본태성혈소판증가증

3. 증상

본태성 혈소판 증가증 환자의 상당수는 진단 당시 특별한 증상이 없는 무증상 상태이며, 일반적인 전혈구 검사 (CBC)에서 우연히 혈소판 수치 증가가 확인되어 발견되는 경우가 많다.^[3][24]

증상이 나타나는 경우, 가장 흔한 것은 출혈과 혈전증이다.^{[3][4][5][60][61][62]} 혈소판 기능 이상이나 응고 인자 결핍으로 자반병이나 코피 같은 출혈 경향이 나타날 수 있으며,^[25] 심부 정맥 혈전증이나 폐색전증과 같은 혈전 관련 질환이 발생하기도 한다.^[3][4][5]

그 외에도 두통, 메스꺼움, 구토, 복통, 시각 장애, 어지럼증, 실신, 피로감, 손발 저림(사지 마비), 권태감, 이명, 사지말단 홍통증 등 다양한 전신 증상이 동반될 수 있다.^{[3][4][5][26][27][60][61][62]} 특히 두통은 비교적 흔하게 호소하는 증상이다.^[25]

신체 검진에서는 백혈구 증가증, 빈혈, 비장 비대가 흔하게 관찰된다.^{[3][4][5][60][61][62]} 비장 비대가 있는 환자는 왼쪽 옆구리에서 불편감이나 통증을 느낄 수 있다.^[24]

혈액 검사에서는 말초 혈액 내 혈소판 수가 비정상적으로 증가한 것이 특징이다. 대부분 60만 개/µL를 초과하며, 100만 개/µL를 넘거나 때로는 200만 개/µL를 초과하기도 한다 (정상 기준치는 약 15만~40만 개/µL).^[22] 골수 검사에서는 혈소판을 만드는 거핵구가 현저히 증가한 소견이 보인다.^[23] 백혈구나 적혈구 수도 함께 증가할 수 있지만, 혈소판 증가만큼 뚜렷하지는 않다.

4. 진단

본태성 혈소판 증가증의 진단은 혈액 검사, 골수 검사, 유전자 검사 소견과 함께 다른 유사 질환들을 배제하는 과정을 통해 종합적으로 이루어진다.

말초혈 검사에서 혈소판 수가 지속적으로 증가한 소견이 가장 특징적이다. 2008년 세계보건기구(WHO) 진단 기준에서는 혈소판 수가 450,000/µL (또는 45만/µL) 이상인 경우를 기준으로 삼는다.^[35] 실제 환자에서는 혈소판 수가 600,000/µL를 초과하는 경우가 흔하며, 1,000,000/µL를 넘거나^[22] 때로는 2,000,000/µL를 초과하는 경우도 있다. (정상 기준치는 약 150,000~400,000/µL 정도이다.) 말초혈액 도말 검사에서는 크기나 형태가 비정상적인 혈소판, 거대 혈소판 등이 관찰될 수 있으나^[31], 모세포(blast)는 나타나지 않는다.^[27] 백혈구나 적혈구 수도 증가할 수 있지만, 혈소판 증가만큼 뚜렷하지는 않다.

진단 확정을 위해서는 골수 검사가 필수적이다. 골수에서는 혈소판을 생성하는 거핵구의 수가 현저하게 증가하며^[23], 주로 크고 성숙한 형태를 보이는 것이 특징이다.^[35] 종종 거대하거나 비정형적인 거핵구가 관찰되기도 한다.^[27] 골수 자체는 세포 충실도가 높은 과형성 상태를 보일 수 있으나, 각 혈구 세포의 성숙 단계는 유지되며 뚜렷한 모세포의 증가는 보이지 않는다.^[27] 또한 진단을 위해서는 심한 골수 섬유증이나 골수형성이상 증후군의 소견이 없어야 한다.^[35][13]

유전자 검사는 질환의 클론성(종양성) 특징을 확인하는 데 도움이 된다. 약 절반의 환자에서 JAK2 유전자의 V617F 점돌연변이가 발견된다.^[28] 이 변이는 외부 신호 없이도 지속적인 세포 증식 신호를 보내는 역할을 한다.^[55] JAK2 변이가 없는 환자의 상당수에서는 칼레티큘린(CALR) 유전자의 변이가 발견된다.^[29][30] 이러한 유전자 변이(JAK2, CALR, MPL 등)의 확인은 본태성 혈소판 증가증 진단에 중요한 근거가 된다.^[35]
2008년 WHO 진단 기준^[35]

다음 기준들을 종합하여 진단한다.

