블로난세린
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1. 개요
블로난세린은 정신분열증 치료에 사용되는 2세대 항정신병 약물로, 5-HT2A 및 D2 수용체 길항제이며 D3 수용체에 대한 친화력도 보인다. 일본과 대한민국에서 사용되며, 미국에서는 사용되지 않는다. 약리작용으로 인해 신속하고 강력한 항정신병 효과를 나타내면서도 부작용 발생이 낮은 것으로 알려져 있다. 블로난세린은 정제, 산제, 붙이는 약 형태로 제공되며, 용법 및 용량은 환자 상태에 따라 조절된다.
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| 블로난세린 - [화학 물질]에 관한 문서 | |
|---|---|
| 일반 정보 | |
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| IUPAC 이름 | 2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로사이클로옥타[b]피리딘 |
| 상품명 | 로나센 |
| 투여 경로 | 입으로 |
| 생체이용률 | 55% |
| 대사 | CYP3A4 |
| 소멸 반감기 | 12시간 |
| 배설 | 59% (소변), 30% (대변) |
| CAS 등록번호 | 132810-10-7 |
| PubChem | 125564 |
| ChEMBL | 178803 |
| ChemSpider ID | 111697 |
| UNII | AQ316B4F8C |
| KEGG | D01176 |
| 분자식 | C23H30FN3 |
| 분자량 | 367.50 g/mol |
| 스마일즈 표기법 | Fc1ccc(cc1)c2cc(nc3c2CCCCCC3)N4CCN(CC)CC4 |
| 약리학 | |
| ATC 코드 | N05AE00 (다른 항정신병 약물) |
| 작용 메커니즘 | 도파민 D2 수용체 길항제 세로토닌 5-HT2A 수용체 길항제 |
| 기타 정보 | |
| 법적 지위 | 전문의약품 (Rx-only) |
2. 약리작용
블로난세린은 도파민과 세로토닌 수용체에 대한 강력한 차단 작용을 통해 빠르고 강력한 항정신병 효과를 나타낸다. 반면 아드레날린, 히스타민, 무스카린 등 기타 수용체에 대한 차단 작용은 적어 프로락틴 상승, 체중 증가 및 대사성 장애, 인지 장애, 과다 진정, 기립성 저혈압 등의 부작용 발생이 낮은 것으로 알려져 있다.[7][8]
2세대 항정신병제 중 하나로 분류되며, 일본에서는 SDA(세로토닌·도파민 길항제)로 불리는 2세대 항정신병 약물들 사이에서 도파민에 대한 친화성이 더 강해 DSA(도파민·세로토닌 길항제)라고도 불린다.
2. 1. 작용 기전
도파민과 세로토닌 수용체에 대한 강력한 차단 작용으로 신속하고 강력한 항정신병 효과를 나타낸다. 반면 아드레날린, 히스타민, 무스카린 등 기타 수용체에 대한 차단 작용은 적어 프로락틴 상승, 체중 증가 및 대사성 장애, 인지 장애, 과다 진정, 기립성 저혈압 등의 부작용 발생이 낮은 것으로 나타났다.블로난세린은 혼합형 5-HT2A (Ki = 0.812 nM) 및 D2 수용체 (Ki = 0.142 nM) 수용체 길항제로 작용하며, 일부 α1-아드레날린 수용체에 대한 차단 효과도 나타낸다(Ki = 26.7 nM).[7][8] D3 수용체에 대한 상당한 친화력도 보인다(Ki = 0.494 nM).[9] 5-HT1A, 5-HT3, D1, α2-아드레날린, β-아드레날린, H1, mACh 수용체 및 모노아민 수송체를 포함한 다른 많은 부위에 대해서는 상당한 친화력을 보이지 않지만,[8] 시그마 수용체에 대해서는 낮은 친화력을 가진다(IC50 = 286 nM).[8]
블로난세린은 5-HT6 수용체에 비교적 높은 친화력을 가지는데, 이는 최근 밝혀진 정신분열증의 인지 증상 치료 효과의 기반이 될 수 있다.[2] 블로난세린의 효능은 부분적으로 다른 비정형 항정신병 약물과는 다른 고유한 화학 구조에 기인할 수 있다.[10] 구체적으로, 블로난세린의 독특한 8원 고리에 수산기(hydroxyl groups)를 첨가하면 화합물의 (R) 입체 이성질체가 지정된 표적에 대한 친화력이 증가한다.[11]
- 달리 명시되지 않는 한, 사람 수용체에 대한 값임.
