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카테콜-O-메틸기전이효소

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목차

1. 개요

카테콜-O-메틸기전이효소(COMT)는 카테콜아민의 불활성화를 촉매하는 효소로, 카테콜아민 신경전달물질(도파민, 에피네프린, 노르에피네프린)에 메틸기를 첨가하여 생리 활성을 감소시킨다. COMT는 중추 및 말초 신경계 모두에서 발현되며, 레보도파와 같은 약물 대사에도 관여한다. COMT 유전자의 Val158Met 다형성은 인지 기능, 정서, 정신 질환 등과 관련하여 연구되었으며, COMT 억제제는 파킨슨병 치료에 사용된다.

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카테콜-O-메틸기전이효소
일반 정보
EC 번호2.1.1.6
CAS 번호9012-25-3
GO 코드0016206
유전자 정보 (인간)
유전자 위치22q11.1----q11.2
기능
역할카테콜아민, 신경전달물질, 약물 및 호르몬의 O-메틸화를 촉매함
작용 기질S-아데노실-L-메티오닌
관련 질병
관련 질병파킨슨병과의 연관성

2. 기능

카테콜-O-메틸기전이효소(COMT)는 카테콜아민 신경전달물질(도파민, 에피네프린, 노르에피네프린)과 카테콜 구조를 가진 화합물의 벤젠 고리에 붙은 수산기에 메틸기를 붙여 메톡시기로 바꾸는 반응을 일으킨다.[44] 이 반응에는 S-아데노실메티오닌(SAM)이 메틸기를 제공하며,[45] 카테콜아민의 활성을 떨어뜨린다.

COMT는 파킨슨병 치료제인 레보도파 같은 카테콜아민 전구물질에도 작용한다. 엔타카폰 같은 COMT 억제제는 레보도파가 COMT에 의해 분해되는 것을 막아 약효를 늘리는 데 쓰인다.[7]

2. 1. 촉매 반응

카테콜-O-메틸기전이효소(COMT)는 S-아데노실 메티오닌(SAM)을 사용하여 카테콜아민 신경전달물질(도파민, 에피네프린, 노르에피네프린)과 카테콜 구조를 가진 화합물에 메틸기를 붙이는 반응을 촉매한다.[7] 이 반응을 통해 카테콜아민의 생리 활성이 감소한다.[45]

COMT가 촉매하는 주요 반응은 다음과 같다.

기질생성물
L-DOPA (레보도파)3-O-메틸도파
도파민3-메톡시티라민
DOPACHVA
노르에피네프린노르메타네프린
에피네프린메타네프린
DOPEGMOPEG
DOMAVMA



레보도파는 파킨슨병 치료에 사용되는 약물로, COMT에 의해 분해되기 때문에 엔타카폰과 같은 COMT 억제제를 함께 사용하여 레보도파의 작용을 연장시킨다.[7] 뇌에서 COMT 의존적 도파민 분해는 도파민 수송체(DAT)의 발현이 낮은 전전두피질과 같은 뇌 영역에서 특히 중요하다.[8][9][10][23]

2. 2. 중추신경계에서의 기능

COMT는 중추신경계에서 도파민, 에피네프린(아드레날린), 노르에피네프린(노르아드레날린)과 같은 카테콜아민 신경전달물질의 불활성화에 관여한다. 이 효소는 S-아데노실 메티오닌 (SAM)으로부터 메틸기를 받아 카테콜아민에 붙인다.

뇌에서 COMT 의존적 도파민 분해는 도파민 수송체 (DAT)의 발현이 낮은 뇌 영역, 특히 전전두피질에서 중요하다.[8][9][10][23] 전전두피질에서 도파민은 시냅스전 노르에피네프린 수송체 (NET)에 의해 제거되거나 모노아민 산화 효소에 의해 분해되기도 한다.[11]

COMT에 의해 촉매되는 주요 반응은 다음과 같다.

350px


중추신경계에서 COMT는 세포 내에서 작용하며, 주로 시냅스 후 뉴런에서 발현하는 것으로 알려져 있다.[48][49]

2. 3. 말초에서의 기능

COMT는 간, 신장 등 다양한 조직에서 발현된다.[15] 세포 외에서도 가용성 COMT가 발견될 수 있지만, 중추 신경계에서 세포 외 COMT는 말초보다 덜 중요한 역할을 한다.[15]

카테콜 에스트로겐이나 카테콜 부분을 포함하는 플라보노이드 등, 몇 가지 카테콜 구조를 가진 화합물이 COMT의 기질이다. 또한, 의약품으로 이용되는 화합물 중에도 COMT의 기질이 존재하며, 대사에 관여한다.