• 혈소판 수가 지속적으로 450,000/µL 이상.
• 골수 생검에서 주로 크고 성숙한 형태의 거핵구 증식 소견. 과립구 또는 적혈구 계열의 현저한 증가나 좌방 이동이 없음.
• 진성 적혈구 증가증, 원발성 골수섬유증, 만성 골수성 백혈병, 골수형성이상 증후군 등 다른 골수계 종양의 WHO 기준에 부합하지 않음.
• JAK2 V617F 또는 다른 클론성 표지자(예: CALR, MPL)의 존재, 또는 반응성 혈소판 증가증의 증거가 없음.

• 만성 골수성 백혈병 (CML): 특징적인 필라델피아 염색체 또는 BCR-ABL 융합 유전자의 유무로 감별한다.^[35] CML은 주로 과립구계 백혈구 증가가 두드러진다.
• 진성 적혈구 증가증 (PV): 적혈구 증가가 주된 특징이며, 대부분(약 95%)의 환자에서 JAK2 V617F 변이가 발견된다.^[36][56] 본태성 혈소판 증가증 환자의 약 절반에서도 이 변이가 발견되어 두 질환은 관련성이 깊다.^[28][56] 감별을 위해 헤모글로빈 수치, 헤마토크릿, 적혈구 용적, 혈청 페리틴 수치 등을 확인한다.^[35][13]
• 원발성 골수섬유증 (PMF): 골수 생검에서 심한 골수 섬유증 소견이 있는지 확인하여 감별한다.^[35]
• 골수형성이상 증후군 (MDS): MDS를 시사하는 특징적인 염색체 이상(예: 5q-, t(3;3), inv(3))이나 뚜렷한 혈구 형성이상 소견이 없는지 확인한다.^[35][13]
• 반응성 (이차성) 혈소판 증가증: 감염, 염증성 질환, 출혈, 철 결핍성 빈혈, 비장 절제술 후 상태, 특정 악성 종양 등 다른 기저 원인에 의해 혈소판 수가 증가하는 경우이다.^[38] 대개 원인 질환이 해결되면 혈소판 수는 정상으로 돌아오며, 혈소판 수가 1,000,000/µL 이상으로 극심하게 증가하는 경우는 드물다.^[39] 정상 염증 지표 및 정상 철 저장 상태 확인 등이 감별에 도움이 된다.^[13]

5. 치료

본태성혈소판증가증 진단을 받았다고 해서 모든 환자가 반드시 치료를 받아야 하는 것은 아니다.^{[64][65][66][14][15][16]} 치료는 주로 혈전증이나 출혈과 같은 합병증 발생 위험을 줄이고 관련 증상을 완화하는 것을 목표로 한다.

치료 여부와 방법은 환자의 나이, 혈전증이나 출혈 병력, 혈소판 수치, 동반 질환 유무 및 생활 방식 등을 종합적으로 고려하여 결정된다. 일반적으로 환자는 이러한 요인들을 바탕으로 혈전 발생 위험도에 따라 저위험군, 중위험군, 고위험군으로 분류된다.^{[2][14][15][16]}

• 저위험군: 보통 40세 이하이고 혈전증이나 출혈 과거력이 없으며, 혈소판 수가 150만/µL 이하인 경우이다. 이 경우 특별한 약물 치료 없이 경과를 관찰하거나, 혈전 예방을 위해 저용량 아스피린을 복용하는 경우가 많다.^{[2][14][15][16]}
• 중위험군: 저위험군과 고위험군 사이에 해당하는 경우로, 환자 상태에 따라 개별적으로 치료 방침을 결정하며, 저용량 아스피린 등의 항혈소판제 투여를 고려하는 경우가 많다.
• 고위험군: 60세 이상이거나, 과거 혈전증 또는 출혈 증상이 있었거나, 혈소판 수가 매우 높은 경우(예: 150만/µL 이상) 중 하나 이상에 해당하면 고위험군으로 분류된다. 고위험군 환자는 혈소판 수를 낮추는 약물 치료가 필요하며, 항혈소판제가 함께 사용되기도 한다.^{[2][14][15][16]}

5. 1. 약물 치료

• 저위험군: 보통 40세 이하이고 혈전증이나 출혈 과거력이 없으며, 혈소판 수가 150만/µL 이하인 경우에 해당한다. 이 경우 특별한 약물 치료 없이 경과를 관찰하는 경우가 많다.
• 중위험군: 저위험군과 고위험군 사이에 해당하는 경우로, 환자 상태에 따라 저용량 아스피린과 같은 항혈소판제 투여를 고려할 수 있다.
• 고위험군: 60세 이상이거나, 과거 혈전증 또는 출혈 증상이 있었거나, 혈소판 수가 매우 높은 경우(예: 150만/µL 이상) 중 하나 이상에 해당하면 고위험군으로 분류된다. 고위험군 환자는 혈소판 수를 낮추기 위한 약물 치료가 필요하다.^{[2][14][15][16]}

