄밀하게 제어된다.[151]
Rad6 의존 경로에서 PCNA의 번역 후 수식(Post-replicational modification)은 무오류성 복제와 TLS에 의한 오류 발생 가능성이 있는 복제 중 어느 것이 수행될지를 제어한다. Rad6-Rad18 의존적으로 164번째 라이신 잔기가 모노유비퀴틴화되면 TLS가 수행되고, Rad5 의존적으로 폴리유비퀴틴화가 수행되면 템플릿 스위치에 의한 무오류성 복제가 수행된다.[152]
4. DNA 손상에 대한 전반적인 반응
전리 방사선(ionizing radiation영어)이나 자외선(ultraviolet영어), 또는 화학 물질에 노출되었을 때 기존의 결합 형태에 비해 부피를 많이 차지하는 DNA 손상 부위가 세포 내에 다발적으로 생성된다. 이와 같은 DNA 손상 물질(DNA damaging agent영어)들은 DNA 뿐만 아니라 단백질, 탄수화물, 지질(lipid영어)과 RNA와 같은 세포 내 다른 생체 분자(biomolecule영어)에도 손상을 가할 수 있다. 양가닥절단(double strand break, DSB영어)이나 복제분기점(replication fork영어)의 형성을 지연시키는 등의 변화가 손상에 대한 반응을 촉진하는 것으로 알려져 있다.[168] 이와 같은 반응은 세포 자신의 정보를 보존하는 것에 그 초점이 맞추어져 있으며 그로 인해 여러 분자가 관여하는 복구 기작(macromolecular repair영어)이나 레전 바이패스(lesion bypass영어) 또는 세포자살(apoptosis영어)와 같은 반응들이 개시된다. 이와 같은 반응들의 일반적인 특성으로 다양한 유전자의 유도나 세포 주기 조절(cell cycle arrest영어), 세포 분열(cell division영어)의 억제를 들 수 있다.
세포가 더 이상 분열하지 않는 비가역적인 과정인 세포 노화는 텔로미어라고 불리는 염색체 끝의 단축에 대한 보호 반응이다. 텔로미어는 염색체를 덮고 세포 분열이 일어날 때마다 부분적인 분해를 겪는 반복적인 비암호화 DNA의 긴 영역이다 (헤이플릭 한계 참조).[10] 이와 대조적으로, 휴지기는 유전체 손상과 관련이 없는 세포 휴면의 가역적인 상태이다 (세포 주기 참조). 세포 내 노화는 손상된 DNA를 가진 세포가 성장 촉진 세포 신호 전달이 없는 상황에서 부적절하게 복제되는 것을 막는 "최후의 수단" 메커니즘 역할을 하며, 공간적인 이유로 세포의 물리적 존재가 유기체에 필요한 경우 세포 자멸사의 기능적 대안으로 작용할 수 있다.[11] 조절되지 않은 세포 분열은 종양 형성으로 이어질 수 있으며 (암 참조), 이는 유기체에게 치명적일 수 있다. 따라서 노화와 세포 자멸사의 유도는 암에 대한 보호 전략의 일부로 간주된다.[12]
세포는 이온화 방사선, 자외선 또는 화학 물질에 노출되면 다수의 부피가 큰 DNA 손상 부위와 이중 가닥 절단을 얻기 쉽다. 게다가, DNA 손상제는 단백질, 탄수화물, 지질 및 RNA와 같은 다른 생체 분자를 손상시킬 수 있다. 특히 복제 분기점을 멈추게 하는 이중 가닥 절단 또는 부가물의 손상 축적은 DNA 손상에 대한 전반적인 반응에 대한 알려진 자극 신호 중 하나이다.[42] 손상에 대한 전반적인 반응은 세포 자체의 보존을 목표로 하는 행위이며 거대 분자 복구, 병변 우회, 내성 또는 세포 사멸의 여러 경로를 유발한다. 전반적인 반응의 일반적인 특징은 여러 유전자의 유도, 세포 주기 정지 및 세포 분열 억제이다.