3. 유전학

COMT 단백질은 ''COMT'' 유전자에 의해 암호화된다. 이 유전자는 대립 유전자 변이와 관련이 있다. 가장 잘 연구된 것은 Val158Met이다.[23]

그 외에 rs737865 및 rs165599이 성격 특성과의 연관성,[16] 항우울제 약물에 대한 반응,[17] 알츠하이머병과 관련된 정신병 위험과 관련하여 연구되었다.[18] COMT는 정신 분열증 발병의 잠재적 유전자로 연구되었지만, 메타 분석 결과 정신 분열증 위험과 Val158Met을 포함한 여러 다형성 사이의 연관성은 발견되지 않았다.[19][20][21][22]

3. 1. Val158Met 다형성

''COMT'' 유전자의 기능적 단일 염기 다형성(SNP)인 Val158Met(rs4680)은 158번째 아미노산 위치에서 발린(Val)이 메티오닌(Met)으로 치환되는 변이다.[23] 체외 실험에서는 Val/Val 동형 접합체가 Met/Met 변이보다 도파민을 최대 4배 빠르게 대사한다.[17] 그러나 생체 내에서는 Met 변이가 뇌에서 과발현되어[24] 효소 활성이 40% 감소한다.[25] Met 대립 유전자의 낮은 대사율은 시냅스 도파민 수치를 높여 시냅스 후 뉴런의 도파민성 자극을 증가시킨다. COMT가 전전두엽 도파민 분해에 중요한 역할을 하므로, Val158Met 다형성은 전두엽 도파민 신호 전달을 조절하여 집행 기능을 포함한 인지 능력에 영향을 미치는 것으로 생각된다.[26][27][28]

이 유전자 변이는 세트 전환, 반응 억제, 추상적 사고, 규칙 습득 등과 관련된 인지 과제에 영향을 미친다.[26][27][28] 또한 조현병,[29][30][31] 정서 처리,[33][34] 양극성 장애[34]와도 관련이 있으며, 다면 발현 효과를 보인다.[34][35]

주관적 웰빙 평가에도 영향을 미치는데, Met/Met 유전자형은 일상 사건에서 주관적 웰빙 감각을 더 크게 느끼게 하며, 보상 경험 능력은 Met 대립 유전자 수에 따라 증가한다.[36] Val/Val 유전자형을 가진 사람들은 Met/Met 대립 유전자를 가진 사람들보다 더 외향적이고, 더 새로운 것을 추구하며, 신경증적 성향이 덜한 경향이 있다는 연구 결과도 있다.[37]

3. 2. 기타 다형성

''COMT'' 유전자에 의해 암호화되는 COMT 단백질은 대립 유전자 변이와 관련이 있다. 가장 잘 연구된 것은 Val158Met이다.[23]

그 외에 rs737865 및 rs165599이 성격 특성과의 연관성,[16] 항우울제 약물에 대한 반응,[17] 알츠하이머병과 관련된 정신병 위험과 관련하여 연구되었다.[18] COMT는 정신 분열증 발병의 잠재적 유전자로 연구되었지만, 메타 분석 결과 정신 분열증 위험과 Val158Met을 포함한 여러 다형성 사이의 연관성은 발견되지 않았다.[19][20][21][22]

4. 턱관절 장애와의 연관성

턱관절 장애(TMD)는 전형적인 유전 질환으로 보이지 않지만, COMT를 코딩하는 유전자의 변이가 생애 동안 턱관절 장애가 발생할 소인을 물려받는 데 영향을 미칠 수 있다는 주장이 제기되었다.[38]

5. COMT 억제제

COMT 억제제는 카테콜아민 신경전달물질([도파민]], 에피네프린, 노르에피네프린)의 불활성화에 관여하는 카테콜-O-메틸기전이효소(COMT)의 활성을 억제하는 약물이다.[7] 레보도파는 카테콜아민의 전구체이자 COMT의 중요한 기질인데, COMT 억제제는 레보도파를 COMT로부터 보호하고 그 작용을 연장시킨다.[7]

엔타카폰, 톨카폰, 오피카폰, 나이트카폰 등이 COMT 억제제에 속한다. 나이트카폰을 제외한 나머지는 파킨슨병 치료에 사용된다.[39] 간독성 및 관련 소화 장애 위험으로 인해 톨카폰 사용은 제한된다.[40]

