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올란자핀

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목차

1. 개요

올란자핀은 조현병 치료에 사용되는 항정신병 약물이다. 도파민 D2 수용체와 세로토닌 5-HT2 수용체에 길항 작용을 하며, 미국, 영국, 호주 등에서 조현병, 양극성 장애, 화학요법으로 유발된 메스꺼움과 구토 치료에 사용하도록 승인되었다. 주요 부작용으로는 체중 증가, 고혈당증 등이 있으며, 뇌졸중 위험 증가와 관련하여 치매 환자에게는 사용이 권장되지 않는다. 2000년 한국에서 조현병 치료제로 승인되었으며, 일본에서는 2000년에 조현병 치료제로 승인받아 양극성 장애 치료에도 사용되고 있다. 올란자핀 관련하여 엘리 릴리는 부작용 축소 시도, 불법 마케팅 등으로 인해 소송에 직면한 바 있다.

2. 효능 및 효과

올란자핀은 도파민 D2 수용체와 세로토닌 5-HT2 수용체에 대한 길항 작용을 통해 항정신병 작용을 나타내는 조현병 치료제이다. 도파민 및 세로토닌 수용체에 대한 높은 친화성을 가지고 있다.[17][18][2]

올란자핀은 화학요법으로 유발된 메스꺼움과 구토의 치료를 위해 승인되지 않은 용도로 사용된다.[8] 일본암치료학회의 『구토 방지제 적정 사용 가이드라인』(2023년 10월 개정 3판)에는 3제 병용 요법(5-HT3 수용체 길항제 + NK1 수용체 길항제 + 덱사메타손)에 올란자핀을 추가한 4제 병용 요법이 "병용을 강력히 권장"하는 것으로 기재되어 있다.[158]

전국정신장애자 가족회 연합회(전가련)는 1999년 4월에 올란자핀의 조기 승인을 요구하며 후생대신과 국회의원에게 진정했다.[159]

2. 1. 정신 질환

미국 식품의약국(FDA)은 조현병과 양극성 장애 관련 증상에 대해 올란자핀 사용을 승인했다.[17][18][2] 영국과 호주에서도 정신 분열증, 조증 삽화, 양극성 장애 I형 관련 급성 조증 삽화의 단기 치료에 사용하도록 승인되었다.[45][19]

올란자핀은 정신 분열증 증상 감소, 급성 악화 치료, 조기 발병 정신 분열증 치료에 효과적인 것으로 보인다.[21][22][23][24] 그러나 유지 치료의 유용성은 임상 시험 참가자의 절반 이상이 6주 완료 전에 중단하여 결정하기 어렵다.[25]

국립보건임상연구원(NICE)은 올란자핀을 양극성 장애의 급성 조증 치료를 위한 1차 치료제로 권장한다.[28] 아리피프라졸, 할로페리돌, 퀘티아핀, 리스페리돈도 1차 치료제로 권장된다.[27] 올란자핀은 급성 양극성 우울증에 플루옥세틴과 병용하여 1차 치료제로, 양극성 장애 유지 치료에는 2차 치료제로 단독 사용이 권장된다.[28]

기분 및 불안 치료 네트워크는 올란자핀을 양극성 장애의 1차 유지 치료제로, 올란자핀과 플루옥세틴의 병용을 양극성 우울증의 2차 치료제로 권장한다.[29] 2014년의 메타 분석에서는 올란자핀과 플루옥세틴의 병용이 가장 효과적인 양극성 우울증 치료법 중 하나라고 결론지었다.[31]

올란자핀은 양극성 장애와 관련된 우울 에피소드의 치료를 위해 플루옥세틴과 병용(2003년 12월),[107] 양극성 I형 장애의 장기 치료(2004년 1월)에 대해 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았다.[108][109]

일본에서는 조현병 (2000년 12월 22일 제조 판매 승인, 주사제는 2012년 9월 28일 승인),[150][157] 양극성 장애에서의 조증 증상 (2010년 10월 27일 효능 효과 승인),[151] 양극성 장애에서의 우울 증상 (2012년 2월 22일 효능 효과 승인)에 대해 승인되었다.[152]

2. 2. 항암 치료 관련

항암제(시스플라틴 등) 투여에 따른 구역, 구토 증상 완화에 2017년 12월 25일 효능 효과가 승인되었다.[153]

