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메틸기전이효소

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목차

1. 개요

메틸기전이효소는 다양한 기질에 메틸기를 전이하는 효소의 총칭이다. 이 효소는 DNA, RNA, 히스톤 단백질, 그리고 다른 단백질과 천연물 등 다양한 분자를 메틸화하며, 유전자 발현 조절, 단백질 활성 조절, 그리고 다양한 대사 과정에 관여한다. 메틸화는 유전체 각인, X 염색체 불활성화, 유전자 발현 조절, 단백질 조절 등 다양한 생물학적 기능에 영향을 미치며, 암, 유전 질환, 그리고 기타 질병과 관련되어 있다.

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  • EC 2.1.1 - EZH2
메틸기전이효소
개요
유형효소
EC 번호2.1.1
기능메틸기 전이 반응 촉매
기질S-아데노실메티오닌
다양한 수용체 분자
반응메틸기 전이
보조 인자S-아데노실메티오닌 (SAM)
상세 정보
정의메틸기전이효소 (methyltransferase, MTase)는 메틸기를 다른 분자로 전달하는 효소의 한 종류이다.
기능단백질, DNA, RNA와 같은 다양한 생체 분자에 메틸기를 첨가하는 반응을 촉매한다.
다양한 생물학적 과정에 관여한다.
반응 메커니즘일반적으로 S-아데노실메티오닌(SAM)을 메틸기 공여체로 사용한다.
SAM에 결합하여 메틸기를 수용체 분자로 전달한다.
종류DNA 메틸전달효소 (DNA methyltransferases, DNMTs): DNA의 특정 염기에 메틸기를 추가하여 유전자 발현을 조절한다.
RNA 메틸전달효소 (RNA methyltransferases): RNA 분자에 메틸기를 추가하여 RNA의 안정성, 번역 효율, 스플라이싱 등을 조절한다.
단백질 메틸전달효소 (Protein methyltransferases): 단백질의 특정 아미노산 잔기에 메틸기를 추가하여 단백질의 기능, 상호작용, 세포 내 위치 등을 조절한다.
응용후성유전체 연구
유전자 치료
약물 개발
참고 문헌라이프사이언스 사전: 메틸전달효소
추가 정보메틸전달효소는 생명체의 다양한 생화학적 과정에 필수적인 역할을 수행한다.
메틸기전이효소의 활성 조절은 세포의 정상적인 기능 유지에 중요하다.

2. 종류

메틸기전이효소는 특정 분자에 메틸기를 전달하여 생체 내에서 다양한 역할을 수행하는 효소이다.


  • DNA/RNA 메틸기전이효소: DNA 메틸화는 주로 시토신 염기에 메틸기를 붙여 5'-메틸시토신을 형성하며, 유전자 발현을 조절하는 후성유전학적 변화를 일으킨다. 이 과정은 DNMT1, DNMT2 (TRDMT1), DNMT3 등의 효소에 의해 촉매되며, S-아데노실메티오닌(SAM)을 메틸기 공여체로 사용한다. RNA 메틸화는 mRNA, rRNA, tRNA 등 다양한 RNA 분자에서 일어나며, 세포 내 환경 변화에 따라 RNA의 기능을 조절한다.[7][8]
  • DNA 메틸기전이효소에 의해 추가된 메틸기가 빨간색으로 강조된 5'-메틸시토신 분자
  • 히스톤 메틸기전이효소: 히스톤 단백질의 라이신 또는 아르기닌 잔기에 메틸기를 붙여 크로마틴 구조를 변화시키고, 유전자 발현을 조절한다. 히스톤 메틸화는 DNA 염기서열, 비암호화 RNA, DNA 메틸화 등 다양한 요인에 의해 결정되며, 전사를 활성화하거나 억제하는 역할을 한다.[4][5]
  • 라이신 히스톤 메틸기전이효소에 의해 촉매되는 반응의 일반적인 개략도
  • 단백질 메틸화: 단백질 메틸화는 단백질-단백질 상호작용, 단백질-DNA 상호작용, 단백질 활성 등을 조절한다. 예를 들어, RCC1 단백질은 메틸화를 통해 염색체와 상호작용하며, p53 단백질은 메틸화를 통해 DNA 손상 반응을 조절한다.
  • 천연물 메틸기전이효소: 자연적으로 생성되는 작은 분자에 메틸기를 부가하는 효소로, 보조 인자, 색소, 신호 화합물, 대사 산물 등 다양한 물질을 생성한다. 이들은 특정 생물 종의 특이적인 대사 경로에 관여하며, 종 간 보존성이 낮다.[12]
  • PNMT에 의해 촉매되는 노르에피네프린의 에피네프린으로의 전환 반응.
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  • 비 SAM 의존성 메틸기전이효소: SAM 대신 메탄올, 메틸아민 등 다른 메틸기 공여체를 사용하는 효소로, 메티오닌 생합성, 메탄 생성, 아세트산 생성 등에 관여한다.[17]
  • 라디칼 SAM 메틸기전이효소: 3가지 유형(A, B, C 클래스)으로 나뉘며, 다양한 단백질 구조와 촉매 메커니즘을 가진다.[18][19]