4. 1. 초기 단계
전리 방사선, 자외선, 화학 물질 등에 노출되면 DNA 손상이 발생하고, 세포는 손상 복구를 위해 크로마틴 구조를 이완시킨다.[43][44][45] 이 과정에는 ATP 의존성 크로마틴 리모델링 복합체와 히스톤 변형 효소가 관여한다.[43]DNA 손상 초기에는 스트레스 활성화 단백질 키나아제인 c-Jun N-말단 키나아제(JNK)가 SIRT6을 인산화하여 DNA 손상 부위로 이동시키고, PARP1을 활성화한다.[46] PARP1은 1초 이내에 DNA 손상 부위에 나타나며, 중합체 아데노신 이인산 리보스(PAR) 사슬을 합성한다.[47] 크로마틴 리모델러인 ALC1은 PARP1의 작용 산물에 빠르게 부착되어 10초 이내에 크로마틴 이완을 유도하고,[45] 13초 이내에 DNA 수리 효소 MRE11이 동원된다.[47]
H2AX의 인산화된 형태인 γH2AX는 DNA 이중 가닥 절단 후 크로마틴 탈응축을 유도하는 초기 단계에 관여하며, RNF8 단백질과의 상호작용을 통해 CHD4를 매개로 광범위한 크로마틴 탈응축을 유발한다.[48][49][50] CHD4는 뉴클레오솜 리모델링 및 탈아세틸화 효소 복합체 NuRD의 구성 요소이다.
DDB2는 DDB1과 복합체를 이루어 유비퀴틴 연결 효소 단백질 CUL4A,[51] PARP1과 함께 UV 유도 손상에 빠르게 반응하며, PARP1은 DDB2를 PARylates하여 ALC1을 유인, 크로마틴을 이완시킨다.[52] 이를 통해 뉴클레오티드 절제 복구 경로의 다른 단백질이 접근하여 UV 유도 사이클로부탄 피리미딘 이합체 손상을 수리한다.
DNA 손상 후, 세포 주기 진행 전에 세포 주기 체크포인트가 활성화되며, ATM과 ATR 키나아제가 5~6분 내에 활성화되고, 세포 주기 체크포인트 단백질 Chk1의 인산화가 약 10분 후에 일어난다.[53]
4. 2. DNA 손상 체크포인트
전리 방사선이나 자외선, 또는 화학 물질에 노출되었을 때 DNA 손상이 발생하면, 세포는 세포 주기 검문점을 활성화하여 세포 주기를 일시 중지시키고 DNA 손상을 복구할 시간을 갖는다.[168] 이러한 DNA 손상 체크포인트는 G1/S 경계와 G2/M 경계에서 발생하며, 세포 내 S 검문점도 존재한다.검문점 활성화는 두 개의 주 키나아제인 ATM과 ATR에 의해 제어된다.[54] ATM은 DNA 이중 가닥 절단 및 염색질 구조의 붕괴에 반응하고,[54] ATR은 주로 정지된 복제 분기점에 반응한다. 이 키나아제는 인산화를 통해 신호 전달 연쇄 반응에서 하위 표적을 인산화하여 궁극적으로 세포 주기 정지를 유도한다. BRCA1, MDC1, 53BP1을 포함한 일련의 검문점 매개체 단백질도 확인되었다.[55]
ATM과 ATR의 중요한 하위 표적은 p53으로, DNA 손상 후 세포 사멸을 유도하는 데 필요하다.[56] 사이클린 의존성 키나아제 억제제 p21은 p53 의존적 및 p53 비의존적 메커니즘 모두에 의해 유도되며, 사이클린/사이클린 의존성 키나아제 복합체를 비활성화하여 G1/S 및 G2/M 검문점에서 세포 주기를 정지시킬 수 있다.[57]
4. 3. 진핵세포의 전사 반응
전리 방사선이나 자외선, 또는 화학 물질에 노출되었을 때 DNA 손상 부위가 세포 내에 다발적으로 생성된다. 이러한 DNA 손상 물질들은 DNA 뿐만 아니라 단백질, 탄수화물, 지질, RNA와 같은 세포 내 다른 생체 분자에도 손상을 가할 수 있다.[168] 양가닥절단이나 복제분기점의 형성을 지연시키는 등의 변화가 손상에 대한 반응을 촉진한다.[168] DNA 손상에 대한 반응으로 DNA 수선, 세포 주기 조절, 세포자살 등에 관여하는 유전자 발현이 변화한다.진핵생물 세포는 DNA 손상 물질에 노출되면 DNA 복구, 세포 주기 검문점 제어, 단백질 수송 및 분해에 관련된 여러 단백질을 유도하여 중요한 방어 경로를 활성화한다.