3. 약리

올란자핀은 도파민 D2 수용체와 세로토닌 5-HT2A 수용체를 포함한 다양한 신경전달물질 수용체에 대한 길항 작용을 통해 항정신병 효과를 나타내는 티에노벤조디아제핀 계열의 비정형 항정신병 약물이다.[20] 도파민 수용체 및 세로토닌 수용체에 높은 친화성을 가지고 있다.[154]

클로자핀과 화학 구조가 유사하지만, 티에노벤조디아제핀 계열에 속하며 혈액학적 모니터링이 필요하지 않다.[89]

정확한 작용 기전은 완전히 밝혀지지 않았지만, 도파민 및 세로토닌 수용체의 길항 작용과 관련이 있을 것으로 추정된다. 도파민 수용체 길항 작용은 지연성 운동 이상증 같은 추체외로 효과와 치료 효과에, 무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항 작용은 구강 건조 및 변비와 같은 항콜린성 부작용과 관련이 있다. D2 수용체보다 5HT2A 수용체에 대한 친화력이 더 높아 추체외로 증상 위험이 비교적 낮다.[102]

한 ''시험관 내'' 연구에서 P-당단백질에 대해 모든 2세대 항정신병 약물 중 가장 높은 친화성을 보였다.[93] P-당단백질은 혈액-뇌 장벽 등 여러 생물학적 막을 통해 약물을 수송하며, P-GP 억제는 올란자핀의 뇌 노출을 감소시킬 수 있다.[94]

시토크롬 P450 (CYP) 시스템에 의해 대사되며, 주로 CYP1A2, 덜 সক্রিয়적으로는 CYP2D6에 의해 대사된다. 경구 투여량의 약 40%가 초회 통과 효과에 의해 제거된다.[38] 청소율은 성별과 인종에 따라 다르다. 여성은 남성보다 약 25% 낮고, 아프리카계 미국인 또는 흑인은 백인, 중국인, 일본인보다 26% 더 높다.[104]

3. 1. 수용체 결합 프로파일

올란자핀은 도파민 수용체 (D1, D2, D3, D4, D5)와 세로토닌 수용체 (5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7) 등 다양한 신경 수용체에 작용하는 길항제이다.[154] 특히, D2 도파민 수용체보다 5-HT2A 세로토닌 수용체에 더 높은 친화성을 가지는데, 이는 아미설프리드와 같은 벤즈아미드 항정신병 약물과 아리피프라졸, 브렉스피프라졸 등 일부 비벤즈아미드를 제외한 대부분의 비정형 항정신병 약물의 일반적인 특성이다.

올란자핀의 구조는 클로자핀과 유사하지만, 티에노벤조디아제핀 계열에 속한다. 올란자핀은 도파민 수용체와 세로토닌 수용체에 대해 높은 친화성을 가지고 있다.[154]

올란자핀의 항정신 작용은 도파민 수용체, 특히 D2 수용체에 대한 길항 작용에 의한 것으로 생각된다. 세로토닌 길항 작용 또한 올란자핀의 유효성에 영향을 미칠 수 있지만, 5-HT2A 길항 작용에 대해서는 연구자들 사이에서 논쟁이 계속되고 있다.

올란자핀이 다수의 수용체에 작용하는 것은 조현병의 양성·음성 증상, 인지 장애, 불안 증상, 우울 증상 등에 대한 효과와 추체외로 증상을 경감하는 효과를 낳는다고 생각된다.[155]

한 연구에 따르면, D2 수용체 점유율은 저용량 올란자핀(5mg/일)에서 60%였고 고용량(20mg/일)에서는 83%였다.[90] 일반적인 임상 용량 범위인 10–20mg/일에서 D2 수용체 점유율은 71%에서 80% 사이였다.[91]

올란자핀의 5-HT2A 수용체 점유율은 모든 용량(5mg에서 20mg)에서 높았다. 5mg 용량의 올란자핀은 평균 85%, 10mg에서 88%, 20mg 용량에서 93%의 평균 점유율을 보였다고 보고되었다.[92]

올란자핀은 무스카린성 M3 수용체의 강력한 길항제이며,[96] 이는 당뇨병 유발 부작용의 근본 원인이 될 수 있다.[97][98] 또한 세로토닌 5-HT1, GABAA, β-아드레날린 수용체 및 벤조디아제핀 결합 부위에 대해 비교적 낮은 친화성을 나타낸다.[38][99]

