진성적혈구증가증

3. 원인

2005년에 JAK2V617F 변이 유전자가 발견되었고, 진성적혈구증가증(PV) 환자의 97%에서 확인되었다.^[77] JAK2V617F 변이 유전자와 유사한 JAK2 엑손 12 유전자 변이도 이후 발견되었고, 진성다혈구혈증 환자의 거의 100%에서 JAK2 유전자와 관련된 이상이 존재한다는 것이 밝혀졌다. 2008년에 발표된 세계보건기구(WHO) 분류 제4판에서는 진단 기준의 대기준으로 채택되었다.^[77] 최근 JAK2V617F 변이 유전자가 혈구 증가에 직접적으로 관여한다는 것이 밝혀졌으며,^[78] JAK2V617F 변이 유전자를 표적으로 하는 표적 치료제도 잇따라 개발되고 있다.^[79]

정상적인 조혈 세포는 외부로부터의 적절한 조절에 의해 G-CSF 등의 조혈에 관련된 사이토카인·호르몬이 수용체에 결합함으로써 신호 전달을 시작하여 세포 분열·증식을 시작한다. 이들 인자 중 중요한 인자인 에리스로포이에틴(EPO)을 감지하는 조혈 세포상의 수용체에 에리스로포이에틴 수용체가 있다. 에리스로포이에틴 수용체는 에리스로포이에틴이 결합했을 때 일어나는 신호를 전달하는 기능을 하는 효소인 JAK2 키나제(티로신 키나제)를 가지고 있다. JAK2 키나제는 4개의 영역으로 나뉘며, 그중 하나인 JH2 영역의 617번째 아미노산은 정상 상태에서는 발린이다. 그러나 JAK2 유전자 변이에 의해 이 발린이 페닐알라닌으로 바뀌는 것이 JAK2V617F 변이이며, JAK2V617F 변이가 발생하면 에리스로포이에틴에 의한 신호가 없는 상태에서도 에리스로포이에틴이 수용체에 결합한 것처럼 신호 전달을 해버린다. 그 결과, 조혈 과정 중에 있는 어린 혈액 세포는 활발하게 분열·증식하게 된다. 적혈구가 필요 이상으로 증가하면 에리스로포이에틴을 생산하는 신장은 에리스로포이에틴의 생산을 줄여 조혈을 조절하려 하지만 (그 때문에, PV 환자에서는 혈중 에리스로포이에틴 농도가 낮다), 더 이상 에리스로포이에틴의 존재와 무관하게 신호 전달을 해버리는 JAK2V617F 변이 키나제에서는 조혈 조절이 불가능한 상태가 되어 혈액 세포의 생산이 항진된 상태가 지속된다.^[55][78][80] JAK2V617F 변이는 동시에 적아구의 세포자멸사를 막는 신호도 보내므로, 양면에서 적혈구 수의 증가를 초래한다.^[81]

시험관 내에서 조혈 세포를 배양하면, 건강한 사람의 정상적인 조혈 전구 세포는 에리스로포이에틴을 첨가하지 않으면 증식할 수 없지만, PV 환자의 전구 세포, 특히 CFU-E는 에리스로포이에틴을 첨가하지 않아도 활발하게 분열·증식하여 콜로니를 형성한다. 이로 인해, 2008년 WHO 진단 기준에서는 "내인성 적아구 콜로니 형성이 있다"라는 소기준이 추가되었다.^[81]

3. 1. JAK2 유전자 변이

3. 2. 기타 요인

4. 병태 생리

진성적혈구증가증(PV)은 일차성 적혈구증가증(혈액 내 적혈구 부피 비율 증가)으로, 신생물성 증식 및 적혈구, 거핵세포, 과립구 요소의 성숙으로 인해 발생하며, 이를 범골수증이라고 한다.^[14] 이차성 적혈구증가증과는 대조적으로, PV는 호르몬 에리트로포이에틴(EPO)의 낮은 혈청 수치와 관련이 있다. 대신 PV 세포는 종종 EPO 수용체의 신호 전달 경로에서 작용하는 티로신 키나아제를 암호화하는 유전자 ''JAK2''의 활성화 돌연변이를 가지고 있어, 해당 세포가 EPO와 독립적으로 증식하게 된다.^[14]