[61] 이러한 게놈 전체의 전사 반응은 매우 복잡하고 엄격하게 조절된다.[61] 효모 ''사카로마이세스 세레비지애''를 DNA 손상 물질에 노출시키면 중첩되지만 뚜렷한 전사 프로파일이 나타난다.[61] 환경적인 쇼크 반응과의 유사성은 전사 활성화 수준에서 일반적인 전반적인 스트레스 반응 경로가 존재함을 나타낸다.[61] 반대로, 다른 인간 세포 유형은 손상에 다르게 반응하여 공통적인 전반적인 반응이 없음을 나타낸다.[61]
일반적으로 DNA 손상에 대한 전반적인 반응에는 복제 후 복구, 상동 재조합, 뉴클레오티드 절제 복구, DNA 손상 검문점, 전반적인 전사 활성화, mRNA 분해를 제어하는 유전자 및 기타 여러 유전자의 발현이 포함된다.[42] 세포에 많은 양의 손상이 발생하면 세포는 자멸사를 겪고 죽거나, 변형된 게놈으로 사는 대가로 살아남는 것중 하나를 선택한다.[42]
5. DNA 수선 결함과 질병
DNA 수선에 유전적 결함이 있는 실험 동물은 종종 수명이 짧아지고 암 발생률이 증가하는 것으로 나타난다.[13] DNA 손상 속도가 세포의 수선 능력을 초과하면 오류가 축적되어 세포가 압도당하고 조기 노쇠, 세포 자멸사 또는 암이 발생할 수 있다. 잘못된 DNA 수선 기능과 관련된 유전 질환은 조기 노화,[13] 발암 물질에 대한 감수성 증가 및 그에 따른 암 위험 증가를 초래한다.
세포의 노화와 함께 DNA 손상 발생 빈도가 DNA 수복 속도를 따라잡지 못하게 되어, 수복이 따라가지 못해 손상이 축적된다. 결과적으로 단백질 합성이 감소한다. 세포 내 단백질이 많은 생명 유지를 위해 소모되면, 세포 자체가 차츰 손상을 받아 결국에는 죽게 된다. 신체의 각 기관에서 많은 세포가 그러한 상태에 이르면 기관 자체의 능력을 약화시키고, 차츰 질병의 증상으로 나타나게 된다.
동물 실험에 의한 연구에서, DNA 수복과 관련된 유전자의 발현을 억제한 결과, 노화가 가속화되고 노화 초기에 보이는 증상이 확인되었으며, 또한, 암화 촉진에 대해 민감해졌다. 또한, 배양 세포를 사용한 연구에서는 수명 연장과 발암성 물질에 대한 저항성에 대해 DNA 수복 유전자가 관여하고 있다고 생각된다.
DNA 손상의 빈도가 증가하여 그 수선 능력을 초과하게 되면 유전 정보의 오류가 축적되어 세포는 이를 견디지 못하고, 그 결과 노화, 세포 자멸사 또는 암이 발생한다. DNA 수선 기구의 결손에 의한 유전병은 조기 노화(예: 베르너 증후군)나 발암성 물질에 대한 감수성의 증가(예: 색소성 건피증)를 일으킨다. 동물 연구에서도, DNA 수선 유전자 기능 발현을 저지한 결과, 유사한 증상을 보이는 것으로 알려져 있다.
한편, DNA 수선 기구가 강화된 생물, 예를 들어 방사선 조사 내성 세균 데아이노코쿠스 라디오듀란스(*Deinococcus radiodurans*: "가장 방사선에 강한 세균"으로 기네스북에 등재되어 있다) 등은 현저한 방사선 내성을 가지는데, 이는 DNA 수선 효소의 수선 속도가 매우 빠르고, 방사선에 의해 유도된 손상을 따라갈 수 있으며, 유전자의 복사본을 4~10개 정도 가지고 있는 것 등 때문이다.
인간에 관한 연구에서, 100세 이상의 일본인에서는 미토콘드리아의 유전자형이 DNA 손상을 받기 어려운 유형인 것이 일반적인 것으로 밝혀졌다. 또한, 흡연자의 연구에서는, 강력한 DNA 수선 유전자 hOGG1의 표현형이 열성이 되는 변이를 가진 사람의 경우, 폐나 기타 흡연과 관련된 암에 취약해진다는 것이 알려져 있다. 이 변이와 관련된 단일 염기 다형성 (SNP)은 임상적으로 검출할 수 있다.
만성 질환의 많은 경우에서 DNA 손상의 증가와 관련이 있다고 지적되고 있다.