올란자핀의 5-HT2C에 대한 길항 효과만으로는 체중 증가와 관련이 없지만, 올란자핀의 히스타민성 H1 및 무스카린성 M3 수용체에 대한 길항 작용은 체중 증가와 관련이 있다.[89][100][101]

수용체Ki (nM)작용비고
D170.3길항
D23길항조현병(양성 증상) 치료 작용에 관여
D2 Long31길항
D2 Short28.77길항
D347길항
D414.33길항
D582길항
5-HT1A2282길항
5-HT1B585불명
5-HT1D1061불명
5-HT1E2209불명
5-HT2A2.4역작용제
5-HT2B11.9역작용제진정 작용에 관여
5-HT2C10.2역작용제식욕 자극 작용에 관여
5-HT3202길항구토 억제 작용에 관여
5-HT5A1212불명
5-HT68.07길항
5-HT7105.2길항
H12.19역작용제강력한 진정 작용에 관여
H244길항
H410000 이상길항
M126길항항콜린 작용에 관여
M263.5길항
M352.64길항2형 당뇨병에 관여
M417.33길항
M57.5길항
α1A112길항기립성 저혈압에 관여
α1B263길항
α2A315길항
α2B81.8길항
α2C28.9길항


4. 사용상의 주의사항

올란자핀은 다른 비정형 항정신병 약물보다 태반 노출이 가장 높다.[32] 이용 가능한 증거에 따르면 임신 중에도 안전한 것으로 보이지만, 높은 수준의 확신을 가지고 말하기에는 증거가 충분하지 않다.[32] 올란자핀은 체중 증가와 관련이 있는데, 이는 올란자핀으로 치료받은 환자의 자녀에게 신경관 결손(예: 이분척추)의 위험을 높일 수 있다.[33][34] 올란자핀이 모유로 분비되기 때문에, 올란자핀을 복용하는 여성은 모유 수유가 권장되지 않는다.[42]

2004년 영국 의약품 안전 위원회는 올란자핀과 리스페리돈이 치매를 앓는 노인 환자에게 투여되어서는 안 된다는 경고를 발표했다. 뇌졸중 위험 증가를 언급했다. 미국에서는 올란자핀이 노인 환자의 사망 위험 증가에 대한 블랙 박스 경고를 동반하며, 치매 관련 정신병 환자에게는 사용이 승인되지 않았다.[35]

다양한 종류의 약물이 이전에 증상이 없었던 사람에게 순수한 강박 장애(OCD)를 유발하거나 일으킬 수 있다.

항정신병 약물 중단 시 급성 금단 증후군이나 급격한 재발을 피하기 위해 점진적인 감량을 권고한다.[63] 금단 증상의 일반적인 증상으로는 메스꺼움, 구토, 식욕 부진 등이 있다.[64] 다른 증상으로는 안절부절못함, 땀 과다, 수면 장애 등이 있을 수 있으며, 드물게 현기증, 무감각 또는 근육통이 발생할 수 있다.[64] 미약한 증거에 따르면 항정신병 약물 중단은 일시적인 금단 증상으로 정신병을 유발할 수 있고,[65] 치료받고 있는 상태의 재발을 초래할 수도 있다.[66] 드물게는 약물 중단 시 지연성 운동 이상증이 발생할 수 있다.[64]

4. 1. 금기

4. 2. 부작용

올란자핀의 주요 부작용은 체중 증가이며, 일부 환자에게서 심각하게 나타날 수 있고, 혈중 지질 및 혈당 프로필의 이상과 관련될 수 있다. 2013년 15가지 항정신병 약물의 효능과 내성을 메타 분석한 결과, 올란자핀이 체중 증가를 유발하는 경향이 가장 높았다.[21] 추체외로 부작용은 잠재적으로 심각하지만, 올란자핀에서는 드물거나 거의 나타나지 않으며,[38] 떨림 및 근육 강직을 포함할 수 있다.