5. 증상

진성적혈구증가증 환자는 무증상일 수 있다.^[4] 임상 증상은 주로 혈액의 과점성으로 인해 발생한다. 전형적인 증상으로는 따뜻한 물에 노출된 후(예: 목욕 시) 발생하는 소양증 또는 가려움증이 있으며,^[5] 이는 비정상적인 히스타민 방출^[6][7] 또는 프로스타글란딘 생성으로 인해 발생할 수 있다.^[8] 이러한 가려움증은 진성적혈구증가증 환자의 약 40%에서 나타난다.^[39] 통풍성 관절염은 환자의 최대 20%에서 나타날 수 있다.^[39] 소화성 궤양 질환 또한 진성적혈구증가증 환자에게 흔하며, 이는 비만 세포에서 히스타민이 증가하기 때문일 가능성이 높지만, 궤양을 유발하는 박테리아인 ''H. pylori'' 감염에 대한 감수성이 증가한 것과 관련이 있을 수 있다.^[9]

6. 진단

2016년 세계보건기구(WHO)는 진성적혈구증가증의 진단 기준을 수정했다.^[15] WHO 기준은 질병의 예후를 예측하는 것으로 입증된 정확한 조직학적 관찰에 중점을 둔다.

JAK2 양성 진성적혈구증가증은 다음 두 가지 기준을 모두 충족해야 한다.

JAK2 음성 진성적혈구증가증은 A1 + A2 + A3 + (다른 A 또는 2개의 B) 기준을 충족해야 한다.

2016년 유럽 혈액학회 학술대회 이후 Verstovek이 요약한 PV 진단을 위한 3가지 주요 기준은 다음과 같다.^[16]

# 매우 높은 적혈구 수치 (일반적으로 헤모글로빈 또는 헤마토크릿 수치 상승으로 확인)

# 골수 생검에서 과세포성 및 거핵세포의 이상

# 야누스 키나아제 2(''JAK2'') 유전자의 돌연변이 존재

환자들은 일반적으로 적혈구 생성을 증가시키는 성장 인자인 에리트로포이에틴 수치가 매우 낮으며, 이는 부차적인 진단 특징으로 간주될 수 있다.

JAK2 키나아제(V617F)의 돌연변이는 진성적혈구증가증과 강하게 연관되어 있다.^[17][18] 환자의 95%에서 JAK2 V617F 돌연변이가 나타나지만, ''JAK2'' 엑손 12 돌연변이도 관찰되었다.^[19] V617F 돌연변이는 유전되지 않지만, 적혈구 전구 세포에서 체세포 돌연변이로 발생한다.^[20] 일부 환자는 질병에 걸린 세포에서 정상 대립 유전자를 완전히 잃을 수 있으며, 이는 유사분열 재조합으로 인해 복제 중립적 이형접합성 상실을 유발하여 염색체 9번 단완(9p)도 함께 잃을 수 있다.^[21] JAK2 V617F 돌연변이는 일반적으로 산발적(무작위적)이지만, ''JAK2''의 특정 유전 단일염기 다형성이 그 발생과 연관되어 있다.^[22][23]

치료받지 않은 진성적혈구증가증 환자는 버드-키아리 증후군(간정맥 혈전증)의 위험이 크다.^[24]

2008년 WHO 분류에 따른 진단 기준은 다음과 같다.^[87]

진성 적혈구 증가증은 다음의 대기준 1과 2를 동시에 만족하거나, 대기준 1과 소기준 2개 이상을 동시에 만족하는 경우 진단된다.

; 대기준

# 헤모글로빈(Hg) 수치: 남성 18.5g/dL 이상, 여성 16.5g/dL 이상이거나, 다음 소견 중 하나를 확인할 수 있다.

#* Hg 또는 Ht가 연령, 성별, 거주지의 고도(공기 희박도)를 고려한 기준치의 99% 타일을 초과한다.^[88]

#* Hg가 남성에서 17g/dL, 여성에서 15g/dL 이상이며, 발병 전 평균치보다 2g/dL 이상 증가.

#* 적혈구량이 예측치의 25%를 초과한다.