2. 1. DNA/RNA 메틸전이효소

DNA 메틸화는 유전자 조절의 핵심 요소이며, 주로 염기 시토신의 5-탄소에서 발생하여 5’메틸시토신을 형성한다.[7] 메틸화는 후성유전적 변형으로, DNMT1, DNMT2 (DNA가 아닌 tRNA 메틸화 기능을 반영하여 TRDMT1으로 이름 변경), DNMT3을 포함한 DNA 메틸기전이효소 효소에 의해 촉매된다. 이 효소들은 S-아데노실메티오닌을 메틸 기증자로 사용하며, 세 가지 형태 사이에 S-아데노실메티오닌 결합 부위, 반응 메커니즘에 중요한 티올레이트 음이온을 형성하는 인접 프롤린-시스테인 쌍, 그리고 시토신 기질 결합 포켓을 포함하여 여러 개의 고도로 보존된 구조적 특징을 가진다. DNA 메틸기전이효소의 많은 특징은 박테리아에서 포유류에 이르기까지 다양한 생명체에서 고도로 보존되어 있다. 특정 유전자 발현을 제어하는 것 외에도, 메틸화된 DNA 인식 부위에만 결합하는 다양한 단백질 복합체가 있으며, 이 중 많은 수가 인간의 건강과 관련이 있다. 초기 DNA 메틸기전이효소의 많은 부분이 RNA 세계에서 활성화되어 여러 종의 원시 RNA를 보호했을 것으로 추정되는 RNA 메틸기전이효소에서 유래된 것으로 여겨진다.[8]

RNA 메틸화는 mRNA, rRNA, tRNA, snoRNA, snRNA, miRNA, tmRNA 뿐만 아니라 바이러스 RNA 종에서도 관찰되었다. 특정 RNA 메틸기전이효소는 세포 주변의 필요와 환경에 따라 RNA 종에 표시하기 위해 세포에서 사용되며, 이는 분자 후성유전학이라고 불리는 분야의 일부를 형성한다. 2'-O-메틸화, m6A 메틸화, m1G 메틸화 및 m5C는 다양한 유형의 RNA에서 관찰되는 가장 일반적인 메틸화 마크이다.

