리스테리오라이신 O
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1. 개요
리스테리오라이신 O (LLO)는 비효소적, 세포 용해성, 티올 활성화, 콜레스테롤 의존성 세포용해소로, 환원제에 의해 활성화되고 산화제에 의해 억제된다. LLO는 pH 5.5에서 세포용해 활성이 최대가 되며, 리스테리아균(*L. monocytogenes*)을 탐식한 세포의 산성 파고솜 내에서 선택적으로 활성화되어 파고솜을 용해하고 세균이 세포질로 빠져나가 세포 안에서 성장하도록 돕는다. 또한 숙주 세포로 들어가기 전에 히스톤의 변형을 유발하여 숙주 면역 반응을 억제할 수 있다. LLO는 *hly* 유전자에 의해 암호화되며, PrfA 단백질에 의해 조절된다. LLO는 면역 반응을 유도하는 특성을 활용하여 백신 개발에 사용될 수 있으며, 특히 결핵균에 대한 재조합 BCG 백신 개발에 활용된다.
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| 리스테리오라이신 O | |
|---|---|
| 리스테리오라이신 O 정보 | |
| 기호 | hly |
| 유기체 | 리스테리아 모노사이토제네스 serovar 1/2a (strain ATCC BAA-679 / EGD-e) |
| 유니프로트 | P13128 |
2. 생화학
리스테리오라이신 O(LLO)는 비효소적이며, 세포를 용해하는 능력을 가진 단백질 독소이다. 이는 티올에 의해 활성화되고 콜레스테롤이 있어야 작용하는 콜레스테롤 의존성 세포용해소의 일종이다.[19][2][11] 따라서 환원제에 의해 활성화되고, 산화제에 의해서는 억제된다.[19][2][11]
2. 1. 작용 기전
리스테리오라이신 O(LLO)는 비효소적, 세포 용해성 단백질 독소로, 싸이올에 의해 활성화되며 콜레스테롤에 의존하는 콜레스테롤 의존성 세포용해소이다. 따라서 환원제에 의해 활성화되고 산화제에 의해 억제된다.[19] 그러나 LLO는 다른 싸이올 활성 독소와 달리 pH 5.5에서 세포 용해 활성이 최대화된다는 특징을 가진다.[19]이러한 pH 의존성 덕분에, LLO는 ''L. monocytogenes'' 세균을 탐식한 숙주 세포 내부의 산성 파고솜(평균 pH 약 5.9) 안에서 선택적으로 활성화될 수 있다.[20] 활성화된 LLO는 파고솜 막을 용해시켜 파괴하고, 이를 통해 세균은 파고솜을 탈출하여 세포질로 이동해 그 안에서 성장하고 증식할 수 있다. 파고솜보다 염기성인 세포질에서는 LLO의 활성이 거의 없다.
또한, LLO는 감염된 세포의 원형질막 자체에는 손상을 주지 않으면서 세균이 파고솜에서 세포질로 탈출하도록 돕는다. 이 덕분에 ''L. monocytogenes''는 세포 내부에 머무르면서, 세포 외 면역계 인자인 보체계나 항체 등의 공격으로부터 자신을 보호하며 생존할 수 있다.
LLO의 또 다른 작용 기전은 ''L. monocytogenes''가 숙주 세포에 침입하기 전, 감염 초기 단계에서 히스톤 H3의 탈인산화와 히스톤 H4의 탈아세틸화를 유발하는 것이다.[21] 이러한 히스톤 변형은 LLO가 세포막에 구멍을 만드는 활성과는 별개로 일어난다. 히스톤의 변화는 결과적으로 염증 반응에 관련된 단백질들을 암호화하는 유전자의 하향 조절을 유발한다. 따라서 LLO는 ''L. monocytogenes''에 대한 숙주의 면역 반응을 방해하는 데 중요할 수 있다.[21]
LLO 단백질 내에는 PEST 서열과 유사한 서열이 존재한다. 이 서열이 없는 돌연변이체는 숙주 세포를 용해하기 때문에, 이 서열은 LLO의 병원성에 필수적이라고 여겨진다.[22] PEST 서열은 일반적으로 단백질 분해 유도 신호로 작용하지만, LLO의 PEST 유사 서열은 LLO의 분해를 증가시키기보다는 세포질에서의 LLO 생산을 조절하고 있을 가능성이 시사되고 있다.[23]
2. 2. 히스톤 변형
LLO는 ''L. monocytogenes''가 숙주 세포에 침입하기 전, 감염 초기 단계에서 히스톤 H3의 탈인산화와 히스톤 H4의 탈아세틸화를 유발한다.[21][4][13] 이러한 히스톤 변형에는 LLO의 막공 형성 활성은 관여하지 않는다.[21][4][13] 히스톤의 변형은 염증 반응에 관여하는 단백질을 암호화하는 유전자의 하향 조절을 일으킨다.[21][4][13] 따라서 LLO는 ''L. monocytogenes''에 대한 숙주의 면역 반응을 억제하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다.[21][4][13]2. 3. PEST 유사 서열
LLO에는 PEST 서열과 유사한 서열이 존재한다. 이 서열이 없는 돌연변이체는 숙주 세포를 용해시키지 못하므로, 이 서열은 독소의 독성에 필수적인 것으로 여겨진다.[22] 그러나 PEST 서열이 일반적으로 단백질 분해를 유도하는 것과는 달리, 이 PEST 유사 서열은 LLO의 분해를 증가시키기보다는 세포질에서 LLO 생산을 조절할 수 있다는 증거도 있다.[23]3. 발현 조절
리스테리오라이신 O(LLO)는 ''hly'' 유전자에 의해 암호화되며, 이 유전자는 LIPI-1이라고 불리는 병원성 섬의 일부이다.[24] ''hly'' 유전자뿐만 아니라 LIPI-1 내에 있는 다른 ''L. monocytogenes''의 병원성 인자들의 전사는 ''prfA'' 유전자에 의해 암호화되는 PrfA 단백질에 의해 활성화된다. ''prfA'' 유전자의 발현은 PrfA 온도 조절자 UTR 요소에 의해 온도에 따라 조절되는데, ''prfA''의 번역은 37°C에서 최대로 일어나고 30°C에서는 거의 일어나지 않는다.[25] 37°C는 정상 체온 범위에 해당하므로, PrfA 단백질, LLO, 그리고 PrfA에 의해 조절되는 다른 독성 인자들은 ''L. monocytogenes''가 숙주 내에 있을 때 생성된다.