# JAK2V617F 변이 유전자 또는 유사한 JAK2 유전자 변이가 존재한다.

; 소기준

# 골수에서 적혈구, 백혈구, 혈소판 각 계통의 증식이 인정된다.

# 혈청 에리스로포이에틴 수치가 저하된다.

# 내인성 적아구 집락 형성이 있다.

2008년 WHO가 발표한 진단 기준이 발표되기 전까지 여러 기관에서 진단 기준을 설정했는데, 다음은 Polycythemia vera study group에 의해 설정되었고 일반적으로 많이 사용된 진단 기준이다.^[55]

진성 적혈구 증가증의 진단 기준 (National Polycythemia Vera Study Group의 진단 기준)

# 순환 적혈구량 증가 (남성 ≥36mL/kg, 여성 ≥32mL/kg)

# SaO2 ≥92%

# 비장 비대가 존재함.

# 혈소판 증가 (＞40만/mm³)

# 백혈구 증가 (＞12,000/mm³)

# 말초혈 호중구 알칼리 인산분해효소(NAP) 점수 상승

# 비타민 B12 혈청 중 또는 결합능 중 하나 이상 상승

• 혈청 비타민 B12＞900pg/mL
• 비타민 B12 결합능＞2,200pg/mL

6. 1. 2016년 세계보건기구(WHO) 진단 기준

JAK2 음성 진성적혈구증가증은 A1 + A2 + A3 + (다른 A 또는 2개의 B) 기준을 충족해야 한다.

2016년 유럽 혈액학회 학술대회 이후 Verstovek이 요약한 PV 진단을 위한 3가지 주요 기준은 다음과 같다.^[16]

# 매우 높은 적혈구 수치 (일반적으로 헤모글로빈 또는 헤마토크릿 수치 상승으로 확인)

# 골수 생검에서 과세포성 및 거핵세포의 이상

# 야누스 키나아제 2(''JAK2'') 유전자의 돌연변이 존재

환자들은 일반적으로 적혈구 생성을 증가시키는 성장 인자인 에리트로포이에틴 수치가 매우 낮으며, 이는 부차적인 진단 특징으로 간주될 수 있다.

JAK2 키나아제(V617F)의 돌연변이는 진성적혈구증가증과 강하게 연관되어 있다.^[17][18] 환자의 95%에서 JAK2 V617F 돌연변이가 나타나지만, ''JAK2'' 엑손 12 돌연변이도 관찰되었다.^[19] V617F 돌연변이는 유전되지 않지만, 적혈구 전구 세포에서 체세포 돌연변이로 발생한다.^[20] 일부 환자는 질병에 걸린 세포에서 정상 대립 유전자를 완전히 잃을 수 있으며, 이는 유사분열 재조합으로 인해 복제 중립적 이형접합성 상실을 유발하여 염색체 9번 단완(9p)도 함께 잃을 수 있다.^[21] JAK2 V617F 돌연변이는 일반적으로 산발적(무작위적)이지만, ''JAK2''의 특정 유전 단일염기 다형성이 그 발생과 연관되어 있다.^[22][23]

치료받지 않은 진성적혈구증가증 환자는 버드-키아리 증후군(간정맥 혈전증)의 위험이 크다.^[24]

6. 2. 기타 검사

JAK2 음성 진성적혈구증가증은 A1 + A2 + A3 + (다른 A 또는 2개의 B) 기준에 충족해야 한다.

7. 치료

치료하지 않으면 진성적혈구증가증은 치명적일 수 있으며, 환자의 중앙 생존 기간은 1.5~3년이다.^[25][26][27] 치료받은 진성적혈구증가증 환자의 생명 연장 효과에 대한 데이터는 질병의 희귀성 때문에 결론이 나지 않았다. 연구에 따르면 조절된 진성적혈구증가증의 중앙 생존율은 10~20년 사이이지만, 대부분 60대에 진단받은 사람들을 관찰한 것이다. 환자는 정상적인 기대 수명에 가깝게 산다.^[28]

진성 적혈구 증가증의 치료 목적은 첫째, 헤마토크리트치 (Ht, 적혈구 용적률)를 낮춰 혈전 위험을 줄이는 것이며, 적혈구량 증가 및 혈액 점도 상승에 따른 여러 증상을 완화하는 것이다. 혈액 점도는 Ht가 약 50% 부근부터 급격히 증가하므로^[63], Ht를 45% 이하로 관리하는 것을 목표로 한다^[64]。

이를 위해 치료의 첫 번째 선택은 사혈이며, 상황에 따라 화학요법 (주로 항암제)이나 항혈소판제도 사용된다^[64]。 치료 중에는 백혈병화나 골수 섬유화에 주의하여 감시하는 것도 중요하다^[64]。