아리피프라졸, 아세나핀, 클로자핀, 퀘티아핀 및 올란자핀은 다른 항정신병 약물에 비해 고프로락틴혈증과 관련되는 경우가 적다. 아리피프라졸은 부분적인 도파민 효능제 효과로 인해 프로락틴 수치를 감소시킬 가능성이 있으며, 일부 환자에게서는 저프로락틴혈증을 유발할 수 있다.[39] 올란자핀은 초기 용량 관련 프로락틴 증가를 유발하지만, 이는 보통 일시적이다. 프로락틴 증가는 올란자핀을 복용하는 환자의 약 절반에서 나타난다.[40]

급성 심근 경색, 서맥, 최근 심장 수술, 심한 저혈압, 동기능 부전 증후군, 불안정 협심증 환자에게는 근육 주사(IM) 사용이 권장되지 않는다.[41]

올란자핀은 당뇨병 환자에게서 상당한 고혈당증을 유발할 수 있다. 고령자는 낙상 및 사고 부상의 위험이 더 높다. 젊은 남성은 근긴장이상 반응의 위험이 더 높은 것으로 보이지만, 이는 올란자핀에서는 비교적 드물다. 올란자핀을 포함한 대부분의 항정신병 약물은 신체의 자연적인 체온 조절 시스템을 방해하여, 열 노출, 격렬한 운동과 같은 상황이 발생할 때 위험한 수준까지 체온이 상승할 수 있다.[42][43][44][2][45]

기타 부작용으로는 유루증, 무월경, 여유증, 발기 부전(발기 불능) 등이 있다.[46]

미국 식품의약국(FDA)은 비정형 항정신병 약물이 고혈당증 및 당뇨병 발생 위험에 대한 경고를 포함하도록 요구하고 있으며, 이 둘 다 대사 증후군의 요인이다. 연구에 따르면 올란자핀은 다른 흔히 처방되는 비정형 항정신병 약물인 리스페리돈보다 당뇨병을 유발하고 악화시킬 위험이 더 크다. 모든 비정형 항정신병 약물 중에서 올란자핀은 다양한 측정에 근거하여 체중 증가를 유발할 가능성이 가장 높은 약물 중 하나이다.[49][50][51][52][53] 올란자핀 유도 당뇨병성 케토산증에 대한 몇몇 사례 보고가 있다.[55] 올란자핀은 인슐린 감수성을 감소시킬 수 있다.[56][57] 또한 트리글리세라이드 수치를 증가시킬 수도 있다.[50]

주사 후 섬망/진정 증후군(PDSS)은 올란자핀의 장기 지속형 주사 제형인 올란자핀 파모에이트에 특이적으로 나타나는 드문 증후군이다.[61] 올란자핀 파모에이트 투여 시 PDSS 발생률은 0.07%로 추정되며, 다른 2세대 장기 지속형 항정신병 약물과는 달리 이러한 위험이 없는 것으로 보인다.[61] PDSS는 섬망 증상(예: 혼란, 발음 곤란, 불협동 운동)과 진정을 특징으로 한다.[61] PDSS 환자의 대부분은 섬망과 진정(83%)을 모두 나타낸다.[61] PDSS는 올란자핀 파모에이트가 근육 조직에서 서서히 퍼져나가는 것이 아니라, 우발적으로 혈류로 주사되어 흡수됨으로써 더 빠르게 작용하여 발생할 수 있다.[61] 올란자핀 파모에이트에 적절한 근육 내 주사 기술을 사용하면 PDSS 위험을 줄일 수 있지만, 완전히 제거하지는 못한다.[61] 이에 따라 미국 FDA는 올란자핀 파모에이트를 주사받은 환자를 PDSS 발생에 대비하여 투여 후 3시간 동안 관찰할 것을 권고한다.[61]

영국 약품집은 급성 금단 증후군이나 급격한 재발을 피하기 위해 항정신병 약물 중단 시 점진적인 감량을 권고한다.[63] 금단 증상의 일반적인 증상으로는 메스꺼움, 구토, 식욕 부진 등이 있다.[64] 다른 증상으로는 안절부절못함, 땀 과다, 수면 장애 등이 있을 수 있다.[64] 드물게 현기증, 무감각 또는 근육통이 발생할 수 있다.[64]

과다 복용의 증상으로는 빈맥, 초조, 구음 장애, 의식 저하, 혼수가 있다. 급성 과다 복용 450mg 후에 사망이 보고되었지만, 급성 과다 복용 2000mg 후 생존 사례도 있다.[67] 올란자핀 과다 복용에 대한 특정 해독제는 알려져 있지 않다.[67]

올란자핀은 과다 복용 시 중간 정도의 독성을 가진 것으로 간주된다.[1]

자이프렉사


지프렉사 자이디스 정 10mg


주요 부작용으로는 불면, 졸음, 체중 증가, 정좌불능증, 운동이상증, 진전, 피로감, 불안·초조, 흥분·과민성이 있으며, 주요 임상 검사치의 이상으로는 ALT(GPT) 상승, 프로락틴 상승, AST(GOT) 상승, 트리글리세라이드 상승 등이 있다. 프로락틴 상승에 따른 유즙 분비도 보고되고 있다.[160]

다른 비정형 항정신병약에 비해 특히 주의가 필요한 부작용으로는 체중 증가(비만)과 내당능 이상(2형 당뇨병)이 있다.