6A는 다음과 같은 화학 반응을 촉매하는 효소이다:[9]

S-아데노실-L-메티오닌 + DNA 아데닌 → S-아데노실-L-호모시스테인 + DNA 6-메틸아미노퓨린

m6A는 2015년까지 주로 원핵생물에서 발견되었지만, 이후 일부 진핵생물에서도 확인되었다. m6A 메틸기전이효소는 DNA의 아미노기를 C-6 위치에서 특이적으로 메틸화하여 숙주 시스템이 제한 효소를 통해 자체 게놈을 소화하는 것을 방지한다.[10]

m5C는 유전자 전사를 조절하는 역할을 한다. m5C 전이효소는 시토신의 C-5 위치에서 DNA에 C5-메틸시토신을 생성하는 효소이며, 대부분의 식물과 일부 진핵생물에서 발견된다.[11]

2. 2. 히스톤 메틸전이효소



히스톤 메틸전이효소는 후성유전학 수준에서 유전자 조절에 매우 중요하다. 이들은 주로 ε-질소상의 라이신과 히스톤 꼬리상의 아르기닌 구아니딘기를 변형시킨다. 라이신 메틸전이효소와 아르기닌 메틸전이효소는 고유한 종류의 효소이지만, 둘 다 히스톤 기질에 대한 메틸 공여체로 SAM을 결합한다. 라이신 아미노산은 하나, 둘 또는 세 개의 메틸기로 변형될 수 있으며, 아르기닌 아미노산은 하나 또는 두 개의 메틸기로 변형될 수 있다. 이는 양전하의 세기와 잔기의 소수성을 증가시켜 다른 단백질이 메틸 표지를 인식할 수 있도록 한다. 이러한 변형의 효과는 히스톤 꼬리상의 변형 위치와 그 주변의 다른 히스톤 변형에 따라 다르다. 변형 위치는 DNA 염기서열뿐만 아니라 작은 비암호화 RNA 및 DNA 자체의 메틸화에 의해 부분적으로 결정될 수 있다. 가장 일반적으로 척추동물에서는 히스톤 H3 또는 H4가 메틸화된다. 변형 주변 유전자의 전사 증가 또는 감소가 발생할 수 있다. 전사 증가는 크로마틴 응축 감소의 결과이며, 전사 감소는 크로마틴 응축 증가의 결과이다.[4] 히스톤의 메틸 표지는 크로마틴을 더 변형시킬 수 있는 다른 단백질을 모집하는 부위 역할을 함으로써 이러한 변화에 기여한다.[5]

2. 3. 단백질 메틸화

단백질의 메틸화는 단백질-단백질 상호작용, 단백질-DNA 상호작용 및 단백질 활성화에 조절 역할을 한다.

예시:

  • RCC1은 중요한 분열 단백질로, 메틸화되어 염색체의 동원체와 상호작용할 수 있다. 이는 메틸화가 RCC1의 H2A 및 H2B 단백질 부착을 조절하므로 단백질-단백질 상호작용 조절의 한 예이다. RCC1-크로마틴 상호작용은 또한 단백질이 메틸화될 때 RCC1의 다른 도메인이 DNA와 직접 상호작용하므로 단백질-DNA 상호작용의 한 예이기도 하다. RCC1이 메틸화되지 않으면 분열하는 세포는 여러 개의 방추극을 가지며 일반적으로 생존할 수 없다.

  • p53은 리신에서 메틸화되어 DNA 손상 반응에서 활성화 및 다른 단백질과의 상호작용을 조절한다. 이는 단백질-단백질 상호작용 조절과 단백질 활성화의 예이다. p53은 알려진 종양 억제 유전자로, DNA 복구 경로를 활성화하고 세포자멸사를 시작하며 세포 주기를 멈춘다. 전반적으로 DNA의 돌연변이에 반응하여 세포에 돌연변이를 수정하거나 세포자멸사를 시작하도록 신호를 보내 이러한 돌연변이가 암에 기여하지 못하도록 한다.

  • NF-κB(염증 관련 단백질)는 메틸전달효소 SETD6의 알려진 메틸화 표적으로, NF-κB의 서브유닛 중 하나인 RelA를 억제하여 NF-κB 신호를 끈다.[3] 이는 전사 활성화 및 염증 반응을 감소시켜 NF-κB의 메틸화를 이 경로를 통한 세포 신호 전달이 감소하는 조절 과정으로 만든다.