==== 사혈 ====

자주 혈액을 제거하는 사혈은 진성적혈구증가증 치료의 한 형태이며, 다른 치료법과 함께 사용될 수 있다. 신체에서 혈액을 제거하면 철분 결핍이 유발되어 헤모글로빈/헤마토크리트(적혈구 비율) 수치가 감소하고 혈전 위험이 줄어든다.^[29] 사혈은 일반적으로 남성의 경우 45 미만, 여성의 경우 42 미만으로 헤마토크리트를 낮추기 위해 수행된다.^[29] 사혈이 인지 장애를 감소시키는 것으로 관찰되었다.^[30]

사혈(瀉血)은 혈액을 뽑아 버리는 치료법으로, 혈액 세포가 과도하게 많은 질환인 진성적혈구증가증의 기본적인 치료법이다. 1회 사혈은 400-600ml 정도이다.^[65] 사혈 후 한 달 정도 지나면 헤마토크리트(Ht)가 다시 증가하므로, Ht 수치를 보면서 반복적으로 사혈하며, 이상적으로는 Ht를 남성 45% 이하, 여성 42% 이하, 혈소판 수를 40만/μl 이하로 조절하거나, 적어도 Ht 45% 이하를 목표로 한다.^[64][66][67] 사혈을 반복하면 저장 철이 고갈되어 헤모글로빈의 재료가 부족해지므로 적혈구가 작아지고, Ht 증가는 억제하기 쉬워진다.^[68] 따라서 적혈구가 작아져도 철분제의 투여는 엄격히 금지된다.^[68] 다만, 일부 연구자에 따르면 철 결핍이 피부 가려움증 증가나 권태감을 유발하여 삶의 질(QOL)을 저하시킨다고 하여 철분제 투여에 긍정적인 의견도 있다.^[69]

==== 약물 치료 ====

적혈구 수를 줄이는 약물에는 하이드록시우레아와 인터페론 요법 등이 있다.^[31] 일부 의료 종사자는 급성 골수성 백혈병(AML)으로의 변환 위험 증가 가능성을 우려하여 화학 요법을 피하는 경향이 있다.^[32] 하이드록시우레아가 더 안전한 화학 요법으로 간주되지만, 장기적인 안전성에 대한 논쟁이 여전히 존재한다.^[32]

폐암 치료제인 엘로티닙이 특정 유전자 지표가 있는 사람들에게 추가적인 치료 옵션이 될 수 있다는 징후가 있다.^[33] 야누스 키나제 2(JAK2) 억제제인 룩소리티닙(상품명: 자카피)은 진성적혈구증가증 치료에도 사용된다.^[34] 로페그인터페론 알파-2b(베스레미)는 2019년 2월 유럽 연합에서,^[35] 2021년 11월 미국에서 의료용으로 승인되었다.^[36][37] 로페그인터페론 알파-2b는 진성적혈구증가증 치료를 위해 미국 식품의약국(FDA)에서 승인한 최초의 약물이다.

컨트롤을 할 수 있을 만큼 충분한 사혈이 이루어지지 않거나, 혈소판이 많아 혈전 위험을 컨트롤하기 어려울 때에는 화학 요법이 병용되는 경우가 많다.^[64] 화학 요법에서는 주로 히드록시카르바미드(하이드록시우레아, 상품명: 하이드레아)가 사용된다. 히드록시카르바미드는 대사 길항제에 분류되는 항암제로, 세포의 증식을 억제하는 작용이 있다.^[55][64]

하이드레아는 약하지만 항암제의 일종이며, 임신 시 기형성을 유발할 수 있고, 장기 사용 시 이차성 발암 위험이 있으므로, 특히 젊은 환자에게는 인터페론 알파의 사용이 검토되기도 하지만, 인터페론 알파의 부작용이 강하고, 가격도 비싸서 일반적으로 사용되지는 않는다.^[64][55] 사혈 요법보다 하이드록시우레아가 혈전증 발병률과 전체 사망률이 낮다는 보고가 있다.^[70][71]

하이드레아 외에는 라무스틴(상품명: 시메린)을 2-3개월에 한 번 정맥 주사하거나^[72], 부설판(상품명: 마브린 산)도 사용되는 경우가 있다.^[73]

2015년 9월 24일에는 JAK2 억제 작용을 가진 표적 치료제인 룩소리티닙(상품명: 자카비)가, 기존 치료법이 효과가 없는 경우의 효능 추가를 인정받았다.^[74]