예를 들어, 흡연에서는 산화에 의한 DNA 손상이나, 특정 화합물을 심장이나 폐의 세포에 공급하여 DNA 분자에 부착을 일으키는 등, 그 정보를 교란하는 원인이 된다. DNA 손상은 현재, 죽상 동맥 경화증(Atherosclerosis)부터 알츠하이머병 (Alzheimer's disease)까지의 질병에서 그 원인이 되는 것으로 나타났으며, 환자의 뇌세포에서 DNA 수복 능력의 허용량이 작은 것으로 알려져 있다. 또한, 많은 질병에서 미토콘드리아 DNA 손상과의 관련성이 지적되고 있다.
5. 1. 유전성 DNA 수선 질환
DNA 수선 기전의 결함은 여러 유전 질환을 유발한다.[161]- 색소성 건피증(XP): 햇빛/자외선 과민증으로 피부암 발생률이 증가하고 조기 노화가 유발된다.[161] GGR(global genome repair)에서의 NER 기능 부전이 원인이며, 자외선에 대한 민감성을 높여 광과민증, 피부 및 기타 장기에서의 높은 발암 및 기미, 주근깨 증가를 유발한다. XPA에서 XPG까지 7개의 상보군과 변이군 XPV가 존재하며, 이들은 각각 다른 효소 결손을 보인다. DSC(DeSanctis-Cacchoine 증후군)과 합병되어 지능 저하 및 운동 실조를 보이는 환자도 많다.[161]
- 코케인 증후군(CS): 자외선 및 화학 물질 과민증을 보인다.[161] TC-NER(전사에 공역한 뉴클레오티드 절제 복구) 기능 부전이 원인이며, CSA, CSB 두 개의 상보군으로 구성된다. 지능 및 신체 발육 부전, 조로증 등을 나타내며, XP-B, D, G와 합병하는 경우도 있다.[161]
- 모발삼색위축증(TTD): 민감한 피부, 부서지기 쉬운 머리카락과 손톱이 특징이다.[161] 코케인 증후군(CS)과 유사한 임상 증상을 보이지만, CS에서는 나타나지 않는 피부 각화 항진, 머리카락 및 손톱 취약화가 나타난다. XPB, XPD, TTDA 변이로 GG-NER 및 TC-NER 활성이 저하되는 것이 원인이다.
- 두개안면골격 증후군(COFSS): 코케인 증후군(CS)의 중증형으로, CS보다 심각한 지능 및 신체 발육 부전을 보이며, 신경 세포의 급격한 세포사로 인해 생후 1-2년에 사망한다.
- 베르너 증후군(WS): 조기 노화 및 성장 지연이 나타난다.[161] 10대까지는 정상적으로 발육하지만, 이후 성장이 지연되고, 흰머리, 탈모, 백내장, 골다공증 등 다양한 노화 관련 증상을 보이며, 40대에 들어 발암 및 심근 경색 등을 겪는다.[161]
- 블룸 증후군(BS): 햇빛 과민증, 높은 악성 종양(특히 백혈병) 발생률을 보인다.[161]
- 모세혈관 확장성 운동실조증(AT): 이온화 방사선 및 일부 화학 물질에 대한 민감성을 보인다.[161] 소뇌 실조, 모세 혈관 확장, 면역 부전을 주요 특징으로 하며, 백혈병, 뇌종양, 위암 등 발암률이 증가한다. 체크포인트 기구 상류의 ATM이 해당 질환의 원인 분자이다.[161]
- 유전성 비용종증 대장암(HNPCC): DNA 미스매치 복구 유전자 이상으로 DNA 복제 오류가 축적되어 여러 종류의 악성 종양을 유발한다.[161]
- 판코니 빈혈(FA): DNA 가교 결합 복구에 관여하는 FA 경로상 효소(FANCD2 등) 이상이 원인이다.
- 유전성 유방암 및 직장암: BRCA 이상으로 인해 높은 빈도로 유방암을 유발한다.
위 질병들은 종종 "분절 조로증"("가속 노화 질환")이라고 불리는데, 이는 환자들이 노인처럼 보이고 노화 관련 질병을 어린 나이에 겪지만, 노년기의 모든 증상을 나타내지는 않기 때문이다.