천연물 메틸전달효소는 보조 인자, 신호 분자 및 대사 산물의 가용성을 포함하여 대사 경로에 다양한 입력을 제공한다. 이는 단백질 활성을 제어하여 다양한 세포 경로를 조절한다.

2. 4. 천연물 메틸전이효소

천연물 메틸전이효소(NPMT)는 자연적으로 생성된 작은 분자에 메틸기를 부가하는 다양한 효소 그룹이다. 많은 메틸전이효소와 마찬가지로 SAM이 메틸 공여체로 사용되고 SAH가 생성된다. 메틸기는 S, N, O 또는 C 원자에 부가되며, 이러한 원자 중 어떤 것이 변형되었는지에 따라 분류되며, O-메틸전이효소가 가장 큰 종류를 나타낸다. 이러한 반응의 메틸화된 생성물은 보조 인자, 색소, 신호 화합물 및 대사 산물을 포함한 다양한 기능을 수행한다. NPMT는 이러한 화합물의 반응성과 가용성을 수정하여 조절 역할을 할 수 있다. 이 효소는 종 또는 더 작은 종 그룹의 전문화된 경로에 작은 분자를 제공하는 데 더 특정한 기능을 수행하므로 다른 종 간에 고도로 보존되지 않는다. 이러한 다양성을 반영하는 것은 일반적인 산 촉매, [http://biowiki.ucdavis.edu/Biochemistry/Catalysis/METHODS_OF_CATALYSIS/Metal_Ion_%28or_Electrostatic%29_Catalysis 금속 기반 촉매] 및 촉매 아미노산을 필요로 하지 않는 근접성 및 용매 효과를 포함한 다양한 촉매 전략이다. NPMT는 기능적으로 가장 다양한 종류의 메틸전이효소이다.[12]

인간에서 이 효소 종류의 중요한 예로는 노르에피네프린을 에피네프린으로 전환하는 페닐에탄올아민 N-메틸전이효소(PNMT)[14]와 히스타민 대사 과정에서 히스타민을 메틸화하는 히스타민 N-메틸전이효소(HNMT)[15]가 있다. 카테콜-O-메틸전이효소(COMT)는 도파민, 에피네프린 및 노르에피네프린을 포함하는 카테콜아민으로 알려진 분자 종류를 분해한다.[16]

2. 5. 비 SAM 의존성 메틸전이효소

메탄올, 메틸 테트라히드로폴산, 모노-, 다이-, 트라이메틸아민, 메탄티올, 메틸테트라히드로메탄옵테린, 클로로메탄은 생물학에서 메틸기 공여체로 발견되는 물질들이며, 일반적으로 보조 인자 비타민 B12를 사용하는 효소 반응에 사용된다.[17] 이러한 기질은 메티오닌 생합성, 메탄 생성, 아세트산 생성을 포함한 메틸 전달 경로에 기여한다.

2. 6. 라디칼 SAM 메틸전이효소

다양한 단백질 구조와 촉매 작용 메커니즘에 따라, 3가지 다른 유형의 라디칼 SAM (RS) 메틸화 효소가 존재한다: A, B, C 클래스. A 클래스 RS 메틸화 효소는 4개의 효소 중 가장 잘 특성화되었으며 RlmN과 Cfr과 관련이 있다. RlmN은 번역 정확도를 향상시키는 박테리아에 널리 존재하며, 23S rRNA의 아데노신 2503 (A2503)의 C2와 아데노신 (A37)의 C2의 메틸화를 촉매한다. 반면, Cfr은 A2503의 C8의 메틸화를 촉매하며 C2 메틸화도 촉매한다.[18] B 클래스는 현재 가장 큰 라디칼 SAM 메틸화 효소 클래스로, A 클래스와 달리 서로 다른 기질 세트에서 ''sp''2-혼성화 및 ''sp''3-혼성화 탄소 원자를 모두 메틸화할 수 있으며, A 클래스는 ''sp''2-혼성화 탄소 원자만 촉매한다. B 클래스를 다른 클래스와 구별하는 주요 차이점은 RS 도메인에 결합하는 N-말단 코발라민 결합 도메인이 추가로 존재한다는 것이다.[19] C 클래스 메틸화 효소는 RS 효소, 코프로포르피리노젠 III 산화효소 (HemN)와 상동적인 서열을 가지며, HemN 또한 ''sp''2-혼성화 탄소 중심의 메틸화를 촉매하지만, A 클래스의 메커니즘에서 메틸화에 필요한 2개의 시스테인이 없다.[18]

