X 염색체

3. 구조

X 염색체는 Y 염색체보다 훨씬 크며, 유전자 발현이 활발한 진정염색질 영역을 더 많이 가지고 있다.^[60] X 염색체와 Y 염색체는 진화 과정에서 대부분의 상동성을 잃었지만, 일부 상동성이 남아있는 영역이 존재한다. 이 영역은 상염색체처럼 X 염색체와 Y 염색체 사이에서 상동 재조합이 일어나기 때문에 유사 상염색체 영역(PAR, pseudoautosomal region)이라고 불린다.

오노 스스무는 1967년 오노의 법칙을 통해 포유류 간에 X 염색체의 유전자 구성이 잘 보존되어 왔다고 주장했다.^[41] 또한 마크 T. 로스(Mark T. Ross^영어)와 동료들, 그리고 오노 스스무는 종 간 유전자 서열 비교를 통해 X 염색체가 다른 포유류의 상염색체에서 유래했을 것이라는 가설을 세웠다.^[60][58]

사람의 X 염색체는 약 1억 5300만 개^[60]에서 1억 6300만 개^[46] 사이의 염기쌍으로 구성되어 있으며, 그 크기는 7번 염색체와 비슷하다.^[46] 사람 X 염색체의 유사 상염색체 영역(PAR)은 단완 말단 부분(PAR1, Xp22.33)과 장완 말단 부분(PAR2, Xq28)에 각각 존재한다.^[46] PAR2 영역은 매우 작다.

3. 1. 유전자

X 염색체에는 생명 유지에 필수적인 유전자들이 다수 포함되어 있다.^[47] 예를 들어, 신경 세포의 네트워크 구축 및 정보 전달, 면역 기능, 그리고 혈액 응고와 관련된 유전자들이 X 염색체에 존재한다. 혈액 응고 관련 유전자에 이상이 생기면 혈우병과 같은 유전성 질환이 발생할 수 있다.^[48] 이러한 유전자 대부분은 X 염색체 고유의 영역에 존재하며, 반성유전의 양상을 보인다. X 염색체 유전자의 약 10%는 암/고환 항원 계열(CT 유전자족, Cancer/Testis Antigen family)과 연관된 것으로 추정된다. 이 유전자들은 암 환자의 종양 세포와 건강한 남성의 고환에서 발견되는 표지자를 암호화한다.^[18]

X 염색체에 수많은 유전자가 있지만, 실제로 성결정에 직접적으로 관여하는 유전자는 매우 적다. 여성의 경우, 배아 발생 초기 단계에서 대부분의 체세포에서 두 개의 X 염색체 중 하나가 무작위적으로 비활성화되어 바소체(Barr body)를 형성한다. 이 현상을 X 염색체 불활성화 또는 라이온화(lyonization|라이어니제이션^eng)라고 부른다. X 염색체 불활성화는 여성이 남성과 마찬가지로 각 체세포에서 기능하는 X 염색체를 하나만 갖도록 조절하는 기전으로 여겨져 왔다. 그러나 최근 연구에 따르면 바소체가 이전에 생각했던 것보다 생물학적으로 더 활동적일 수 있다는 결과가 나왔다.^[57][8] X 염색체의 부분적인 비활성화는 DNA를 압축하여 대부분의 유전자 발현을 억제하는 이질염색질 형성을 통해 이루어지며, 이는 Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2)에 의해 조절된다.^[9]

• ARMCX6: Armadillo repeat containing X-linked 6 단백질 암호화
• BEX1: 뇌 발현 X-linked 단백질 1 암호화
• CHRDL1: 코르딘 유사 1 단백질 암호화
• CT45A5: 암/고환 항원 계열 45, 구성원 A5 단백질 암호화
• F8A1: 인자 VIII 인트론 22 단백질
• GATA1: GATA1 전사 인자 암호화
• MAO-A: 모노아민 산화효소 A 암호화
• MAO-B: 모노아민 산화효소 B 암호화
• MBTPS2: 효소 막 결합 전사 인자 부위-2 프로테아제 암호화
• OPN1LW: 긴 파장(적색) 감지 옵신 암호화
• OPN1MW: 중간 파장(녹색) 감지 옵신 암호화
• SMS: 효소 스퍼민 합성효소 암호화
• TMLHE: 효소 트리메틸리신 디옥시게나제, 미토콘드리아 암호화
• TNMD: 테노모듈린 단백질 암호화

