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TLR5

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목차

1. 개요

TLR5는 선천 면역 활성화에 중요한 역할을 하는 톨 유사 수용체(TLR) 계열 중 하나이다. 세균의 플라젤린을 인식하여 면역 반응을 유도하며, 활성화 시 NF-κB를 동원하고 종양 괴사 인자-알파 생성을 자극한다. TLR5 신호전달 경로는 MyD88, IRAK4, IRAK1, TRAF6, IκB 키나제를 거쳐 NF-κB 활성화로 이어진다. Caveolin-1은 TLR5 발현을 조절하는 인자로 작용한다. TLR5는 염증성 장 질환, 파골세포 형성 및 골 소실, 위암, 자궁 경부암, 난소암 등 다양한 질병과 관련이 있다.

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TLR5
기본 정보
유전자 기호TLR5
대체 기호FLJ20405
MGC138416
유전자 ID7095
염색체1q41
유전자 온톨로지결합
이량체화
신호 전달
수용체 활성
발견
발견 연도1998년
발견자Rock FL
Hardiman G
Timans JC
Kastelein RA
Bazan JF
참고 문헌Rock FL, Hardiman G, Timans JC, Kastelein RA, Bazan JF (1998년 1월). "A family of human receptors structurally related to Drosophila Toll". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 95 (2): 588–93. doi:10.1073/pnas.95.2.588. PMC 18464. PMID 9435236.
기능
기능 설명편모에 반응하는 톨 유사 수용체
관련 질병류마티스 관절염
결핵
자궁경부암
자궁내막암
난소암
비만 관련 염증 및 인슐린 저항성
참고 문헌Miao EA, Andersen-Nissen E, Warren SE, Aderem A (2007년 9월). "TLR5 and Ipaf: dual sensors of bacterial flagellin in the innate immune system". Seminars in Immunopathology. 29 (3): 275–88. doi:10.1007/s00281-007-0078-z. PMID 17690885. S2CID 21209470.
김경효 (2004). "선천성 면역과 Toll Like Receptors". Korean Journal of Pediatrics. 대한소아청소년과학회. 47 (1): 6-11.
Nagai Y, Takatsu K (2014년 3월 10일). Watson RR (편집.). Chapter 26 - Role of the Immune System in Obesity-Associated Inflammation and Insulin Resistance. Nutrition in the Prevention and Treatment of Abdominal Obesity. ISBN 978-0-12-407869-7. doi:10.1016/B978-0-12-407869-7.00026-X. 281–293쪽.
Kim SJ, Chen Z, Chamberlain ND, Essani AB, Volin MV, Amin MA, Volkov S, Gravallese EM, Arami S, Swedler W, Lane NE, Mehta A, Sweiss N, Shahrara S (2014년 10월). "Ligation of TLR5 promotes myeloid cell infiltration and differentiation into mature osteoclasts in rheumatoid arthritis and experimental arthritis". Journal of Immunology. Baltimore, Md. 193 (8): 3902–13. doi:10.4049/jimmunol.1302998. PMC 4185216. PMID 25200955.
Badr MT, Häcker G (2019). "Gene expression profiling meta-analysis reveals novel gene signatures and pathways shared between tuberculosis and rheumatoid arthritis". PLOS ONE. 14 (3): e0213470. doi:10.1371/journal.pone.0213470. PMC 6405138. PMID 30845171.
Husseinzadeh N, Davenport SM (2014년 11월). "Role of toll-like receptors in cervical, endometrial and ovarian cancers: a review". Gynecologic Oncology. 135 (2): 359–63. doi:10.1016/j.ygyno.2014.08.013. PMID 25135000.