올란자핀은 췌장의 β 세포의 세포 자멸사를 유발한다는 보고가 교토 대학에서 발표되었다.[161]

일본에서는 올란자핀과 인과관계가 부정할 수 없는 심각한 고혈당, 당뇨병성 케토산증, 당뇨병성 혼수가 9건(사망 2건) 보고되었으며, 후생성은 2002년 4월에 주의를 환기했다.[162]

4. 3. 약물 상호작용

CYP1A2 효소 활성을 증가시키는 약물(예: 담배 연기)은 올란자핀의 간 초회 통과 제거를 증가시킬 수 있다. 반대로 CYP1A2 활성을 억제하는 약물(예: 시프로플록사신, 플루복사민)은 올란자핀 제거를 감소시킬 수 있다.[68] 효소 유도제인 카르바마제핀은 올란자핀 단독 투여에 비해 올란자핀의 농도/용량 비율을 33% 감소시켰다.[104] 또 다른 효소 유도제인 리토나비어는 CYP1A2 및 글루쿠론산전달효소 (UGT) 효소 유도로 인해 신체의 올란자핀 노출을 감소시키는 것으로 나타났다.[104]

프로베네시드는 올란자핀의 총 노출 (곡선하 면적) 및 최대 혈장 농도를 증가시킨다.[104] 올란자핀 대사에는 CYP2D6의 소량 대사 경로가 포함되지만, CYP2D6 억제제 플루옥세틴의 존재는 올란자핀의 제거에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않는다.[104]

올란자핀은 환각제 해독제로 세로토닌성 환각제인 실로시빈 및 리세르그산 디에틸아미드 (LSD)의 효과를 차단하는 데 사용되어 왔다.[69][70]

4. 4. 과다 복용

올란자핀 과다 복용의 증상으로는 빈맥, 초조, 구음 장애, 의식 저하, 혼수가 있다. 급성 과다 복용 450mg 후에 사망이 보고되었지만, 급성 과다 복용 2000mg 후 생존한 사례도 있다.[67] 치명적인 경우는 일반적으로 올란자핀 혈장 농도가 1000 ng/mL ''사후'' 이상에서 발생했으며, 최대 5200 ng/mL까지 기록되었다(하지만 이는 사망 시 올란자핀이 혈액으로 방출될 수 있는 죽은 조직에 의한 혼란을 나타낼 수 있다).[104] 올란자핀 과다 복용에 대한 특정 해독제는 알려져 있지 않으며, 의사조차도 이러한 경우의 치료에 대한 정보를 얻기 위해 공인된 독극물 관리 센터에 전화하도록 권장된다.[67]

올란자핀은 과다 복용 시 중간 정도의 독성을 가진 것으로 간주되며, 퀘티아핀, 아리피프라졸 및 SSRI보다 독성이 더 높고, 모노아민 산화 효소 억제제 및 삼환계 항우울제보다 독성이 낮다.[1]

5. 임상 연구 및 적용

올란자핀은 신경성 식욕부진을 앓고 있는 저체중 성인 외래 환자의 체중 증가를 촉진하는 데 유용할 수 있지만, 심리적 증상 개선은 관찰되지 않았다.[128] 또한 암 관련 식욕 부진 관리에도 도움이 되는 것으로 나타났다.[129]

자폐증 환자의 과잉 행동, 공격적 행동 및 반복적인 행동에 대한 연구도 진행되었다.[133]

올란자핀은 불면증 치료를 위해 처방되기도 하지만, 권장되지는 않는다.[134] 낮은 복용량에서도 이상지질혈증 및 호중구 감소증과 같은 부작용이 나타날 수 있기 때문에, 기저 정신 건강 상태로 인한 것이 아닌 불면증에는 잠재적 이점보다 위험이 더 크다.[135][136][137][138]