4. 의학적 응용
리스테리오라이신 O(LLO)는 세포 내에서 강력한 면역 반응을 유도하는 능력을 가지고 있어, 이를 활용한 백신 개발 연구가 진행되고 있다. LLO는 파고솜에서 항원을 세포질로 방출시켜 항원제시를 강화하는 특성을 이용해, 효과적인 백신 전달체로 사용될 가능성이 있다.[26][9] 대표적인 예로 LLO를 발현시키는 재조합 BCG 백신 개발 연구를 들 수 있다.[26][9]
4. 1. 재조합 BCG 백신
리스테리오라이신 O(LLO)를 발현시키고 유레이스 C 효소는 결핍시킨 재조합 BCG 백신(ΔureC hly+ rBCG)이 결핵균 감염 예방을 위해 개발되고 있다. 이 재조합 백신은 향상된 항원제시 능력을 통해 기존 BCG 백신보다 훨씬 더 강력한 보호 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 리스테리오라이신 O는 파고솜 막에 구멍을 형성하여 세균이나 항원이 세포질 내부로 탈출할 수 있도록 돕는다. 이를 통해 항원은 주조직 적합성 복합체 제1형(MHC Class I)과 제2형(MHC Class II) 경로 모두를 통해 효과적으로 제시될 수 있으며, 이는 각각 CD8+ T세포와 CD4+ T세포의 활성화를 유도한다. 한편, 유레이스 C는 암모니아를 생성하여 주변 환경을 염기성으로 만드는데, 이는 산성 환경에서 최적의 활성을 보이는 리스테리오라이신 O의 작용을 방해한다. 따라서 재조합 백신에서는 유레이스 C를 제거하여 리스테리오라이신 O가 최적의 활성을 나타낼 수 있는 산성 환경을 조성한다.[26][9]참조
[1]
논문
The listeriolysin O gene: a chromosomal locus crucial for the virulence of Listeria monocytogenes
[2]
논문
Purification, characterization, and toxicity of the sulfhydryl-activated hemolysin listeriolysin O from Listeria monocytogenes
[3]
논문
Listeriolysin O: a genuine cytolysin optimized for an intracellular parasite
[4]
논문
Histone modifications induced by a family of bacterial toxins
[5]
논문
A PEST-like sequence in listeriolysin O essential for Listeria monocytogenes pathogenicity
[6]
논문
Phosphorylation, ubiquitination and degradation of listeriolysin O in mammalian cells: role of the PEST-like sequence
[7]
웹사이트
Pathogenicity islands in Listeria: LIPI-1.
http://www.mgc.ac.cn[...]
State Key Laboratory for Molecular Virology and Genetic Engineering, Beijing, China
2007-06-18
[8]
논문
An RNA thermosensor controls expression of virulence genes in Listeria monocytogenes
[9]
논문
Increased vaccine efficacy against tuberculosis of recombinant Mycobacterium bovis bacille Calmette-Guerin mutants that secrete listeriolysin
2005-08-25
[10]
논문
The listeriolysin O gene: a chromosomal locus crucial for the virulence of Listeria monocytogenes
[11]
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Purification, characterization, and toxicity of the sulfhydryl-activated hemolysin listeriolysin O from Listeria monocytogenes
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Phosphorylation, ubiquitination and degradation of listeriolysin O in mammalian cells: role of the PEST-like sequence
[16]
웹사이트
Pathogenicity islands in Listeria: LIPI-1.
http://www.mgc.ac.cn[...]
State Key Laboratory for Molecular Virology and Genetic Engineering, Beijing, China
2007-06-18
[17]
논문
An RNA thermosensor controls expression of virulence genes in Listeria monocytogenes
[18]
논문
[19]
논문
[20]
논문
[21]
논문
[22]
논문
[23]
논문
[24]
웹사이트
Pathogenicity islands in Listeria: LIPI-1.
http://www.mgc.ac.cn[...]
State Key Laboratory for Molecular Virology and Genetic Engineering, Beijing, China
2007-06-18
[25]
논문
[26]
논문
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