4. 기능

사람의 X 염색체에는 1억 5천3백만 개 이상의 염기쌍이 있으며^[55], 인간 전체 유전자 2만-2만 5천 개 중 약 800-900개의 단백질 암호화 유전자가 이 염색체 위에 존재한다.^[55] 이는 약 50-60개의 유전자를 가진 Y 염색체와 비교된다.^[56] 일반적으로 각 개인의 세포에는 한 쌍의 성염색체가 있으며, 남성은 X 염색체와 Y 염색체를, 여성은 두 개의 X 염색체를 가진다.

X 염색체는 성결정에 중요한 역할을 수행하지만, X 염색체 상의 모든 유전자가 직접적으로 성 결정에 관여하는 것은 아니다. 사람을 포함한 대부분의 포유류는 XY형 성 결정 방식을 따르는데, 이 경우 Y 염색체(특히 ''SRY'' 유전자)의 존재가 수컷으로의 성 분화를 결정한다. 식물 중 넓은잎꽃받이도 유사한 방식을 따른다. 반면, 초파리나 수영 같은 일부 곤충 및 식물에서는 Y 염색체의 유무와 관계없이 X 염색체의 수와 상염색체 세트 수의 비율(X/A)에 따라 성별이 결정된다. 예를 들어, X/A 비율이 1.0 이상이면 암컷, 0.5 이하면 수컷, 그 사이(1.0 > X/A > 0.5)이면 간성이 된다.^[34][35] 초파리의 경우, 뉴메레이터 인자(numerator elements)라는 요소가 X 염색체의 수를 인식하는 것으로 여겨진다.^[36]

여성의 배아 발생 초기 단계에서는, 거의 모든 체세포에서 두 개의 X 염색체 중 하나가 무작위적으로 영구히 불활성화되어 바소체를 형성한다. 이 현상을 X 염색체 불활성화 또는 lyonization|라이오나이제이션^영어이라고 한다. 이 과정은 DNA를 압축하여 대부분의 유전자 발현을 억제하는 이질염색질 형성을 통해 이루어지며, Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2)에 의해 조절된다.^[9] 과거에는 이 불활성화 과정을 통해 여성이 남성과 마찬가지로 각 체세포에서 기능적인 X 염색체를 하나만 갖게 된다고 생각했으나, 최근 연구에서는 바소체가 기존의 가설보다 생물학적으로 더 활발할 수 있다는 가능성을 제시하고 있다.^[57][8]

X 염색체는 Y 염색체에 비해 훨씬 크고 활발한 진정염색질 영역을 가진다. 두 염색체를 비교하면 상동성 영역이 존재하지만, Y 염색체의 해당 영역은 훨씬 짧고 일부는 영장류의 X 염색체에 보존되어 있지 않아 Y 염색체의 유전적 퇴화가 일어났음을 시사한다.

X 염색체 상의 유전자 돌연변이는 X 연관 유전 질환을 유발할 수 있다. 남성은 X 염색체를 하나만 가지므로, 질병 관련 유전자가 존재할 경우 해당 질환이 발병할 가능성이 높다. 반면 여성은 X 염색체가 두 개이기 때문에, 하나의 염색체에 질병 유전자가 있더라도 다른 정상 X 염색체에 의해 보완되어 질병이 발현되지 않거나 증상이 경미한 보인자인 경우가 많다. 혈우병 A와 B, 선천적 적록 색맹 등이 대표적인 예이다.

X 염색체에 의해 암호화되는 유전자 중 약 10%는 "CT 유전자족"과 관련이 있는 것으로 추정된다. 이 유전자들은 암 환자의 종양 세포와 건강한 남성의 고환에서 발견되는 표지자를 암호화하기 때문에 이러한 이름이 붙었다.^[59][60][18]

한편, 지능 유전이 X 염색체만으로 이루어진다는 오해가 있으나 이는 명백히 잘못된 주장이다.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5031080/https://www.forbes.com/sites/emilywillingham/2016/09/16/no-research-has-not-established-that-you-inherited-your-intelligence-from-your-mother/#46b655d66502 지능 관련 유전자는 남녀 모두가 보유한 상염색체에서도 지속적으로 발견되고 있으며, 특히 6번, 12번, 16번 상염색체 등이 지능과 관련이 있다고 밝혀졌다.https://medicalxpress.com/news/2012-02-genes-earlier-linked-specific-intelligence.htmlhttps://medicalxpress.com/news/2012-10-intelligence-genes.htmlhttps://medicalxpress.com/news/2017-05-scientists-genetic-roots-intelligence.html