올란자핀은 화학요법으로 유발된 메스꺼움 및 구토 (CINV) 예방 및 치료에도 사용된다.[140] 구토 위험이 높은 화학 요법을 받는 사람의 항구토제 요법에 사용하도록 권장되며,[139] CINV 예방에 아레피탄트만큼 효과적인 것으로 보인다.[141] 또한, 돌파 CINV에 메토클로프라미드보다 더 효과적이며,[142] 팔로노세트론, 덱사메타손 및 아레피탄트의 조합에 추가했을 때 위약보다 더 효과적이다.[143]

6. 역사 및 사회적 문제

엘리 릴리는 자이프렉사(올란자핀) 복용 후 당뇨병 등의 질병이 발생했다고 주장하는 사람들과 여러 정부 기관, 보험 회사 등으로부터 많은 소송을 당했다. 2006년에는 약 8,000건의 소송을 해결하기 위해 7억달러를 지불했고,[115] 2007년 초에는 약 18,000건의 소송에 대해 5억달러에 합의하여, 관련 소송 해결에 총 12억달러를 지불했다.[116][119]

2006년 12월, 뉴욕 타임스는 유출된 회사 문서를 바탕으로 엘리 릴리가 올란자핀의 부작용을 축소하려 했다고 보도했다.[116][117] 회사는 이를 부인하며 기사가 선별된 문서에 근거했다고 주장했다.[116][119] 이 문서는 정신 질환 환자를 대표하는 변호사인 짐 고트스타인이 ''타임스''에 제공한 것으로, 그는 사건의 전문가 컨설턴트였던 데이비드 에길만으로부터 입수했다.[121]

2007년, 이 문서는 정신 질환 생존자 운동에 참여한 윌 홀 등에 의해 온라인 P2P 파일 공유 네트워크로 유출되었고, 릴리는 일부 문서 유포 중단을 위한 보호 명령을 제기해 잭 B. 와인스타인 판사가 허가했다. 와인스타인 판사는 ''뉴욕 타임스'' 기자, 고트스타인, 에길만을 비판했다.[121] 런던의 더 타임스는 릴리가 1998년 이전에 약물 유발 비만을 자이프렉스 판매의 "최대 위협"으로 간주했다고 보도했다.[119] 2000년 10월 9일, 릴리의 수석 연구 의사 로버트 베이커는 학술 자문 위원회가 "올란자핀의 체중 증가 정도와 포도당에 미치는 영향에 매우 깊은 인상을 받았다"고 언급했다.[119]

릴리는 에길만에게 형사 모욕 혐의를 제기하겠다고 위협했고, 2007년 9월 에길만은 릴리에게 10만달러를 지불하는 데 동의했다.[120] 2008년 9월, 와인스타인 판사는 보험 회사 등이 제기한 소송에서 릴리의 내부 문서를 공개하라는 명령을 내렸다.[121]

2008년 3월, 릴리는 알래스카 주와 소송을 해결했고,[122] 2008년 10월에는 32개 주와 컬럼비아 특별구에 6200만달러를 지불하기로 합의했다.[120]

2009년, 엘리 릴리는 오프라벨 사용을 위해 자이프렉스를 불법 판매한 혐의로 미국 연방 형사 경범죄 혐의를 인정하고 14억달러를 지불하기로 합의했다. 합의에는 "엘리 릴리가 1999년 9월부터 2001년 3월 31일까지 노인 인구에서 알츠하이머 치매를 포함한 치매 치료제로 자이프렉스를 홍보했음을 인정하며, 5.15억달러의 벌금과 1억달러의 자산 몰수를 지불한다"는 내용이 포함되었다.[123][124]

이러한 결과와 법적 문제는 2010년까지 해결되지 않은 소송과 항소로 이어졌다.[125] 2021년, 고트스타인은 이러한 법적 활동과 미국의 정신 의학 및 반정신 의학에 미친 영향을 ''The Zyprexa Papers''에서 요약했다.[126]

6. 1. 한국

자이프렉사(올란자핀) 10mg 정 (AU)