3. 기능

메틸기전이효소는 DNA, RNA, 단백질 등 다양한 생체 분자에 메틸기(-CH3)를 붙이는 반응을 촉매하는 효소이다. 메틸화는 생체 분자의 구조와 기능에 영향을 주어 여러 생물학적 과정에서 중요한 역할을 한다.
기능


  • 유전자 발현 조절: 메틸화는 후성유전적 변형의 하나로, 염색질 구조를 바꾸어 유전자 발현을 조절한다. DNA 메틸화는 주로 염기 시토신의 5-탄소 위치에서 일어나 5'-메틸시토신을 만들며, DNA 메틸기전이효소가 촉매한다.[7] 히스톤 메틸화는 히스톤 메틸기전이효소가 히스톤 단백질의 라이신이나 아르기닌 잔기에 메틸기를 붙여 일어나며, 크로마틴 응축 정도를 조절해 전사를 촉진하거나 억제한다.[4]
  • 유전체 각인: 메틸화는 부모 각인에 관여하여 특정 유전자가 부모 중 누구에게서 유래했는지에 따라 다르게 발현되도록 한다.[2]
  • 단백질 조절: 단백질 메틸화는 단백질-단백질 상호작용, 단백질-DNA 상호작용, 단백질 활성 등을 조절한다. 예를 들어 RCC1은 메틸화를 통해 염색체의 동원체와 상호작용하며, p53은 메틸화를 통해 DNA 손상 반응을 조절한다.[3]
  • RNA 조절: RNA 메틸화는 mRNA, rRNA, tRNA 등 다양한 RNA에서 발견되며, RNA 안정성, 번역 효율, 세포 내 위치 등을 조절한다.[10][11]


이처럼 메틸기전이효소는 유전자 발현, 유전체 각인, 단백질 및 RNA 기능 조절 등 다양한 생물학적 과정에서 핵심적인 역할을 한다.

3. 1. 유전체 각인

메틸화는 후성유전적 변형과 마찬가지로 전사, 유전자 안정성 및 부모 각인에 영향을 미친다.[2]

3. 2. 유전자 발현 조절

메틸화는 전사, 유전자 안정성 및 부모 각인에 영향을 미치는 후성유전적 변형이다.[2] 이는 염색질 구조에 직접 영향을 주어 유전자 자체의 돌연변이 없이도 유전자 전사를 조절하거나, 심지어 유전자를 침묵시키거나 활성화시킬 수 있다. DNA의 저메틸화 및 과메틸화는 많은 질병과 관련이 있다.

히스톤 메틸기전이효소는 후성유전학 수준에서 유전자 조절에 매우 중요하다. 이들은 주로 ε-질소상의 라이신과 히스톤 꼬리상의 아르기닌 구아니딘기를 변형시킨다. 라이신 아미노산은 하나, 둘 또는 세 개의 메틸기로 변형될 수 있으며, 아르기닌 아미노산은 하나 또는 두 개의 메틸기로 변형될 수 있다. 이는 양전하의 세기와 잔기의 소수성을 증가시켜 다른 단백질이 메틸 표지를 인식할 수 있도록 한다. 변형 위치는 DNA 염기서열뿐만 아니라 작은 비암호화 RNA 및 DNA 자체의 메틸화에 의해 부분적으로 결정될 수 있다. 척추동물에서는 히스톤 H3 또는 H4가 메틸화된다. 변형 주변 유전자의 전사 증가 또는 감소가 발생할 수 있는데, 전사 증가는 크로마틴 응축 감소의 결과이며, 전사 감소는 크로마틴 응축 증가의 결과이다.[4] 히스톤의 메틸 표지는 크로마틴을 더 변형시킬 수 있는 다른 단백질을 모집하는 부위 역할을 한다.[5]