5. X 염색체 연관 질병

X 염색체에 위치한 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 유전 질환을 X 연관 질환이라고 한다. 이는 성 염색체에 존재하는 유전자의 발현 양상에 따라 남녀 간에 다르게 나타나는 반성 유전의 한 형태이다.^[49]

X 연관 질환의 유전 방식은 성별에 따라 차이를 보인다. 남성(XY)은 X 염색체를 하나만 가지고 있으므로, 해당 염색체에 질병 유전자가 존재하면 증상이 나타날 가능성이 높다. 반면, 여성(XX)은 X 염색체가 두 개이므로, 하나의 X 염색체에 질병 유전자가 있더라도 다른 정상 X 염색체에 의해 보완되어 증상이 나타나지 않거나 약하게 나타나는 경우가 많다. 이 경우 여성을 보인자(Genetic carrier^eng)라고 부른다. 대표적인 X 연관 질환으로는 혈우병 A형과 B형, 부신백질이영양증, 적록 색각 이상 등이 있다.^[23]

여성의 체세포에서는 두 개의 X 염색체 중 하나가 발생 초기에 무작위로 비활성화되는 X 염색체 불활성화(라이오나이제이션) 현상이 일어난다. 이로 인해 여성의 몸은 어떤 세포에서는 어머니에게 받은 X 염색체가, 다른 세포에서는 아버지에게 받은 X 염색체가 기능하는 모자이크 상태가 된다. 따라서 X 연관 질환 유전자를 이형접합체로 가진 보인자 여성이라도, 비활성화 패턴에 따라 일부 세포에서는 질병 관련 증상이 나타날 수 있다.^[50] 하지만 일반적으로 보인자 여성에게서 질환이 심각하게 나타나지 않는 것은, 모자이크 상태를 이루는 정상 세포들이 기능을 보완해주기 때문으로 여겨진다.^[51][52]

X 염색체 이상과 관련된 질환은 크게 염색체 수 이상으로 인한 경우와 특정 유전자 변이로 인한 경우로 나눌 수 있다. 염색체 수 이상 질환으로는 남성에게 여분의 X 염색체가 존재하는 클라인펠터 증후군, 여성에게 X 염색체가 하나 더 있는 XXX 증후군, 여성에게 X 염색체 하나가 없거나 변형된 터너 증후군 등이 있다. 특정 유전자 변이로 인한 질환으로는 앞서 언급된 혈우병, 색각 이상 외에도 XX 남성 증후군, X 염색체 연관 내피 각막 이영양증, 부신백질이영양증 등 다양한 질환이 알려져 있다.

5. 1. 염색체 수 이상

• '''클라인펠터 증후군''': 남성의 세포에 X 염색체가 두 개 이상 존재하여 발생하는 증후군이다.^[62] X 염색체에 있는 여분의 유전 물질은 남성의 성적 발달을 방해하여 정소의 정상적인 기능을 저해하고 테스토스테론 수치를 낮춘다. 클라인펠터 증후군이 있는 남성은 키가 크고, 학습 장애나 읽기 장애 등 다른 의학적 문제를 겪을 수 있다. 여분의 유전 물질로 인해 지능지수(IQ)는 평균보다 약 15포인트 낮아지는 경향이 있으나^[61][19][20], 이는 일반적으로 정상 범위에 속한다. 추가적인 X 염색체나 Y 염색체가 많을수록 발달 지연과 인지 장애 정도가 심해지거나 지적 장애가 나타날 수 있다.^[62] 클라인펠터 증후군 환자는 대부분 각 세포에 X 염색체가 두 개, Y 염색체가 한 개 있는 47,XXY 핵형을 가진다. 드물게 X 염색체가 세 개 이상(48,XXXY 또는 49,XXXXY)이거나, 여분의 Y 염색체까지 함께 있는 경우(48,XXYY)도 보고된다.^[62] 신체 일부 세포에만 여분의 X 염색체가 있는 모자이크형(46,XY/47,XXY)도 존재한다.