  • 2000년 12월 22일 조현병 치료제로 제조 판매 승인[150], 2001년 6월 4일 발매.
  • 2001년 11월 29일 세립 승인, 2004년 5월 발매.
  • 2005년 3월 Catalent Pharma Solutions사의 동결건조 기술 "자이디스"를 채용한 지프렉사 자이디스 정제(구강붕해정) 승인, 같은 해 7월 1일 발매.
  • 2010년 10월 양극성 장애 조증 증상 개선 효능 효과 승인[151]。
  • 2012년 2월 양극성 장애 우울 증상 개선 효능 효과 승인[152]。국내에서 처음으로 양극성 장애의 조증 증상과 우울 증상 개선에 적응하는 약물이 됨[156].
  • 2012년 9월 조현병 주사제 승인[157]。
  • 2016년 6월 16일 제네릭 의약품 약가 수재, 21개 회사 105개 품목 신규 진입[149].
  • 2017년 12월 항암제 (시스플라틴 등) 투여에 따른 소화기 증상 (구역, 구토) 효능 효과 승인[147].
  • 1999년 4월 전국정신장애자 가족회 연합회(전가련)는 조현병이나 기분 장애 등의 환자와 가족들의 조직으로 조기 승인을 요구하며 후생대신과 국회의원에게 진정[159].

6. 2. 일본


  • 정신 분열증: 2000년 12월 22일 제조 판매 승인[150]。주사제: 2012년 9월 28일 승인[157]。
  • 양극성 장애에서의 조증 증상: 2010년 10월 27일 효능 효과 승인[151]。
  • 양극성 장애에서의 우울 증상: 2012년 2월 22일 효능 효과 승인[152]。
  • 항암제 (시스플라틴 등) 투여에 따른 소화기 증상 (구역, 구토): 2017년 12월 25일 효능 효과 승인[153]。

2000년 12월에 지프렉사 정제가 조현병 치료제로 승인되었고, 2001년 6월 4일에 발매되었다.

2001년 11월 29일에 세립이 승인되었고, 2004년 5월에 발매되었다. 2005년 3월에 Catalent Pharma Solutions사의 동결건조 기술 "자이디스"를 채용한 지프렉사 자이디스 정제가 승인되었고, 같은 해 7월 1일에 발매되었다.

2010년 10월에 양극성 장애의 조증 증상 개선에 적응, 2012년 2월에 양극성 장애에서의 우울 증상 개선으로 승인을 각각 획득하여, 일본에서 처음으로 양극성 장애의 조증 증상과 우울 증상 개선에 적응하는 약물이 되었다[156].

2012년 9월에 주사제가 조현병 적응증으로 승인되었다[157].

2016년 6월 16일에 제네릭 의약품이 약가 수재되었고, 21개 회사 105개 품목이 신규 진입했다[149].

2017년 12월에 "항악성 종양제(시스플라틴 등) 투여에 따른 소화기 증상(오심, 구토)" 적응증이 추가되었다[147].

2023년 10월, 일본암치료학회 『구토 방지제 적정 사용 가이드라인』 2023년 10월 개정 3판에 3제 병용 요법(5-HT3 수용체 길항제 + NK1 수용체 길항제 + 덱사메타손)에 올란자핀을 추가한 4제 병용 요법이 "병용을 강력히 권장"(권장 레벨 1, 근거의 강도 B, 합의율 95.7%)으로 기재되었다[158].

조현병이나 기분 장애 등의 환자와 가족들의 조직인 전국정신장애자 가족회 연합회(전가련)는 1999년 4월에 조기 승인을 요구하며 후생대신과 국회의원에게 진정했다[159].

6. 3. 미국

미국 식품의약국(FDA)은 정신 분열증, 조증 또는 혼재성 삽화의 급성 치료, 양극성 장애 I형과 관련된 조증 및 양극성 장애 I형의 유지 치료에 올란자핀 사용을 승인했다.[17][18][2] 또한, 양극성 장애 I형과 관련된 우울 삽화 치료를 위한 올란자핀/플루옥세틴 병용 요법도 승인받았다.[17][18][2]

올란자핀은 다음에 대해 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았다.

승인 날짜적응증
2003년 12월양극성 장애와 관련된 우울 에피소드의 치료를 위해 플루옥세틴과 병용[107]
2004년 1월양극성 I형 장애의 장기 치료[108][109]
2009년 3월난치성 우울증의 장기 치료 – 플루옥세틴과 병용[110]
해당사항 없음경구 제형: 성인의 조현병의 급성 및 유지 치료, 양극성 I형 장애와 관련된 조증 또는 혼재 에피소드의 급성 치료 (단독 요법 및 리튬 또는 발프로산 나트륨과 병용)
해당사항 없음근육 주사 제형: 성인의 조현병 및 양극성 I형 조증과 관련된 급성 흥분
해당사항 없음플루옥세틴과 병용하는 경구 제형: 성인의 양극성 I형 장애와 관련된 급성 우울 에피소드의 치료 또는 성인의 급성 난치성 우울증의 치료[111]
1996년 9월[112] – 2000년 3월정신병적 장애의 증상 치료
2000년 3월양극성 I형 장애와 관련된 급성 조증 에피소드의 단기 치료[113]
2000년 3월정신병적 장애의 증상 관리가 아닌 조현병의 단기 치료[113]
2000년 11월약 8주 동안 안정된 후 최대 8개월 동안 추적 관찰을 받은 조현병 환자의 치료 반응 유지[113]