2. 기능

TLR 계열은 병원체 인식과 선천 면역 활성화에 근본적인 역할을 한다.[7] TLR5는 세균 플라젤린을 인식하는데, 이는 세균 편모의 주요 구성 성분이자 독성 인자이다.[7][9] 플라젤린은 운동성을 가진 거의 모든 세균에서 발견되며, 세균 종류에 관계없이 매우 유사한 구조(보존된 영역)를 가지고 있어 TLR5와 같은 선천적인 수용체가 이를 쉽게 인식할 수 있도록 한다.[10] TLR5가 플라젤린을 감지하고 활성화되면, 세포 내에서 핵 인자 NF-κB를 동원하고 염증 반응을 유도하는 종양 괴사 인자-알파(TNF-α)의 생성을 촉진한다.[8][10] 그러나 일부 프로테오박테리아(Proteobacteria) 종류의 세균에서는 편모 단백질에 돌연변이가 생겨 TLR5에 의한 인식을 피하기도 한다.[11]

3. 신호 전달 경로 및 조절

TLR5 신호 전달 연쇄 반응은 일반적으로 세균의 편모 단백질인 플라젤린이 세포 표면의 TLR5에 결합하면서 시작된다.[9] 플라젤린은 운동성을 가진 거의 모든 세균에서 발견되며, 세균 종류에 관계없이 매우 유사한 구조를 가지고 있어 선천 면역계의 TLR5가 이를 효과적으로 인식할 수 있다.[10] 그러나 일부 프로테오박테리아(Proteobacteria)의 편모는 돌연변이를 통해 TLR5의 인식을 피하기도 한다.[11]

플라젤린이 TLR5에 결합하면 TLR5 분자 두 개가 서로 붙는 이합체화가 일어난다. 이합체화된 TLR5는 세포 내부로 신호를 전달하기 위해 어댑터 단백질인 MyD88과 Mal/TIRAP을 모집한다.[12][13][14] MyD88이 모집되면, 이후 IRAK4, IRAK1, TRAF6 효소들이 차례로 활성화되고, 최종적으로 IκB 키나아제가 활성화된다.[15][16] IκB 키나아제는 전사 인자인 NF-κB를 활성화시켜 핵 안으로 이동하게 한다.[15][16] 핵으로 이동한 NF-κB는 염증 반응에 관련된 여러 유전자의 발현을 유도하여 전형적인 전염증 경로를 활성화시킨다.[8][10]

TLR5와 플라젤린의 상호작용은 세포 종류에 따라 다른 반응을 일으킨다. 예를 들어, 상피세포에서는 IL-8 생성을 유도하는 반면, 인간의 단핵구나 수지상 세포에서는 TNF와 같은 전염증성 사이토카인의 분비를 유발한다.[2]

최근 연구에 따르면 Caveolin-1 단백질이 TLR5 발현을 조절하는 역할을 할 수 있음이 밝혀졌다.[17] 세포 노화 과정에서 TLR4의 발현 수준은 감소하는 경향이 있지만, TLR5는 상대적으로 안정적으로 유지되는데, 이는 노화 세포에서 높은 수준으로 발현되는 Caveolin-1과 관련이 있을 수 있다. 실제로 Caveolin-1이 없는 유전자 변형 마우스의 노화 세포에서는 TLR5 발현이 현저히 감소했다.[17] 이는 Caveolin-1이 TLR5와 직접 상호작용하여 TLR5 단백질을 안정화시키고, 결과적으로 TLR5의 양을 증가시키는 방식으로 조절할 가능성을 시사한다.[17]

4. 임상적 의의

톨 유사 수용체 5(TLR5)는 인체의 선천 면역 시스템에서 중요한 역할을 담당하며, 다양한 질병의 발생 및 진행과 관련하여 임상적으로 중요한 의미를 지닌다. TLR5는 주로 세균의 편모 단백질인 플라젤린을 인식하여 면역 반응을 유도하는데, 이 과정의 이상은 여러 병리학적 상태와 연결될 수 있다.

TLR5의 기능과 관련된 주요 질환으로는 염증성 장 질환(IBD), 골 소실 관련 질환, 그리고 특정 유형의 암 등이 있다. TLR5는 장내 미생물과의 상호작용, 염증 반응 조절, 세포 증식 등 다양한 생물학적 과정에 관여하며, 이러한 기능이 비정상적으로 조절될 경우 질병 발생의 원인이 되거나 질병의 경과에 영향을 미칠 수 있다. 각 질환에서 TLR5가 어떤 역할을 하는지에 대한 구체적인 내용은 하위 섹션에서 자세히 다룬다.