5. 2. DNA 수선 결함과 암
인간을 포함한 생명체가 충분히 오래 생존한다면 DNA 수선 메커니즘의 한계로 인해 결국 암이 발생할 수 있다.[74][75] 특히 유전성 비용종 대장암(HNPCC)은 DNA 불일치 복구 경로의 특정 돌연변이와 관련이 깊으며, ''BRCA1''과 ''BRCA2'' 유전자 돌연변이는 유방암 위험을 크게 증가시킨다.[76] 이 유전자들은 NHEJ 및 상동 재조합을 포함한 여러 DNA 수선 경로와 관련되어있다.[76]화학 요법과 방사선 요법은 암세포의 DNA 수선 능력을 압도하는 손상을 유발하여 세포 사멸을 유도한다.[77] 암세포가 아닌 빠르게 분열하는 세포도 영향을 받는 부작용을 최소화하기 위해, 현대 암 치료는 DNA 손상을 암세포에만 국한하려는 노력을 기울인다.[77] DNA 손상 반응 유전자를 표적으로 하는 '합성 치사' 접근법이 그 예시이며, PARP1 억제제 올라파립은 BRCA 결손 난소암 치료제로 승인받았다.[78] 올라파립은 화학 요법과 병용하여 단일 가닥 절단 복구를 억제함으로써, 상동 재조합 복구 기능이 손상된 종양 세포를 선택적으로 제거한다.[78]
DNA 손상 반응은 전암성 세포의 악성 형성을 억제하는 장벽 역할을 한다.[80] 종양 유전자 활성화[81]나 전암성 결장 선종[82]을 가진 세포 모델에서 DNA 손상 반응이 증가하는 현상이 관찰되었다. 복제 스트레스는 전암성 세포에서 증가된 증식 신호로 인해 발생하며, 복제 개시/기원 발현 증가, 전사-복제 복합체 충돌 증가, 뉴클레오티드 결핍, 활성 산소종(ROS) 증가 등의 특징을 보인다.[83]
복제 스트레스는 DNA 손상 반응 유전자 내 비활성화 돌연변이 선택과 함께[84] DNA 손상 반응 메커니즘의 하향 조절 또는 손실을 유발하여 DNA 수리 및/또는 노화/프로그래밍된 세포 사멸을 방해한다. DNA 수리 메커니즘에 유전적 결함이 있는 리-프라우메니 증후군 환자는 암 위험이 더 높다.[85]
암 유형에 따라 DNA 손상 반응 돌연변이 유병률이 다르며, 침윤성 유방 암종의 30%는 상동 재조합 관련 유전자에 돌연변이가 있다.[80] 암에서는 염기 절제 수리(BER), 뉴클레오티드 절제 수리(NER), DNA 미스매치 수리(MMR), 상동 재조합 수리(HR), 비상동 말단 연결(NHEJ), 트랜스레지온 DNA 합성(TLS) 등 다양한 DNA 손상 반응 메커니즘의 하향 조절이 관찰된다.[86] DNA 손상 수리 유전자뿐만 아니라 세포 주기 체크포인트 조절 유전자에도 돌연변이가 발생하며, 일부 유전자는 DNA 손상 수리와 세포 주기 체크포인트 조절 모두에 관여한다. 예를 들어, ATM 및 체크포인트 키나제 2(CHEK2)는 비소세포 폐암에서 종종 부재하거나 하향 조절되는 종양 억제 유전자이다.[87]
| HR | NHEJ | SSA | FA | BER | NER | MMR | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ATM | |||||||
| ATR | |||||||
| PAXIP | |||||||
| RPA | |||||||
| BRCA1 | |||||||
| BRCA2 | |||||||
| RAD51 | |||||||
| RFC | |||||||
| XRCC1 | |||||||
| PCNA | |||||||
| PARP1 | |||||||
| ERCC1 | |||||||
| MSH3 |
암은 종양 억제 유전자, 암유전자 돌연변이, 염색체 이상 외에도 후성유전적 변화에 의해서도 유발된다.[88] 후성유전적 변화는 DNA 메틸화, 히스톤 변형,[89] HMGA2 또는 HMGA1과 같은 단백질 발현 변화,[90] 마이크로RNA에 의한 변화[90] 등이 있으며, DNA 서열 변화 없이 유전자 발현을 조절한다.