엔타카폰은 레보도파 치료의 보조 약물로 널리 사용된다. 도파 탈카복실라제 억제제(카르비도파 또는 벤세라지드)와 함께 투여하면 레보도파가 최적으로 보호된다. 이러한 "3중 요법"은 파킨슨병 치료의 표준으로 자리매김했다.[7]

플로프로피온도 말초 COMT 억제제이지만, 세로토닌 길항 작용 등 단순한 COMT 억제제가 아니다. 플로프로피온은 인체에서 십이지장 주변 등에 강하게 작용하며, 오디 괄약근이나 요로의 진경을 목적으로 투여되기도 한다.

6. 명명법

''COMT''는 이 효소를 암호화하는 유전자에 부여된 이름이다. 이름의 '''''O'''''는 오르토가 아닌 산소를 의미한다.

참조

[1] 서적 Rang & Dale's pharmacology Churchill Livingstone
[2] 서적 Rang & Dale's Pharmacology Elsevier Health Sciences 2011
[3] 웹사이트 Test ID: COMT: Catechol-''O''-Methyltransferase Genotype http://www.mayomedic[...] Mayo Clinic: Mayo Medical Laboratories 2016-11-16
[4] 논문 Chromosomal mapping of the human catechol-''O''-methyltransferase gene to 22q11.1----q11.2 1992-04
[5] 논문 catechol-''O''-methyltransferase and Parkinson's disease 2002-02
[6] 논문 O-methylation of epinephrine and other catechols in vitro and in vivo 1957-08
[7] 논문 COMT inhibition in the treatment of Parkinson's disease 1998-11
[8] 서적 The Central Nervous System Oxford University Press 2016
[9] 논문 COMT as a drug target for cognitive functions and dysfunctions 2012-05
[10] 논문 catechol-''O''-methyltransferase polymorphisms and some implications for cognitive therapeutics 2006-01
[11] 논문 Diversity of Dopaminergic Neural Circuits in Response to Drug Exposure 2016-09
[12] 서적 Basic Aspects of Catechol-''O''-Methyltransferase and the Clinical Applications of its Inhibitors https://books.google[...] Academic Press 2010
[13] 논문 Orientation and cellular distribution of membrane-bound catechol-''O''-methyltransferase in cortical neurons: implications for drug development 2011-10
[14] 논문 Membrane-Bound Catechol-O-Methyl Transferase in Cortical Neurons and Glial Cells is Intracellularly Oriented 2010
[15] 서적 Principles of pharmacology Wolters Kluwer Health 2011-12-15
[16] 논문 Low dopamine function in attention deficit/hyperactivity disorder: should genotyping signify early diagnosis in children? 2014-01
[17] 논문 Pharmacogenetics of antidepressant response 2011-03
[18] 논문 Genetics of psychosis in Alzheimer's disease: a review 2010
[19] 논문 Meta-analysis of association between genetic variants in COMT and schizophrenia: an update 2009-05
[20] 논문 Association between a functional catechol O-methyltransferase gene polymorphism and schizophrenia: meta-analysis of case-control and family-based studies 2003-03
[21] 논문 Lack of association of the COMT (Val158/108 Met) gene and schizophrenia: a meta-analysis of case-control studies 2005-08
[22] 논문 catechol-''O''-methyltransferase gene Val/Met functional polymorphism and risk of schizophrenia: a large-scale association study plus meta-analysis 2005-01
[23] 논문 COMT val158met moderation of dopaminergic drug effects on cognitive function: a critical review 2016-10
[24] 논문 Differential expression of human COMT alleles in brain and lymphoblasts detected by RT-coupled 5' nuclease assay https://zenodo.org/r[...] 2004-12
[25] 논문 Functional analysis of genetic variation in catechol-''O''-methyltransferase (COMT): effects on mRNA, protein, and enzyme activity in postmortem human brain 2004-11
[26] 논문 catechol-''O''-methyltransferase (COMT) genotypes and working memory: associations with differing cognitive operations 2005-12
[27] 논문 Executive functions in children with autism spectrum disorders 2009-12