DNA 메틸화는 유전자 조절의 핵심 요소이며, 주로 염기 시토신의 5-탄소에서 발생하여 5’메틸시토신을 형성한다.[7] 메틸화는 DNA 메틸기전이효소 효소에 의해 촉매되는 후성유전적 변형이다. 이 효소들은 S-아데노실메티오닌을 메틸 기증자로 사용한다. DNA 메틸기전이효소의 많은 특징은 박테리아에서 포유류에 이르기까지 다양한 생명체에서 고도로 보존되어 있다. 특정 유전자 발현을 제어하는 것 외에도, 메틸화된 DNA 인식 부위에만 결합하는 다양한 단백질 복합체가 있다. 초기 DNA 메틸기전이효소의 많은 부분이 RNA 세계에서 활성화되어 여러 종의 원시 RNA를 보호했을 것으로 추정되는 RNA 메틸기전이효소에서 유래된 것으로 여겨진다.[8]

RNA 메틸화는 mRNA, rRNA, tRNA, snoRNA, snRNA, miRNA, tmRNA 뿐만 아니라 바이러스 RNA 종에서도 관찰되었다. 특정 RNA 메틸기전이효소는 세포에서 사용되며, 이는 분자 후성유전학이라고 불리는 분야의 일부를 형성한다. 2'-O-메틸화, m6A 메틸화, m1G 메틸화 및 m5C는 다양한 유형의 RNA에서 관찰되는 가장 일반적인 메틸화 마크이다.

m6A는 2015년까지 주로 원핵생물에서 발견되었지만, 이후 일부 진핵생물에서도 확인되었다. m6A 메틸기전이효소는 DNA의 아미노기를 C-6 위치에서 특이적으로 메틸화하여 숙주 시스템이 제한 효소를 통해 자체 게놈을 소화하는 것을 방지한다.[10]

m5C는 유전자 전사를 조절하는 역할을 한다. m5C 전이효소는 시토신의 C-5 위치에서 DNA에 C5-메틸시토신을 생성하는 효소이며, 대부분의 식물과 일부 진핵생물에서 발견된다.[11]

3. 3. 단백질 조절

단백질의 메틸화는 단백질-단백질 상호작용, 단백질-DNA 상호작용 및 단백질 활성화에 조절 역할을 한다.

예시:

  • RCC1은 중요한 분열 단백질로, 메틸화되어 염색체의 동원체와 상호작용할 수 있다. 이는 메틸화가 RCC1의 H2A 및 H2B 단백질 부착을 조절하므로 단백질-단백질 상호작용 조절의 한 예이다. RCC1-크로마틴 상호작용은 또한 단백질이 메틸화될 때 RCC1의 다른 도메인이 DNA와 직접 상호작용하므로 단백질-DNA 상호작용의 한 예이기도 하다. RCC1이 메틸화되지 않으면 분열하는 세포는 여러 개의 방추극을 가지며 일반적으로 생존할 수 없다.

  • p53은 리신에서 메틸화되어 DNA 손상 반응에서 활성화 및 다른 단백질과의 상호작용을 조절한다. 이는 단백질-단백질 상호작용 조절과 단백질 활성화의 예이다. p53은 알려진 종양 억제 유전자로, DNA 복구 경로를 활성화하고 세포 자멸사를 시작하며 세포 주기를 멈춘다. 전반적으로 DNA의 돌연변이에 반응하여 세포에 돌연변이를 수정하거나 세포사를 시작하도록 신호를 보내 이러한 돌연변이가 암에 기여하지 못하도록 한다.