4. 1. 염증성 장 질환 (IBD)

TLR5는 염증성 장 질환(IBD)에서 역할을 할 수 있는데, 이는 장 상피 세포(IEC)에서 TLR5 발현이 장내 미생물 구성 유지를 위해 중요하기 때문이다.[18] 또한, TLR5 결핍 마우스는 장내 미생물 변화와 관련된 자발적인 대장염[19] 및 대사 증후군을 앓게 된다.[20]

통계적으로 유의하게 낮은 수준의 TLR5 발현이 중등도에서 중증의 궤양성 대장염(UC) 환자에게서 발견되었다. 이러한 환자에게서 낮은 TLR5 mRNA 수치와 함께 궤양성 대장염 환자의 염증성 점막에서 TLR5 면역 반응 감소가 발견되었다.[21]

4. 2. 파골세포 형성 및 골 소실

감염성 및 자가면역 질환에서 염증은 골 소실과 파골세포 생성을 유도한다.[22] 최근 연구에 따르면 TLR5는 염증 유발 골 소실 및 파골세포 생성 과정에서 새로운 매개체로 확인되었다. TLR5 활성화 리간드인 플라젤린은 류마티스 관절염 환자의 활액에 존재한다. 이러한 환자에서 TLR5의 활성화는 이후 NF-κB 리간드의 수용체 활성화제의 활성화를 유발한다. RANKL의 활성화는 파골세포 유전자 발현을 증가시킨다. 이러한 유전자의 활성화는 강력한 파골세포 형성 및 골 소실을 초래한다.[22] 이 과정은 TLR5 녹아웃 마우스 모델에서는 나타나지 않는다.[22]

4. 3. 암

TLR5는 특정 유형의 암 발생 및 진행 과정과 관련이 있을 수 있다는 연구 결과가 있다. 특히 만성 염증이 암 발병의 주요 위험 요인으로 작용하는 경우, TLR5의 역할이 주목받고 있다. 구체적인 암 종류에서의 TLR5 역할은 하위 섹션에서 자세히 다룬다.

4. 3. 1. 위암

위장관의 만성 염증은 위암 발병 위험을 높이는 요인으로 알려져 있으며, ''헬리코박터 파일로리''(Helicobacter pylori|헬리코박터 파일로리la) 감염은 주요 원인 중 하나이다.[23] TLR5는 ''H. pylori'' 감염에 대응하여 염증 반응을 일으키는 데 중요한 역할을 한다. 감염 과정에서 TLR5와 TLR2의 발현 및 결합은 NF-κB와 같은 염증성 사이토카인의 활성화에 필수적이다.[24] 하지만 TLR5와 ''H. pylori''의 직접적인 상호작용은 상대적으로 약한 TLR5 활성만을 유도하는 것으로 관찰된다. ''H. pylori'' 감염 시 TLR5에 의해 유도되는 염증 반응은 세균의 편모 단백질인 플라젤린과는 독립적으로 일어날 수 있으며, 이는 아직 밝혀지지 않은 다른 ''H. pylori'' 인자가 이 반응에 관여할 수 있음을 시사한다.[23] TLR5는 염증 유도 기능 외에도, ERK 의존적 경로를 통해 위암 세포의 증식을 촉진할 수 있다는 연구 결과가 있다.[25] 이러한 발견은 정상적인 위 점막 조직에 비해 위암 세포에서 TLR5의 발현 수준이 더 높게 나타난다는 사실로 뒷받침된다.[26]

4. 3. 2. 자궁 경부암

TLR5는 HPV로 인해 발생하는 염증과 이후의 자궁 경부 신생물 형성에 관여할 수 있다는 가능성이 제기되었다.[6] 일반적으로 정상적인 자궁 경부 편평 상피에서는 TLR5가 거의 발견되지 않는다. 하지만 저등급 자궁 경부 상피내 종양(CIN), 고등급 CIN, 그리고 침윤성 자궁 경부암으로 진행될수록 TLR5의 발현 수준이 점진적으로 증가하는 것이 관찰되었다.[27] 그럼에도 불구하고 TLR5와 HPV 사이의 정확한 상호 작용 방식은 아직 명확하게 밝혀지지 않았다.