• 히드록시카바마이드 (Hydroxycarbamide, 상품명: 하이드레아 등): 혈소판 수를 효과적으로 감소시킨다. PT1 연구에 따르면, 아스피린과 병용 시 아나그렐리드/아스피린 병용 요법에 비해 동맥 혈전증, 심각한 출혈, 골수 섬유증으로의 진행 위험을 낮추는 것으로 나타났다. 그러나 정맥 혈전증 위험은 아나그렐리드보다 높을 수 있다.^{[2][14][15][16]}
• 인터페론 알파 (Interferon-α): 혈소판 수를 감소시키고 면역 조절 기능도 한다.
• 아나그렐리드 (Anagrelide, 상품명: 아그릴린 등): 선택적으로 혈소판 수를 감소시키는 약물이다.
• 아스피린 (Aspirin): 저용량(보통 하루 81~100mg)으로 투여할 경우 혈소판 응집을 억제하여 혈전 생성을 예방하는 효과가 있다.^{[2][14][15][16]} 주로 저위험군이나 중위험군 환자에게 사용되며, 고위험군 환자에서도 혈소판 감소 약물과 함께 병용될 수 있다. 하지만 혈소판 수치가 매우 높은 환자(예: 100만/µL 이상)는 질병 자체로 인한 출혈 위험이 있을 수 있는데, 이때 아스피린을 사용하면 출혈 위험을 더욱 높일 수 있어 주의가 필요하다.^{[2][7][14][15][16]} 고용량 아스피린은 항혈소판 효과가 없거나 오히려 역효과를 낼 수 있다.

6. 경과 및 예후

본태성 혈소판 증가증은 장기간 무증상 기간을 갖다가 혈전증 또는 출혈 사건이 발생하기도 하는 서서히 진행되는 질환이다.^[14] 그러나 확립된 치료법은 혈소판 수를 조절하여 이러한 혈전증 또는 출혈 사건의 위험을 줄일 수 있다.^[14] 잘 관리되는 경우, 본태성 혈소판 증가증 환자의 기대 수명은 이 질환이 없는 비슷한 연령대의 사람과 유사한 범위 내에 있다.^[14]

예후는 주로 혈전증 위험에 따른다. 치료를 통해 혈전증 위험이 적절하게 조절되면 예후는 대체로 양호하며, 10년 생존율은 대략 70%이며, 대부분의 경우 건강한 사람과 유사한 경과를 보인다.^[44] 하지만, 조절되지 않는 고위험군(60세 이상이거나 과거 혈전증 병력이 있음에도 치료받지 않는 경우)은 생명과 관련된 중대한 혈전증을 일으킬 가능성이 높다.^[44]

본태성 혈소판 증가증은 급성 골수성 백혈병으로 진행될 가능성이 가장 낮은 골수증식성 종양이다.^[18] 확률적으로 낮지만 급성 백혈병이나 골수 섬유증으로 진행될 수 있으며, 이 경우에는 예후가 좋지 않다.^[42]

7. 역학

본태성 혈소판 증가증(ET)의 발병률은 연구 기관에 따라 차이가 있지만, 대체로 연간 인구 10만 명당 0.6명에서 2.5명 사이로 보고된다.^[19][32] 소아에서의 발병률은 연간 10만 명당 0.09명으로 매우 드물다.^[19]

발병 연령의 중앙값은 65세에서 70세 사이로 주로 고령층에서 진단되지만^[19], 30대 전후의 젊은 여성에게서도 발병률이 증가하는 경향이 나타난다.^[33][34]

성별 분포를 보면 전반적으로 남성보다 여성에게 더 자주 발생하는 것으로 알려져 있다.^[19] 특히 50세 미만에서는 여성 환자의 비율이 높으며, 50세 이상에서는 성별 간 발병률 차이가 줄어드는 양상을 보인다.^[34]

8. 임신

히드록시우레아(상품명 하이드레아)와 아나그렐리드는 임신 및 수유 중에는 금기 약물이다.^[20]

본태성 혈소판 증가증 환자의 임신 사례는 많지 않지만, 대부분의 경우 임신 중에 혈소판 수치가 눈에 띄게 감소하여 정상 범위에 들어서는 경우도 보고된다. 그러나 출산 후에는 혈소판 수치가 빠르게 다시 증가하는 경향이 있다. 일부 환자에서는 임신 중에도 혈소판 수치가 감소하지 않을 수 있다.