• '''XXX 증후군''': 초여성증후군 또는 삼염색체성 X(trisomy X|트리소미 X^eng)라고도 불리며, 여성의 세포에 X 염색체가 정상(두 개)보다 많은 세 개가 존재하여 발생하는 경우이다(47,XXX). 이 증후군을 가진 여성은 평균 지능지수(IQ)가 90 정도로^[63][21], 영향을 받지 않은 형제자매의 평균 IQ(100)보다 약간 낮다.^[64] 키는 평균적인 여성보다 크며, 성적 발달은 정상적으로 이루어지고 생식 능력에도 문제가 없다. 또한 이 형질이 자녀에게 반드시 유전되지는 않는다.^[65][22] 매우 드물게 X 염색체가 네 개(48, XXXX 증후군) 또는 다섯 개(49, XXXXX 증후군)인 경우도 보고된다.

• '''터너 증후군''': 여성의 X 염색체 중 하나가 없거나 변형된 상태이다. 누락된 유전 물질은 정상적인 발달에 영향을 미쳐 작은 키, 불임, 목 뒤 피부가 늘어져 물갈퀴처럼 보이는 익상경 등의 특징적인 외형을 유발한다. 터너 증후군 여성의 약 절반은 X 염색체가 하나만 존재하는 일염색체성 X형(45,X)이다. 일부 세포에서만 성염색체가 하나인 모자이크형(45,X/46,XX)도 존재한다.

5. 2. 기타 질병

부신백질이영양증(Adrenoleukodystrophy, ALD)은 어머니로부터 X 염색체를 통해 유전되는 희귀하고 치명적인 질환이다. 주로 5세에서 10세 사이의 남자아이에게 발병하며, 뇌 신경 세포를 보호하는 미엘린을 파괴하여 심각한 신경계 손상을 일으킨다. 여성 보인자는 X 염색체가 두 개이기 때문에 일반적으로 증상이 거의 나타나지 않는다. 이 질환은 발병하면 환자가 걷고, 말하고, 보고, 듣고, 삼키는 능력을 점차 잃게 만들며, 진단 후 대부분 2년 이내에 사망에 이르게 된다.

6. 반성 유전

성 염색체에 존재하는 유전자의 유전자 발현 차이로 인해 암수 또는 남녀 간 형질 차이가 나타나는 유전 현상을 '''반성 유전'''이라고 한다. 대표적인 예로 혈우병이나 색각 이상 등이 잘 알려져 있다. 일반적으로 반성 유전 질환은 다음과 같이 설명된다.^[49]

X 염색체의 특정 유전자에 이상이 있을 확률을 p (02) 형질이 나타나므로 남성보다 훨씬 낮은 확률이다. 예를 들어 p가 1,000분의 1이라면, 남성은 1,000명 중 1명꼴로 나타나지만 여성은 100만 명 중 1명꼴로 나타나게 되어 큰 차이를 보인다.

하지만 이는 개략적인 설명이며, 엄밀히 말하면 정확성이 부족하다. 포유류 암컷의 체세포에서는 두 개의 X 염색체 중 하나가 X 염색체 불활성화(라이오나이제이션)된다. 사람을 포함한 진수아강 동물에서는 이 불활성화가 무작위로 일어나므로, 암컷의 체세포는 두 종류의 X 염색체 중 어느 것이 활성화되었는지에 따라 모자이크 상태가 된다.

따라서 질환 유전자를 이형 접합체로 가진 여성(보인자)의 경우, 일부 세포에서는 유전자 질환이 발현될 수 있다.^[50] 그럼에도 불구하고 보인자 여성에게서 반성 유전 질환 증상이 강하게 나타나지 않는 경우가 많은데, 이는 모자이크 상태에서 정상 세포가 기능을 보완해주기 때문으로 여겨진다.^[51][52]

한편, X 염색체에 면역계 관련 유전자가 다수 존재하기 때문에 "여성이 남성보다 면역력이 강하다"는 설도 있다. 그러나 이러한 유전자 대부분은 X 염색체 불활성화를 통해 유전자량 보상(남녀 간 유전자 발현량을 비슷하게 맞추는 과정)이 이루어지는 것으로 생각되므로, 이 설이 명확히 입증된 것은 아니다.

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