블로난세린은 단백질 인산화 효소 A(PKA)의 인산화 수준을 증폭시키고 도파민-D1 수용체 및/또는 NMDA 수용체에서의 감소된 활성을 상쇄하는 도파민 D3 수용체에 대한 길항 작용을 하여 GABA 유도 Cl- 전류를 증폭시킨다.[9][12] 올란자핀은 PKA 활성에 영향을 미치지 않는 것으로 보인다.[9][13] 할로페리돌, 클로르프로마진, 리스페리돈 및 올란자핀과 같은 많은 항정신병 약물은 주로 세로토닌 5-HT2A 및 도파민-D2 수용체를 길항하며 도파민-D2/3 수용체에 대한 알려진 작용이 없다.[9][10]
'''도파민-D3 수용체에서의 블로난세린 작용.''' 블로난세린이 도파민-D3 수용체에서 미치는 길항적 영향에 대한 만화로, PKA 활성 억제를 되돌리고(도파민-D1 및 NMDA 활성에 의해서도 조절됨) 따라서 GABA 유도 Cl- 전류를 증폭시킨다. 삽입 그림은 도파민-D3 수용체에서 중단되지 않는 도파민(DA) 활성을 보여준다. Hida et al. (2014) 및 Yokota et al. (2002)에서 영감을 받았다.[9][12]
2세대 항정신병 약물 중 하나로 분류된다. 현재 일본에서 판매되고 있는 2세대 항정신병 약물은 SDA(세로토닌·도파민 길항제)라고 불리지만, 본제는 도파민에 대한 친화성이 더 강하기 때문에 DSA(도파민·세로토닌 길항제)라고도 불린다.
2. 2. 약동학
블로난세린은 체질량 지수 19kg/m2–24kg/m2이고 체중이 50kg 이상인 성인 남성의 경우, 4mg을 1일 2회 경구 투여하거나 8mg을 1일 1회 투여한다.[14] 이 약물은 1차 흡수 및 제거를 보이는 2구획(중추 및 말초) 모델에 의해 흡수된다.[15] 블로난세린의 반감기는 용량에 따라 다르다. 4mg 단일 투여 시 반감기는 7.7 ± 4.63 시간이고 8mg 단일 투여 시 반감기는 11.9 ± 4.3 시간이다. 용량에 따른 반감기 증가는 단일 저용량에서 정량에 필요한 하한치 미만의 개별 농도가 시간이 지남에 따라 더 많기 때문일 수 있다.블로난세린은 전하를 띠는 화합물이 아니며 화학적 극성이 거의 없다. 블로난세린의 극성 표면적은 19.7Å이다.[16] 화합물이 혈액뇌관문을 통과하려면 극성 표면적이 90Å 미만이어야 한다는 것이 일반적으로 받아들여지는데, 블로난세린은 3.88의 높은 뇌/혈장 비율로 입증된 바와 같이 투과성이 상당히 높을 것으로 예상된다.[17]
블로난세린의 우수한 투과성으로 인해 중추신경계의 분포 용적이 말초보다 크지만(Vd 중추 = 9500L, Vd 말초 = 8650L) 중추 구획으로 흡수되는 속도는 더 느리다.[1]
블로난세린은 리핀스키의 규칙의 기준을 충족하지 않는다.[16] 음식 섭취는 블로난세린의 흡수를 늦추고, 중추에 비해 말초 생체 이용률을 증가시킨다.[1] 단회 금식 투여는 안전하며, 음식 섭취의 효과는 장 내에서 블로난세린과 시토크롬 P450 3A4 간의 상호 작용으로 설명될 수 있다.