DNA 수선 유전자의 발현 감소를 유발하는 후성유전적 변화는 암 진행 초기에 발생하며, 암의 유전적 불안정성의 주요 원인으로 여겨진다.[91][92][93] DNA 수선 결함은 DNA 손상 축적을 유발하고, 이는 돌연변이 및 에피돌연변이 빈도를 증가시킨다. 특히 DNA 미스매치 수선[94][95]이나 상동 재조합 수선(HRR) 결함 세포는 돌연변이율과 염색체 재배열, 이수성이 증가한다.[96][97] 높은 수준의 DNA 손상은 불완전하게 제거된 수선 부위를 통해 후성유전적 유전자 침묵을 유발할 수 있다.[98][99]
DNA 수선 유전자 생식세포 돌연변이는 암 위험을 증가시키지만(예: p53 돌연변이),[100] 이러한 고침투성 암 증후군은 전체 암의 약 1%만을 차지한다.[101]
5. 3. DNA 수선 결함과 노화
노화의 DNA 손상 이론에 따르면 DNA 손상 축적은 노화의 주요 원인 중 하나로 여겨진다.[162][163] DNA 수선 능력 저하는 알츠하이머병, 파킨슨병과 같은 노화 관련 질병 발생 위험을 높인다.세포의 노화와 함께 DNA 손상 발생 빈도가 DNA 수복 속도를 따라잡지 못하게 되어, 수복이 따라가지 못해 손상이 축적된다. 그 결과 단백질 합성이 감소한다. 세포 내 단백질이 많은 생명 유지를 위해 소모되면, 세포 자체가 차츰 손상을 받아 결국에는 죽게 된다. 신체의 각 기관에서 많은 세포가 그러한 상태에 이르면 기관 자체의 능력을 약화시키고, 차츰 질병의 증상으로 나타나게 된다.[67]
동물 실험에서, DNA 수복과 관련된 유전자의 발현을 억제한 결과, 노화가 가속화되고 노화 초기에 보이는 증상이 확인되었으며, 또한, 암화 촉진에 대해 민감해졌다. 또한, 배양 세포를 사용한 연구에서는 수명 연장과 발암성 물질에 대한 저항성에 대해 DNA 수복 유전자가 관여하고 있다고 생각된다.[67]
DNA 손상의 빈도가 증가하여 그 수선 능력을 초과하게 되면 유전 정보의 오류가 축적되어 세포는 이를 견디지 못하고, 그 결과 노화, 세포 자멸사 또는 암이 발생한다. DNA 수선 기구의 결손에 의한 유전병은 조기 노화(예: 베르너 증후군)나 발암성 물질에 대한 감수성의 증가(예: 색소성 건피증)를 일으킨다. 동물 연구에서도, DNA 수선 유전자 기능 발현을 저지한 결과, 유사한 증상을 보이는 것으로 알려져 있다.[67]
한편, DNA 수선 기구가 강화된 생물, 예를 들어 방사선 조사 내성 세균 데아이노코쿠스 라디오듀란스(*Deinococcus radiodurans*: "가장 방사선에 강한 세균"으로 기네스북에 등재되어 있다) 등은 현저한 방사선 내성을 가지는데, 이는 DNA 수선 효소의 수선 속도가 매우 빠르고, 방사선에 의해 유도된 손상을 따라갈 수 있으며, 유전자의 복사본을 4~10개 정도 가지고 있는 것 등 때문이다.[67]
인간에 관한 연구에서, 100세 이상의 일본인에서는 미토콘드리아의 유전자형이 DNA 손상을 받기 어려운 유형인 것이 일반적인 것으로 밝혀졌다. 또한, 흡연자의 연구에서는, 강력한 DNA 수선 유전자 hOGG1의 표현형이 열성이 되는 변이를 가진 사람의 경우, 폐나 기타 흡연과 관련된 암에 취약해진다는 것이 알려져 있다. 이 변이와 관련된 단일 염기 다형성 (SNP)은 임상적으로 검출할 수 있다.[67]
대부분의 수명 관련 유전자는 DNA 손상 빈도에 영향을 미친다. 특정 유전자가 생물 집단의 수명 변화에 영향을 미치는 것으로 알려져 있으며, 효모, 벌레, 파리 또는 쥐와 같은 모델 생물을 대상으로 한 연구에서 변경을 통해 수명을 배가시킬 수 있는 단일 유전자가 확인되었다. 예시로, 선충(선충)의 age-1 유전자에서의 변이 등이 알려져 있다. 이들 유전자는 DNA 수복 이외의 세포 기능과 관련이 있는 것으로 알려졌지만, 그 영향을 미치는 경로의 끝에서 다음 3가지 기능 중 하나를 매개하는 것이 확인되었다.[67]
- DNA 수복 속도의 상승.
- 항산화 능력의 생산 속도 증가.
- 산화 능력 생산 속도의 감소.
따라서, 일반적인 양식으로, 대부분의 수명에 영향을 주는 유전자는 그 영향의 하류에서 DNA 손상 빈도의 변경에 영향을 미치고 있다.