본태성 혈소판 증가증은 유산이나 사산 위험을 건강한 여성에 비해 약 3배 정도 높이는 것과 관련될 수 있다.^[19] 보고된 사례들을 보면, 약 60% 이상은 무사히 출산하거나 조산하더라도 생존아를 얻지만, 40% 미만은 유산 또는 사산으로 이어진다. 하지만 출산 시 혈전증 및 출혈 위험에 대해 적절히 대비한다면, 산모가 심각한 상태에 이를 확률은 낮으며 건강한 여성과 거의 비슷한 수준이다.

임신 중 치료로는 저용량 아스피린이 부작용이 적고 태아에게 비교적 안전하게 사용할 수 있어 널리 쓰이며, 생존아를 얻을 확률을 뚜렷하게 높이는 것으로 나타났다. 저용량의 저분자량 헤파린 (예: 에녹사파린)도 사용할 수 있다.^[20] 혈소판 수치를 낮추기 위해 인터페론 투여를 고려할 수도 있지만, 부작용 가능성이 있고 효과에 대한 의견은 일치하지 않는다.

만약 생명을 위협하는 합병증이 발생할 경우, 혈소판 채집술을 통해 혈액에서 혈소판을 신속하게 제거하여 혈소판 수치를 빠르게 낮출 수 있다.^[20] 임신 기간 동안에는 산모와 태아의 상태를 면밀히 관찰하는 것이 권장된다.^[20]

9. 최신 연구 동향

본태성 혈소판 증가증(ET)의 원인과 병태 생리에 대한 연구가 활발히 진행되면서 새로운 유전자 변이들이 발견되고, 질병의 위험 요인에 대한 이해도 변화하고 있다.
유전자 변이 연구ET 환자의 약 40~50%에서 JAK2 유전자의 V617F 돌연변이가 발견되며, 이는 진단에 중요한 단서가 된다.^[2][7] JAK2는 혈구 세포의 성장과 분화를 조절하는 신호 전달 경로에 관여하는 효소이다.^[2][7][55] V617F 변이는 JAK2 효소를 지속적으로 활성화시켜 혈소판이나 거핵세포의 과잉 생산을 유발한다.^[55] JAK2 V617F 변이 양성 ET는 진성 적혈구 증가증과 유사한 특징을 보이며 정맥 혈전증 발병률이 높은 경향이 있다.^[28]

2013년에는 JAK2 및 MPL 유전자 변이가 없는 ET 및 골수섬유증 환자 다수에서 칼레티큘린(''CALR'') 유전자의 돌연변이가 발견되었다.^[8][9] 이 ''CALR'' 돌연변이는 골수증식성 종양에서 JAK2 변이 다음으로 흔하며, 주로 마지막 엑손(엑손 9)의 삽입 또는 결실 형태로 나타나 단백질 구조 변화를 일으킨다.^[10][8][9] 흔한 유형으로는 52 염기쌍 결실(유형 1)과 5 염기쌍 삽입(유형 2)이 있다.^[10]

가장 드물게는 MPL 유전자 돌연변이가 발견되기도 한다. 이 변이는 트롬보포이에틴 수용체를 지속적으로 활성화시켜 혈소판 생성을 과도하게 촉진한다.^[11]
혈전증 위험 요인 재평가전통적으로 ET 환자의 혈전증 위험은 높은 혈소판 수와 관련 있다고 여겨졌으나, 최근 연구들은 다른 견해를 제시한다. 혈소판 수가 과도하게 증가하면(예: 100만/µL 이상) 오히려 혈액 응고에 중요한 폰 빌레브란트 인자(vWF)가 소모되어 출혈 경향이 나타날 수 있다.^[7][57]

대신, 백혈구 수 증가가 혈전증 발생 위험과 더 유의미한 상관관계를 보인다는 연구 결과들이 보고되고 있다(2007-2008년 연구 등).^[58] 특히 JAK2 유전자 변이 양성이면서 백혈구 수가 증가한 경우, 혈전증 발생 위험이 높은 것으로 나타났다.^[58][28] 이러한 발견은 히드록시카바마이드와 같은 치료제의 혈전증 예방 효과가 단순히 혈소판 수를 낮추는 것뿐만 아니라 백혈구 수를 조절하는 데에도 기인할 수 있음을 시사한다.^[58] 향후 ET 환자의 혈전증 위험 평가에 백혈구 수가 중요한 지표로 고려될 것으로 보인다.^[58]

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