4. 3. 3. 난소암

난소 상피와 난소암 세포주 모두에서 TLR5 발현이 감지되었지만, 난소 기질에서는 감지되지 않았다. 이는 TLR5가 염증을 유발하는 난소암 발생 과정에 관여할 수 있다는 가능성을 시사한다.[28]

참조

[1] 논문 A family of human receptors structurally related to Drosophila Toll 1998-01
[2] 논문 TLR5 and Ipaf: dual sensors of bacterial flagellin in the innate immune system 2007-09
[3] 서적 Nutrition in the Prevention and Treatment of Abdominal Obesity 2014-03-10
[4] 논문 Ligation of TLR5 promotes myeloid cell infiltration and differentiation into mature osteoclasts in rheumatoid arthritis and experimental arthritis 2014-10
[5] 논문 Gene expression profiling meta-analysis reveals novel gene signatures and pathways shared between tuberculosis and rheumatoid arthritis 2019
[6] 논문 Role of toll-like receptors in cervical, endometrial and ovarian cancers: a review 2014-11
[7] 논문 Sphingosine-1-phosphate suppresses TLR-induced CXCL8 secretion from human T cells 2013-04
[8] 웹사이트 Entrez Gene: TLR5 toll-like receptor 5 https://www.ncbi.nlm[...]
[9] 논문 The innate immune response to bacterial flagellin is mediated by Toll-like receptor 5 2001-04
[10] 논문 Toll-like receptor 5 recognizes a conserved site on flagellin required for protofilament formation and bacterial motility 2003-12
[11] 논문 Evasion of Toll-like receptor 5 by flagellated bacteria 2005-06
[12] 논문 Cutting edge: bacterial flagellin activates basolaterally expressed TLR5 to induce epithelial proinflammatory gene expression 2001-08
[13] 논문 PTEN regulates TLR5-induced intestinal inflammation by controlling Mal/TIRAP recruitment 2013-01
[14] 논문 Role of MyD88 in phosphatidylinositol 3-kinase activation by flagellin/toll-like receptor 5 engagement in colonic epithelial cells 2006-07
[15] 논문 Cutting edge: TNFR-associated factor (TRAF) 6 is essential for MyD88-dependent pathway but not toll/IL-1 receptor domain-containing adaptor-inducing IFN-beta (TRIF)-dependent pathway in TLR signaling 2004-09
[16] 논문 Activation of interleukin-1 receptor-associated kinase by gram-negative flagellin 2001-07
[17] 논문 Direct Regulation of TLR5 Expression by Caveolin-1 2015-12
[18] 논문 Toll-like Receptors and Inflammatory Bowel Disease 2018-01-30
[19] 논문 Proneness of TLR5 deficient mice to develop colitis is microbiota dependent 2015-07
[20] 논문 Metabolic syndrome and altered gut microbiota in mice lacking Toll-like receptor 5 2010-04
[21] 논문 Decreased Toll-like receptor-5 (TLR-5) expression in the mucosa of ulcerative colitis patients 2009-10
[22] 논문 TLR5, a novel mediator of innate immunity-induced osteoclastogenesis and bone loss 2015-11
[23] 논문 Pattern-recognition receptors and gastric cancer 2014-01-01
[24] 논문 Toll-like receptor (TLR) 2 and TLR5, but not TLR4, are required for Helicobacter pylori-induced NF-kappa B activation and chemokine expression by epithelial cells 2003-08
[25] 논문 Flagellin promotes the proliferation of gastric cancer cells via the Toll-like receptor 5 2011-07
[26] 논문 Increased expression of toll-like receptors (TLR) 2, 4 and 5 in gastric dysplasia 2011-09
[27] 논문 Increased toll-like receptor 9 expression in cervical neoplasia 2007-11
[28] 논문 Toll-like receptor expression in normal ovary and ovarian tumors 2009-09
[29] 저널 선천성 면역과 Toll Like Receptors https://www.kjp.or.k[...] 대한소아청소년과학회 2019-10-08


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