3. 임상적 사용
블로난세린은 미국에서는 사용되지 않지만, 일본과 대한민국에서 정신 분열증 치료에 사용된다.[6]
3. 1. 적응증
일본과 대한민국에서 정신 분열증 치료에 블로난세린이 사용된다.[6] 성인은 1회 4mg씩, 하루에 두 번 식사 후에 복용하며 천천히 양을 늘린다. 유지 용량은 하루 8~16mg으로, 하루 두 번 식사 후에 나누어 복용한다. 이 약은 식사의 영향을 받기 쉬우므로 반드시 식사 후에 복용해야 한다. 투여량은 환자마다 신중하게 관찰하여 조절하며, 하루 최대 24mg을 넘지 않도록 한다.3. 2. 용법 및 용량
성인은 1회 4mg, 1일 2회 식후에 경구 투여하며 천천히 증량한다. 유지 용량으로서 1일 8~16mg을 1일 2회, 식후 분할 투여한다. 이 약의 흡수는 식사의 영향을 받기 쉬우므로 반드시 식후에 복용하도록 한다. 투여량은 최소 필요량이 되도록 환자마다 신중하게 관찰하며 조절하고, 1일 최대 용량으로 24mg이 넘지 않도록 한다.[14]블로난세린은 체질량 지수 19–24 kg/m2이고 체중이 50kg 이상인 성인 남성의 경우, 4 mg을 1일 2회 경구 투여하거나 8 mg을 1일 1회 투여한다. 이 약물은 1차 흡수 및 제거를 보이는 2구획(중추 및 말초) 모델에 의해 흡수된다.[15] 블로난세린의 반감기는 용량에 따라 다르다. 4 mg 단일 투여 시 반감기는 7.7 ± 4.63 시간이고 8 mg 단일 투여 시 반감기는 11.9 ± 4.3 시간이다. 용량에 따른 반감기 증가는 단일 저용량에서 정량에 필요한 하한치 미만의 개별 농도가 시간이 지남에 따라 더 많기 때문일 수 있다.
4. 부작용
많은 비정형 항정신병 약물과 마찬가지로, 블로난세린은 심혈관 대사 위험을 유발할 수 있다. 블로난세린의 부작용(체중 증가, 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수치, 포도당 수치 및 기타 혈중 지질 수치 등)은 다른 비정형 항정신병 약물과 크게 다르지 않지만, 블로난세린은 특히 체중 증가가 적은 경미한 부작용을 유발하는 것으로 보인다.[5]
첨부 문서에 기재된 중대한 부작용은 다음과 같다.
- 악성 증후군
- 지연성 운동 이상증
- 마비성 장폐색
- 항이뇨 호르몬 부적절 분비 증후군(SIADH)
- 횡문근 융해증
- 무과립구증
- 백혈구 감소증
- 폐색전증
- 심부 정맥 혈전증
- 간 기능 장애
또한 5% 이상의 환자에게 다음과 같은 증상이 나타난다.
- 파킨슨 증후군(진전, 근 강직, 침 흘림, 운동 완만, 보행 장애, 가면 같은 얼굴 등)
- 좌불안석증
- 운동 이상증(구음 장애, 연하 장애, 입 주위 및 사지 등의 불수의 운동 등)
- 변비
- 식욕 부진
- 구역질
- 프로락틴 상승
- 권태감
- 구갈
- 탈력감
5. 금기
6. 종류
| 종류 | 함량 |
|---|---|
| 정제 | 2mg, 4mg, 8mg |
| 산제 | 2% |
| 붙이는 약 | 20mg, 30mg, 40mg |
참조
[1]
논문
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[2]
웹사이트
FY2007 List of Approved Products: New Drugs
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[3]
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논문
AD-5423 Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
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논문
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[6]
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Asenapine, blonanserin, iloperidone, lurasidone, and sertindole: distinctive clinical characteristics of 5 novel atypical antipsychotics
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ロナセン錠2mg／ロナセン錠4mg／ロナセン錠8mg／ロナセン散2% 添付文書
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Population pharmacokinetics of blonanserin in Chinese healthy volunteers and the effect of the food intake
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