적혈구 수나 Ht 값 조절과는 관계없지만, 혈전증 위험을 줄이기 위해 저용량 아스피린 등의 항혈소판제도 많이 사용된다^[64]。저용량 아스피린은 부작용도 적고 혈전증 예방에 효과가 높기^[75] 때문에 저위험 환자부터 고위험 환자까지 광범위하게 권장된다. 다만 혈소판 수가 150만/μl을 초과하는 경우에는 폰 빌레브란트 인자가 소모되어 감소하여 출혈 경향이 나타날 수 있으며, 아스피린 투여는 출혈 경향을 악화시킬 수 있으므로 혈소판 수가 150만/μl을 초과하는 경우에는 아스피린을 삼가는 경우가 많다^[76]。

==== 기타 치료 ====

폐암 치료제인 엘로티닙이 특정 유전자 지표가 있는 사람들에게 추가적인 치료 옵션이 될 수 있다는 징후가 있다.^[33]

==== 임신 중 치료 ====

진성적혈구증가증은 남성에게 많으며, 비교적 고령자에게 많이 발생하는 질환으로, 젊은 여성 환자는 많지 않다. 그렇기 때문에 진성적혈구증가증 환자의 임신 사례는 적지만, 일본에서는 1964년부터 2004년 사이에 36례가 보고되었다.^[83] 진성적혈구증가증 환자의 임신 사례 36례 중, 유산이 8례, 사산이 7례, 신생아 사망이 3례, 조산을 포함하여 출산 성공례가 18례였다.^[83] 건강한 여성의 임신과 비교하여 위험이 높다는 것을 부정할 수는 없지만, 절반은 생존아를 얻었다. 또한, 모체 측면에서도 자간전증 4례, 산욕기 폐색전증 2례, 산욕기 혈종이 1례로 역시 위험이 높다는 것을 알 수 있다.^[83]

임신을 희망하거나 수유를 희망하는 경우에는 히드록시카르바미드(상품명 하이드레아)는 금기^[84]이며, 사혈과 항혈소판제를 사용하고, 신중한 관찰 하에 충분한 관리로 위험 관리가 필수적이다.^[83] 임산부의 경우 혈전증 위험을 줄이기 위해 헤마토크리트는 36% 미만으로 조절하는 것을 권하는 의견도 있지만, 사용할 수 있는 약제가 제한적인 임산부에게는 쉬운 목표는 아니다. 저용량 아스피린은 출산 직전 기간을 제외하고는 권장되지만, 임산부에게도 사용할 수 있는 인터페론은 부작용도 많아 의견이 갈리고 있다.^[85] 그 외의 약제, 특히 항암제는 어렵다.

7. 1. 사혈

7. 2. 약물 치료

7. 3. 기타 치료

7. 4. 임신 중 치료

8. 예후

미치료 진성 적혈구 증가증 환자의 예후는 평균 18개월이며, 주요 사망 원인은 혈전증 30%, 백혈병 또는 골수형성이상 증후군으로의 이행 20%, 골수 섬유증, 출혈 등이다^[64]。

진성 적혈구 증가증이 장기간에 걸쳐 진행되면 약 15%의 환자가 소모기라고 불리는 후천성 골수 섬유증 상태로 진행된다. 소모기에는 거핵구가 덩어리를 이루어 조직의 섬유화가 진행되고, 골수에서의 조혈이 억제되므로, 다혈구증기와는 반대로 극심한 빈혈이 발생한다. 소모기의 병태는 원발성 골수 섬유증과 유사하지만, PV에서 이행된 골수 섬유증은 특발성 골수 섬유증보다 예후가 좋지 않으며, 3년 생존율은 30%에 불과하다^[64][66]。

사혈 등 치료를 받고 있는 진성 적혈구 증가증 환자의 10년 생존율은 72.8%이며^[82], 사망 원인은 혈전증, 출혈, 골수 섬유증, 백혈병, 암이다. 히드록시우레아를 사용하면 백혈병 발생은 증가하지만, 혈전증은 유의하게 감소한다^[52]。(PV 환자는 비교적 고령자가 많으므로, 이러한 사망 원인에는 PV와 무관하게 발생한 것도 많다고 생각된다)