[28] 논문 Genetic and neurochemical modulation of prefrontal cognitive functions in children 2004-01
[29] 논문 Daniel R. Weinberger to Give Milder Lecture https://nihrecord.ni[...] 2005-10-07
[30] 논문 The Runners-Up
[31] 논문 Moderation of the effect of adolescent-onset cannabis use on adult psychosis by a functional polymorphism in the catechol-''O''-methyltransferase gene: longitudinal evidence of a gene X environment interaction 2005-05
[32] 웹사이트 Cannabis and smoking gene links to schizophrenia 'unfounded' http://www.medwire-n[...] 2007-11-16
[33] 논문 The effect of rs1076560 (DRD2) and rs4680 (COMT) on tardive dyskinesia and cognition in schizophrenia subjects 2020-10
[34] 논문 The impact of the Val158Met catechol-''O''-methyltransferase genotype on neural correlates of sad facial affect processing in patients with bipolar disorder and their relatives https://publications[...] 2011-04
[35] 논문 The effects of gender and COMT Val158Met polymorphism on fearful facial affect recognition: a fMRI study 2009-04
[36] 논문 The catechol-O-methyl transferase Val158Met polymorphism and experience of reward in the flow of daily life 2008-12
[37] 논문 The role of the catechol-''O''-methyltransferase (COMT) gene in personality and related psychopathological disorders 2012-05
[38] 논문 Pathophysiology of TMD pain--basic mechanisms and their implications for pharmacotherapy 2010-05
[39] 논문 catechol-''O''-methyltransferase and its inhibitors in Parkinson's disease
[40] 논문 Inhibitors of catechol-''O''-methyltransferase in the treatment of neurological disorders 2013-01
[41] 논문 Chromosomal mapping of the human catechol-''O''-methyltransferase gene to 22q11.1-q11.2
[42] 논문 "''O''-Methylation of Epinephrine and Other Catechols in vitro and in vivo"
[43] 서적 Rang & Dale's pharmacology Churchill Livingstone
[44] 문서 具体的には、カテコールアミンのベンゼン環の3番の炭素に直結した水酸基に、メチル基を転移させて、メトキシ基に変換する反応を、COMTが触媒する。なお、3番の炭素とはカテコールアミンの窒素が含まれている炭化水素鎖が直結しているベンゼン環の炭素から見て、ベンゼン環の正反対の炭素の'''隣りの炭素'''である。ちなみに、ベンゼン環を挟んで正反対の炭素は4番である。COMTは4番の炭素に直結した水酸基には、手を出さない。
[45] 문서 他に、カテコールアミンの生理活性を減殺するために生体が利用している化学構造の変化としては、[[モノアミンオキシダーゼ]]によって、カテコールアミンのアミノ基や第2級アミンを酸化して、窒素を取り外してしまう方法が、重要な経路として挙げられる。また、抱合して排泄する場合などもある。
[46] 논문 Matsumoto et al., 2003
[47] 웹사이트 Karoum et al., 1994 http://onlinelibrary[...]
[48] 웹사이트 Ulmanen et al., 1997 http://onlinelibrary[...]
[49] 웹사이트 Schott et al., 2010 http://www.frontiers[...]
[50] 웹사이트 カテコールO-メチルトランスフェラーゼ阻害薬 https://www.genome.j[...]
[51] 논문 Catechol-''O''-methyltransferase and Parkinson's disease
[52] 문서 レボドパの効果を高めるために併用される薬は、エンタカポンだけではない。例えば、[[ドーパデカルボキシラーゼ]]はレボドパのカルボキシ基を脱炭酸して外し、ドパミンに変換する。ドーパデカルボキシラーゼは中枢神経系以外にも発現しているため、脳に入る前にレボドパからドパミンが生成してしまう。そして、ドパミンは血液脳関門を通過できないため、パーキンソン病の治療のために投与されたレボドパが無駄になるばかりか、末梢でドパミンが生成される事によって、ドパミンによる有害作用が出る場合も有る。そこで、ドーパデカルボキシラーゼ阻害薬の[[カルビドパ]]や[[ベンセラジド]]をレボドパと同時に投与する場合も有る。
[53] 웹인용 Test ID: COMT: Catechol-''O''-Methyltransferase Genotype http://www.mayomedic[...] Mayo Clinic: Mayo Medical Laboratories 2016-11-16
[54] 저널 Chromosomal mapping of the human catechol-''O''-methyltransferase gene to 22q11.1----q11.2 1992-04
[55] 저널 Catechol-''O''-methyltransferase and Parkinson's disease 2002-02
[56] 저널 "''O''-Methylation of Epinephrine and Other Catechols in vitro and in vivo" 1957-08


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