칼로리 제한은 연구된 모든 생물, 효모와 같은 단세포 생물부터 웜, 파리, 쥐 또는 영장류와 같은 다세포 생물에 이르기까지 수명 연장과 노화 관련 질병 감소를 가져오는 것으로 나타났다.[162][163]
칼로리 제한 시 작용하는 기작은 영양소 특히 탄수화물 부족 시 세포의 대사 활성을 변경하는 신호를 수신하는 영양 관련 유전자와 관련이 있다. 세포는 이용 가능한 탄수화물이 감소하는 것을 감지하면 수명 관련 유전자인 DAF-2, AGE-1 및 SIR-2를 발현시킨다. 영양 부족이 세포 내 DNA 복구 증가 상태를 유발하여 수명 연장을 나타내는 이유와 진화에서 보존된 세포 휴면 기작과 관련이 있는 이유는 잘 알려져 있지 않지만, 본질적으로 이들은 더 나은 조건이 올 때까지 세포가 휴면 상태를 유지할 수 있도록 한다.[67]
DNA와 결합된 히스톤에서는 N말단 리신 잔기가 아세틸화, 탈아세틸화되어 유전자 발현 조절에 관여한다. 히스톤이 다수 아세틸화된 염색체 영역은 유전자의 전사가 활발하게 일어나고 있으며, 히스톤 아세틸화는 유전자 발현을 활성화시키고, 탈아세틸화는 히스톤과 DNA의 친화력을 강화하여 유전자 발현을 억제하고 DNA를 안정화시키는 것으로 생각된다. 이러한 반응은 히스톤 아세틸전이효소(HAt), 히스톤 탈아세틸화 효소 = 히스톤 데아세틸라제(HDAc)에 의해 촉매된다.[164][165] 칼로리 제한에 의해 히스톤 탈아세틸화 효소를 발현시키는 항노화 유전자라고 불리는 서투인 유전자가 활성화된다고 한다.[166]
5. 4. 후성유전적 변화와 DNA 수선
암은 종양 억제 유전자 및 암유전자의 돌연변이와 염색체 이상을 포함하는 점진적인 유전적 이상에 의해 유발되는 질병으로 알려져 왔지만, 후성유전적 변화에 의해서도 유발된다는 것이 밝혀졌다.[88] 후성유전적 변화는 뉴클레오티드 서열 변화 없이 게놈에 기능적으로 관련된 변형을 의미하며, DNA 메틸화 변화(과메틸화 및 저메틸화), 히스톤 변형,[89] HMGA2 또는 HMGA1과 같은 단백질의 부적절한 발현에 의한 염색체 구조 변화,[90] 마이크로RNA에 의해 유발되는 변화 등이 있다.[91][92][93] 이러한 변화는 DNA 서열을 변경하지 않고 유전자 발현을 조절하며, 세포 분열을 통해 지속되고 여러 세대에 걸쳐 지속되어 에피돌연변이로 간주될 수 있다.암에서 DNA 수선 유전자의 발현 감소를 유발하는 후성유전적 변화는 암 진행 초기에 발생하여 암의 특징인 유전적 불안정성의 원인이 된다. DNA 수선 유전자 발현 감소는 DNA 수선 결함을 유발하고, DNA 손상이 높은 수준으로 남아 돌연변이 또는 에피돌연변이 빈도를 증가시킨다. DNA 미스매치 수선[94][95] 또는 상동 재조합 수선(HRR) 결함 세포에서 돌연변이율이 증가하고,[96] HRR 결함 세포에서는 염색체 재배열과 이수성 또한 증가한다.[97] 높은 수준의 DNA 손상은 돌연변이 및 에피돌연변이 증가를 유발하며, DNA 이중 가닥 절단 수선 또는 다른 DNA 손상 수선 중 불완전하게 제거된 수선 부위는 후성유전적 유전자 침묵을 유발할 수 있다.[98][99]
DNA 수선 단백질의 발현 결함은 암 위험을 증가시키는 유전적 돌연변이에 의해 발생하기도 하지만(약 1%),[101] DNA 수선 유전자 발현을 감소시키거나 침묵시키는 후성유전적 변화에 의해 훨씬 더 자주 발생한다. 예를 들어, 대장암의 40~90%는 MGMT 프로모터 영역의 메틸화로 인해 MGMT 발현이 감소한다.[103][104][105][106][107] DNA 수선 유전자 PMS2 발현이 결핍된 대장암 사례 중, 대부분은 MLH1 프로모터 메틸화로 인한 억제 때문이었다.[108] 다른 경우, microRNA miR-155의 후성유전적 과발현이 PMS2 발현 손실의 원인일 수 있다.[109]