  • NF-κB(염증 관련 단백질)는 메틸전달효소 SETD6의 알려진 메틸화 표적으로, NF-κB의 서브유닛 중 하나인 RelA를 억제하여 NF-κB 신호를 끈다. 이는 전사 활성화 및 염증 반응을 감소시켜 NF-κB의 메틸화를 이 경로를 통한 세포 신호 전달이 감소하는 조절 과정으로 만든다.[3]


천연물 메틸전달효소는 보조 인자, 신호 분자 및 대사 산물의 가용성을 포함하여 대사 경로에 다양한 입력을 제공한다. 이는 단백질 활성을 제어하여 다양한 세포 경로를 조절한다.

4. 임상적 중요성

생물학적 메틸 공여체, 관련 메틸기가 빨간색으로 강조 표시됨


비정상적인 DNA 메틸화는 ICF, 레트 증후군, 취약 X 증후군과 같은 유전 질환 및 암과 관련되어 있다. DNA 메틸전달효소(DNMT) 억제제가 치료 옵션으로 제안되기도 했지만, DNMT 억제제는 시토신과의 유사성으로 인해 독성이 매우 높다.[2]

항생제 리네졸리드의 리보솜 RNA 결합 부위를 변경하는 메틸화 효소는 리보솜 RNA에 작용하는 다른 항생제에 대한 교차 내성을 유발할 수 있으며, 이 유전자를 전달하는 플라스미드 벡터는 잠재적으로 위험한 교차 내성의 원인이 된다.[20]

질병과 관련된 메틸전달효소의 예는 다음과 같다.

  • 티오퓨린 메틸전달효소: 이 유전자의 결함은 화학 요법 및 면역 억제 요법에 사용되는 약물인 티오퓨린 화합물의 독성 축적을 유발한다.
  • 메티오닌 합성효소: 비타민 B12 결핍으로 인한 악성 빈혈은 메티오닌 합성효소 효소의 보조 인자 부족으로 인해 발생한다.

4. 1. 암

DNA 메틸화는 유전자 조절의 핵심 요소이며, 비정상적인 DNA 메틸화는 ICF, 레트 증후군, 취약 X 증후군과 같은 유전 질환과 관련이 있다.[2] 암세포는 일반적으로 DNA 메틸화 활성이 감소하지만, 정상 세포에서 메틸화되지 않은 부위에서 종종 과메틸화가 일어난다. 이러한 과메틸화는 종양 억제 유전자를 비활성화하는 방식으로 작용한다. 전반적인 DNA 메틸전달효소 활성 억제가 치료 옵션으로 제안되었지만, DNMT 억제제( 시토신 기질의 유사체)는 시토신과의 유사성으로 인해 독성이 매우 높은 것으로 밝혀졌다. 이러한 뉴클레오타이드와의 유사성은 억제제가 DNA 번역에 포함되어 기능하지 않는 DNA가 합성되도록 한다.

인간 세포에서 m5C는 암에서 비정상적인 종양 세포와 연관되어 있음이 밝혀졌다.[22] m5C의 역할과 잠재적 적용 분야는 암에서 과메틸화와 저메틸화를 포함한 손상된 DNA의 균형을 맞추는 것을 포함한다. DNA의 후성 유전적 복구는 두 종류의 암세포(과메틸화/저메틸화)에서 m5C의 양을 변경하고 암 환경을 변화시켜 종양 세포를 억제하는 동등한 지점에 도달함으로써 적용될 수 있다.[23]

4. 2. 유전 질환

메틸화는 전사, 유전자 안정성 및 부모 각인에 영향을 미치는 후성유전적 변형 중 하나이다.[2] DNA의 저메틸화 및 과메틸화는 여러 질병과 관련이 있다.

비정상적인 DNA 메틸화는 ICF, 레트 증후군, 취약 X 증후군과 같은 유전 질환을 유발한다.[2] 암세포에서는 DNA 메틸화 활동이 감소하는 경향이 있지만, 정상 세포에서 메틸화되지 않은 부위에서 과메틸화가 일어나기도 한다. 이러한 과메틸화는 종양 억제 유전자를 비활성화시키기도 한다.