미국 식품의약국(FDA)에서 승인된 두 번째 비정형 항정신병 약물이며, 미국 내에서 가장 많이 사용되고 있다. 미국에서는 조현병 외에도, 양극성 장애의 조증 삽화 치료와 예방, 프로작과의 합제인 Olanzapine-fluoxetine combination(OFC, 심비악스)은 양극성 장애의 우울 삽화 치료, 난치성 우울증 치료에서도 FDA의 승인을 받았다.

2011년에 제네릭 의약품이 되었다. 2008년 자이프렉사(Zyprexa)의 판매량은 미국에서 22억달러였다.[114]

6. 4. 법적 문제

엘리 릴리는 자이프렉사(올란자핀) 복용 후 당뇨병 등의 질병이 발생했다고 주장하는 사람들과 여러 정부 기관, 보험 회사 등으로부터 많은 소송을 당했다. 2006년에는 약 8,000건의 소송을 해결하기 위해 7억달러를 지불했고,[115] 2007년 초에는 약 18,000건의 소송에 대해 5억달러에 합의하여, 관련 소송 해결에 총 12억달러를 지불했다.[116][119]

2006년 12월, 뉴욕 타임스는 유출된 회사 문서를 바탕으로 엘리 릴리가 올란자핀의 부작용을 축소하려 했다고 보도했다.[116][117] 회사는 이를 부인하며 기사가 선별된 문서에 근거했다고 주장했다.[116][119] 이 문서는 짐 고트스타인 변호사가 타임스에 제공한 것으로, 그는 사건의 전문가 컨설턴트였던 데이비드 에길만으로부터 입수했다.[121]

2007년, 이 문서는 정신 질환 생존자 운동에 참여한 윌 홀 등에 의해 온라인 P2P 파일 공유 네트워크로 유출되었고, 릴리는 일부 문서 유포 중단을 위한 보호 명령을 제기해 잭 B. 와인스타인 판사가 허가했다. 와인스타인 판사는 ''뉴욕 타임스'' 기자, 고트스타인, 에길만을 비판했다.[121] 런던의 더 타임스는 릴리가 1998년 이전에 약물 유발 비만을 자이프렉스 판매의 "최대 위협"으로 간주했다고 보도했다.[119] 2000년 10월 9일, 릴리의 수석 연구 의사 로버트 베이커는 학술 자문 위원회가 "올란자핀의 체중 증가 정도와 포도당에 미치는 영향에 매우 깊은 인상을 받았다"고 언급했다.[119]

릴리는 에길만에게 형사 모욕 혐의를 제기하겠다고 위협했고, 2007년 9월 에길만은 릴리에게 10만달러를 지불하는 데 동의했다.[120] 2008년 9월, 와인스타인 판사는 보험 회사 등이 제기한 소송에서 릴리의 내부 문서를 공개하라는 명령을 내렸다.[121]

2008년 3월, 릴리는 알래스카 주와 소송을 해결했고,[122] 2008년 10월에는 32개 주와 컬럼비아 특별구에 6200만달러를 지불하기로 합의했다.[120]

2009년, 엘리 릴리는 오프라벨 사용을 위해 자이프렉스를 불법 판매한 혐의로 미국 연방 형사 경범죄 혐의를 인정하고 14억달러를 지불하기로 합의했다. 합의에는 "엘리 릴리가 1999년 9월부터 2001년 3월 31일까지 노인 인구에서 알츠하이머 치매를 포함한 치매 치료제로 자이프렉스를 홍보했음을 인정하며, 5.15억달러의 벌금과 1억달러의 자산 몰수를 지불한다"는 내용이 포함되었다.[123][124]

이러한 결과와 법적 문제는 2010년까지 해결되지 않은 소송과 항소로 이어졌다.[125] 2021년, 고트스타인은 이러한 법적 활동과 미국의 정신 의학 및 반정신 의학에 미친 영향을 ''The Zyprexa Papers''에서 요약했다.[126]

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