최소 169개의 효소가 DNA 수선에 관여하며,[111] 그 중 83개는 5가지 유형의 DNA 손상을 복구하는 데 직접 사용된다. 이러한 수선 과정의 중심 유전자 중 일부는 다양한 암에서 후성유전적으로 변형된다. 빨간색으로 강조된 유전자는 후성유전적 메커니즘에 의해 감소하거나 침묵하며, 발현 감소는 DNA 손상 축적, 복제 오류, 돌연변이, 암으로 이어진다. 회색 유전자 ''RAD51''과 ''BRCA2''는 상동 재조합 수선에 필요하며, 특정 암에서 후성유전적으로 과발현되거나 과소발현된다. 과소발현은 수선되지 않은 DNA 손상 증가, 복제 오류, 돌연변이, 암을 유발한다. 청록색 유전자는 미세 상동성 매개 말단 결합 (MMEJ) 경로에 있으며 암에서 상향 조절된다. MMEJ는 이중 가닥 절단에 대한 오류 발생성 ''부정확한'' 수선 경로로, 돌연변이를 유발한다.[24]
DNA 손상은 흔하며 끊임없이 복구된다. 후성유전적 변형은 산화적 손상 또는 이중 가닥 절단의 DNA 복구를 동반할 수 있다. 산화된 구아닌은 DNA의 모든 구아닌에서 무작위로 발생하지 않으며, DNA 메틸화된 CpG 부위의 구아닌에 대한 서열 선호도가 있다.[131] 옥소구아닌 글리코실라제 (OGG1)는 DNA 복구 동안 산화된 구아닌을 절제하는 주요 효소이며, 8-OHdG를 찾아 결합하지만 즉시 절제하지 않는다.[134] OGG1이 메틸화된 CpG 부위 내 산화된 구아닌에 존재할 때, TET1을 8-OHdG 병변으로 모집하여 인접한 메틸화된 시토신을 탈메틸화한다.[136] 시토신의 탈메틸화는 후성유전적 변화이다.[137]
세포를 30분 동안 H2O2로 처리하면 불일치 복구 단백질 이량체 MSH2-MSH6이 산화적 DNA 손상 부위에 DNA 메틸기전달효소 1(DNMT1)을 모집하여 시토신 메틸화 증가(후성유전적 변화)를 유발할 수 있다.[139] DNA 메틸기전이효소 1(DNMT1)은 DNA 이중 가닥 절단 부위로 모집되며,[141][142][98][143] 상동 재조합 복구(HR) 과정에서 DNMT1의 관여는 복구된 두 가닥 DNA의 메틸화 수준을 다르게 한다. 비상동 말단 결합 (NHEJ)에 의한 이중 가닥 절단 수선은 수선된 이중 가닥 절단 하류 시토신 DNA 메틸화의 탈메틸화를 유발할 수 있다.[142]
6. DNA 수선 연구의 발전과 미래
2012년에 발견된 CRISPR-Cas9 (클러스터된 규칙적으로 간격을 둔 짧은 회문 반복) 기술은 DNA 수선 연구에 획기적인 발전을 가져왔다.[150] 이 기술은 DNA 서열의 특정 지점에 손상을 유도하고, DNA 수선 메커니즘을 변경하여 유전자를 정밀하게 편집할 수 있게 한다.[150] CRISPR-Cas9는 다른 유전자 편집 기술보다 저렴하고 효율적이며 정확하여, 과학자들이 DNA 서열의 일부를 제거, 추가 또는 변경하는 방식으로 게놈을 편집할 수 있도록 돕는다.
DNA 수선 치료 활용과 관련하여, 손상된 영역에 대해 가장 정확한 특이성을 나타내는 DNA 수선 효소를 특정하는 연구가 지속적으로 진행되고 있다. 이러한 연구는 과다 발현을 통한 DNA 수선 기구 증강으로 이어질 수 있다. 적절한 수선 인자가 특정되면, 이를 세포 내로 유도하는 적절한 방법을 선택하는 것이 질병 및 노화 치료법 개발의 다음 단계가 될 것이다. 세포 상태 변화에 따라 단백질 생산량을 조절할 수 있는 유전자 개발은 DNA 수선 증대를 통한 치료 효과를 더욱 강화할 수 있을 것이다.
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