9. 역학

진성적혈구증가증은 모든 연령대에서 발생하지만, 발병률은 나이가 들수록 증가한다.^[38] 진단 시 중앙 연령은 60세이다.^[39] 메이요 클리닉의 미네소타주 올름스테드 카운티 연구에서는 발병률이 가장 높은 연령대가 70~79세였다.^[40] 미네소타 인구 전체의 발병률은 인구 10만 명당 1.9명이었으며, 여성보다 남성에게서 더 흔하게 발생했다.^[40] 2008년에는 펜실베이니아주 북동부의 유해 물질 주변에서 발생 사례가 확인되었다.^[41]

발병률은 민족, 연령, 성별에 따라 크게 다르며, 자료에 따라서도 큰 차이를 보인다. 서구에서는 인구 100만 명당 5-26명, 일본에서는 100만 명당 2-20명 정도의 발병률로 여겨진다.^[46][47][48] 일반적으로 아시아인에게는 적고 서구인에게 많다고 알려져 있지만, 일본어 내과학 교과서에서는 일본인은 100만 명당 2명, 호주에서는 100만 명당 13명, 서구에서는 100만 명당 8-10명으로 보고 있다.^[49] 남성에게서 많이 나타나는 질환이며,^[50] 중장년층에서 많이 발생하며^[51] 진단 시 중앙 연령은 약 60세이지만,^[52] 남녀노소를 불문하고 발병할 수 있다.^[52][53]

10. 한국의 진성적혈구증가증 관리 현황

11. 저명한 사망자

• 필리스 조지(1949–2020)는 미국의 스포츠 캐스터이자 전 켄터키주 영부인이었다.^[42]
• 론 마일스(1963–2022)는 미국의 재즈 트럼펫 연주자였다.^[43]
• 넬 랭킨(1924–2005)은 미국의 메조소프라노였다.^[44]