DNA 메틸전달효소 활성 억제가 치료 방법으로 제안되기도 했지만, DNMT 억제제는 시토신과의 유사성으로 인해 독성이 매우 높다.[2]

항생제 리네졸리드의 리보솜 RNA 결합 부위에 작용하는 메틸화 효소는 리보솜 RNA에 작용하는 다른 항생제에 대한 교차 내성을 유발할 수 있다. 이러한 유전자를 전달하는 플라스미드 벡터는 잠재적으로 위험한 교차 내성의 원인이 될 수 있다.[20]

질병과 관련된 메틸전달효소는 다음과 같다.

  • 티오퓨린 메틸전달효소: 이 유전자에 결함이 있으면 화학 요법 및 면역 억제 요법에 사용되는 약물인 티오퓨린 화합물의 독성 축적이 발생한다.
  • 메티오닌 합성효소: 비타민 B12 결핍으로 인한 악성 빈혈은 메티오닌 합성효소의 보조 인자 부족으로 인해 발생한다.

4. 3. 기타 질환



유전자 발현 및/또는 기능을 조절하는 모든 생물학적 과정과 마찬가지로, 비정상적인 DNA 메틸화는 ICF, 레트 증후군, 취약 X 증후군과 같은 유전 질환과 관련이 있다.[2] 암세포는 일반적으로 DNA 메틸화 활동이 감소하지만, 정상 세포에서 메틸화되지 않은 부위에서 종종 과메틸화가 일어난다. 이러한 과메틸화는 종종 종양 억제 유전자를 비활성화하는 방식으로 작용한다. 전반적인 DNA 메틸전달효소 활성 억제가 치료 옵션으로 제안되었지만, DNMT 억제제, 즉 시토신 기질의 유사체는 시토신과의 유사성으로 인해 독성이 매우 높은 것으로 밝혀졌다. 이러한 뉴클레오티드와의 유사성은 억제제가 DNA 번역에 포함되어 기능하지 않는 DNA가 합성되도록 한다.

항생제 리네졸리드의 리보솜 RNA 결합 부위를 변경하는 메틸화 효소는 리보솜 RNA에 작용하는 다른 항생제에 대한 교차 내성을 유발한다. 이 유전자를 전달할 수 있는 플라스미드 벡터는 잠재적으로 위험한 교차 내성의 원인이 된다.[20]

질병과 관련된 메틸전달효소의 예는 다음과 같다.

  • 티오퓨린 메틸전달효소: 이 유전자의 결함은 화학 요법 및 면역 억제 요법에 사용되는 약물인 티오퓨린 화합물의 독성 축적을 유발한다.
  • 메티오닌 합성효소: 비타민 B12 결핍으로 인한 악성 빈혈은 메티오닌 합성효소 효소의 보조 인자 부족으로 인해 발생한다.

참조

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[2] 논문 Mammalian DNA methyltransferases
[3] 논문 Lysine methylation of the NF-κB subunit RelA by SETD6 couples activity of the histone methyltransferase GLP at chromatin to tonic repression of NF-κB signaling 2010-12-05
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[6] 논문 Anchoring RCC1 by the tail 2007-05
[7] 논문 DNA methyltransferases and methyl-binding proteins of mammals
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[21] 논문 Facile chemoenzymatic strategies for the synthesis and utilization of S-adenosyl-(L)-methionine analogues. 2014-04-07
[22] 논문 DNA Methylation Errors and Cancer https://cancerres.aa[...] 1996-06-01
[23] 논문 Hallmarks of Cancer: The Next Generation 2011-03-04
[24] 웹사이트 ライフサイエンス辞書: methyltransferase https://lsd-project.[...] 2021-10-11
[25] 문서 Targeted mutation of the DNA methyltransferase Gene Results in Embryonic Lethality http://www.cell.com/[...] 1992
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