참조

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_[42] 뉴스 Phyllis George, former Kentucky first lady and Miss America, dies at 70 https://www.courier-[...] 2020-05-16
_[43] 뉴스 'Gifted artist' Ron Miles dies of a rare blood disorder at 58 https://www.mercuryn[...] 2022-03-10
_[44] 뉴스 Nell Rankin Is Dead at 81; Mezzo-Soprano With Met https://www.nytimes.[...] 2005-01-19
_[45] 서적 赤血球数は600万を超え(押味『 WHO分類第4版による白血病・リンパ系腫瘍の病態学』p30)、ヘモグロビンは男性で18.5g/dl以上、女性で16.5/dl以上（WHO2008診断基準より）になり、白血球・血小板も増えるが、白血球は増えても2万以下、血小板は増えても100万以下であることが多い-出典『三輪血液病学』p945-946
_[46] 서적 日本人の発症率は文献によって大きく違い阿部『造血器腫瘍アトラス』p235では100万人に2人、浅野『三輪血液病学』p945では100万人に5人、押味『 WHO分類第4版による白血病・リンパ系腫瘍の病態学』p30では10万人に2人となっているであるが、アジア人には比較的少なく、欧米人では多く、特にユダヤ人でもっとも多いとされている。いずれにしても稀であり多血症のほとんどは真性多血症ではなく、喫煙や腎疾患などによる二次性の多血症である（喫煙する中高年男性に赤ら顔が多いのは喫煙による一酸化炭素がヘモグロビンに結びついておきる慢性的な低酸素状態に反応して多血症状態になったものである）
_[47] 서적 押味『 WHO 분류 제4판에 의한 백혈병·림프계 종양의 병태학혈액학』p18-19
_[48] 서적 마셜『윌리엄즈 혈액학 매뉴얼』p.174
_[49] 서적 小川『内科学書』p.163
_[50] 문서 전술과 같이 문헌에 따라 약간 다르지만 대략 남성：여성의 비율은 1.3-2：1 정도이다
_[51] 서적 해리슨내과학p.707에서는 전체적으로는 10만명당 2명의 발병률이 고령자에서는 10만명당 18명이 된다고 한다.
_[52] 서적 阿部『造血器腫瘍アトラス』p235
_[53] 서적 押味『 WHO 분류 제4판에 의한 백혈병·림프계 종양의 병태학혈액학』p30
_[54] 서적 浅野『三輪血液病学』p945
_[55] 웹사이트 大阪市立大学・血液内科・真性多血症 http://www.med.osaka[...] 2011-02-19
_[56] 웹사이트 メルクマニュアル・先端紅痛症 https://www.msdmanua[...] 2011-11-22
_[57] 문서 循環赤血球量の測定には放射性物質クロム51（放射性クロム酸ナトリウム注射液）を用いる。血液を採取し採取した赤血球に放射性クロム酸ナトリウムを含ませる（マーキング）、マーキングした赤血球の数を調べた上で体内に戻し、マーキングした赤血球が十分に撹拌されたところで再度採血し赤血球のなかにマーキングされた赤血球がどの程度の割合で存在するか調べて循環赤血球量を測る。この方法ではマーキングして体内に戻す赤血球数が正確にわかっていれば循環赤血球量も正確に測定できるが、マーキングした赤血球が溶血することもあり、またこの検査を行える施設は少ない、あるいは同じく放射性物質でマーキングされたアルブミン(ヨウ化人血清アルブミン（ヨウ素131）)あるいはその他のトレーサーを一定量血液に入れ、血漿中のトレーサー濃度とHtを測定することで循環赤血球量を測定する方法もあるが、放射性物質ヨウ素131でマーキングされたアルブミンを使う方法も実施できる施設は少なく、非放射性物資を使う方法は誤差が多い。
_[58] 서적 押味『 WHO 분류 제4판에 의한 백혈병·림프계 종양의 병태학혈액학』p32-34
_[59] 문서 赤血球細胞質の主要構成物質であるヘモグロビンの材料である鉄が十分にあると赤血球は大きさも色も基準値内であるが、材料である鉄が欠乏すると赤血球は小さく色の薄いものになる
_[60] 서적 押味『 WHO 분류 제4판에 의한 백혈병·림프계 종양의 병태학혈액학』p31
_[61] 서적 浅野『三輪血液病学』p945-946
_[62] 서적 直江『WHO血液腫瘍分類』p52
_[63] 서적 浅野『三輪血液病学』p47
_[64] 서적 浅野『三輪血液病学』p946
_[65] 웹사이트 ただし治療者によっては1回の瀉血量を少なめにして、そのかわり瀉血回数を増やすこともある。大阪市立大学 血液内科 http://www.med.osaka[...] 2011-02-19
_[66] 서적 マリー E.『血液/腫瘍学シークレット』p.77
_[67] 논문 N Engl J Med 2013; 368:22-33
_[68] 서적 『血液内科クリニカルスタンダード』p295
_[69] 서적 マリー E.『血液/腫瘍学シークレット』p.78
_[70] 논문 From efficacy to safety: a Polycythemia Vera Study group report on hydroxyurea in patients with polycythemia vera.
_[71] 논문 Management of polycythemia vera with hydroxyurea 1997-01
_[72] 서적 内科学
_[73] 서적 血液疾患診療ハンドブック
_[74] 웹사이트 https://www.kegg.jp/[...]
_[75] 논문 Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera 2004-01-08
_[76] 서적 骨髄増殖性疾患分子病態と治療
_[77] 서적 WHO血液腫瘍分類
_[78] 웹사이트 東京医科大学 大屋敷「慢性骨髄増殖性疾患の最新検査」 http://www.tokyo-med[...] 2011-02-19
_[79] 간행물 骨髄増殖性腫瘍に対する新規分子標的薬
_[80] 서적 WHO分類第4版による白血病・リンパ系腫瘍の病態学血液学
_[81] 서적 血液/腫瘍学シークレット
_[82] 문서 PVでは初診時の平均年齢が60歳近いことをお忘れなく
_[83] 간행물 真性赤血球増加症と妊娠
_[84] 웹사이트 ブリストル・マイヤーズ株式会社 ハイドレア 製品情報 http://www.bmshealth[...]
_[85] 서적 血液/腫瘍学シークレット
_[86] 서적 造血器腫瘍アトラス
_[87] 서적 WHO分類第4版による白血病・リンパ系腫瘍の病態学血液学
_[88] 문서 この場合は[[ヘモグロビン]](Hg)もしくは[[ヘマトクリット]](Ht)値が同じ条件の集団全体の中で少ないほうから並べて99%以内に入らないということである
_[89] 웹사이트 polycythemia vera." at Encyclopædia Britannica http://www.britannic[...] 2010-09-21
_[90] 웹사이트 polycythemia vera." at Encyclopædia Britannica http://www.britannic[...] 2010-09-21