코로나바이러스 스파이크단백질
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1. 개요
스파이크 단백질은 코로나바이러스의 표면에 있는 당단백질로, 바이러스가 숙주 세포에 침투하는 데 핵심적인 역할을 한다. 이 단백질은 S1과 S2의 두 영역으로 구성되며, S1은 숙주 세포의 수용체와 결합하고, S2는 바이러스와 세포막을 융합시킨다. 스파이크 단백질은 N-연결 당화와 같은 번역 후 변형을 거치며, 단백질 분해를 통해 활성화된다. 코로나19 백신 개발의 주요 표적이 되었으며, 중화 항체를 생성하는 주요 항원이다. 또한, 스파이크 단백질의 돌연변이는 바이러스의 전파력, 면역 회피, 그리고 질병의 심각성에 영향을 미칠 수 있으며, 특히 SARS-CoV-2의 델타 변이와 오미크론 변이에서 많은 돌연변이가 발견되었다.
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| 코로나바이러스 스파이크단백질 | |
|---|---|
| 개요 | |
| 종류 | 당단백질 |
| 기능 | 숙주 세포와의 결합 막 융합 매개 |
| 발견 시기 | 1968년 |
| 구조 | |
| 아미노산 개수 | 1,160 ~ 1,400개 |
| 기능 단위 | S1 S2 |
| S1 기능 | 숙주 세포 수용체 결합 |
| S2 기능 | 세포막 융합 |
| 역할 | |
| 바이러스 침투 | 숙주 세포 침투에 결정적인 역할 |
| 면역 반응 | 중화항체 표적 백신 개발 표적 |
| 변이 | 변이 발생 시 결합력 및 면역 회피에 영향 |
| 관련 질병 | |
| 관련 질병 | SARS-CoV MERS-CoV SARS-CoV-2 |
2. 구조
스파이크 단백질은 매우 커서, 종종 1200~1400개의 아미노산 잔기로 이루어져 있으며,[8] SARS-CoV-2에서는 1273개의 잔기로 구성된다.[5] 이는 바이러스 내부에 짧은 C-말단 꼬리, 막관통 나선 및 바이러스 외부에 노출된 큰 N-말단 외피 도메인을 가진 단일 통과 막 단백질이다.[5][7]
스파이크 당단백질은 외피 도메인을 통해 단백질의 세 개의 사본이 상호 작용하는 동종 삼량체를 형성한다.[5][7] 삼량체 구조는 클럽, 배 또는 꽃잎 모양으로 묘사되었다.[3] 각 스파이크 단백질은 S1과 S2로 알려진 두 개의 영역을 포함하며, 조립된 삼량체에서 N-말단 끝의 S1 영역은 바이러스 표면에서 가장 멀리 떨어진 단백질 부분을 형성하고, S2 영역은 삼량체를 제자리에 유지하는 대부분의 단백질-단백질 상호작용을 포함하는 유연한 "줄기"를 형성한다.[7]
== S1 영역 ==
스파이크 당단백질의 S1 영역은 바이러스 침투의 첫 번째 단계에서 숙주 세포 표면의 수용체 분자와 상호 작용하는 역할을 한다.[4][7] S1에는 N-말단 도메인(NTD)과 C-말단 도메인(CTD)이라는 두 개의 단백질 도메인이 포함되어 있으며,[2][7] 때로는 A 및 B 도메인이라고도 한다.[9]
코로나바이러스에 따라 두 도메인 중 하나 또는 둘 다가 수용체 결합 도메인(RBD)으로 사용될 수 있다. 표적 수용체는 세포 표면 수용체 단백질과 수용체 또는 공수용체로 작용하는 시알산과 같은 당류를 포함하여 매우 다양할 수 있다.[2][7] 일반적으로 NTD는 당 분자와 결합하는 반면 CTD는 단백질과 결합하며, 마우스 간염 바이러스는 NTD를 사용하여 CEACAM1이라는 단백질 수용체와 상호 작용하는 것을 제외한다.[7] NTD는 갈렉틴과 유사한 단백질 접힘을 가지고 있지만 갈렉틴과는 약간 다른 방식으로 당 분자와 결합한다.[7] NTD에 의한 N-아세틸뉴라민산의 결합[10]과 관련된 당 결합 포켓의 돌연변이를 통해 이러한 결합이 손실됨으로써, SARS-CoV-2의 인수 공통 감염에 일시적인 당 결합의 잠재적 역할을 시사하며, 이는 이전의 진화론적 제안과 일치한다.[11]
CTD는 수용체인 디펩티딜 펩티다아제-4와 MERS-CoV의 상호 작용,[7] 그리고 수용체인 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2)와 SARS-CoV[7] 및 SARS-CoV-2[5]의 상호 작용을 담당한다. 이 바이러스의 CTD는 핵심 및 확장 루프 또는 수용체 결합 모티프(RBM)로 알려진 두 개의 하위 도메인으로 더 나눌 수 있으며, 표적 수용체와 직접 접촉하는 잔기의 대부분이 여기에 위치한다.[5][7] SARS-CoV와 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 ACE2와의 상호 작용에는 주로 RBM에서 미묘한 차이가 있다.[5]
코로나바이러스 계통 내에서, 그리고 4개의 주요 코로나바이러스 하위 그룹 전체에서, S1 영역은 바이러스 특이적 숙주 세포 수용체와의 상호 작용 역할에 맞게 S2보다 덜 염기 서열 보존된다.[4][5][7] S1 영역 내에서 NTD는 CTD보다 더 높은 보존성을 보인다.[7]
== S2 영역 ==
스파이크 당단백질의 S2 영역은 막 융합에 관여하며, 바이러스 외피와 숙주 세포 간의 융합을 통해 바이러스 유전자체가 세포 내로 진입할 수 있도록 한다.[5][7][8] S2 영역은 주로 소수성 아미노산으로 이루어진 융합 펩타이드를 포함하며, 이 펩타이드는 숙주 세포 막에 침투하여 불안정하게 만드는 기능을 한다.[5][8] S2는 또한 HR1과 HR2로 알려진 두 개의 헵타드 반복 하위 도메인, 때로는 "융합 코어" 영역이라고 불리는 부위를 포함한다.[5] 이 하위 도메인들은 융합 과정 동안 극적인 입체 구조 변화를 거쳐 나선 다발을 형성하는데, 이는 I형 융합 단백질의 특징이다.[5][8] S2 영역은 또한 바이러스 입자 내부에 위치한 막 관통 나선과 C-말단 꼬리를 포함하는 것으로 간주된다.[5]
S1에 비해 S2 영역은 코로나바이러스 사이에서 매우 잘 보존되어 있다.[5][7]
== 번역 후 변형 ==
스파이크 당단백질은 N-연결 당화를 통해 심하게 당화된다.[4] SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 연구에서는 S1 영역에서 O-연결 당화도 보고되었다.[14] 비리온 내부에 위치한 C-말단 꼬리는 시스테인 잔기로 풍부하며 팔미토일화된다.[5][15]
스파이크 단백질은 단백질 분해를 통해 활성화된다. 숙주 세포 프로테아제에 의해 S1-S2 경계에서 절단되며, 이후 융합 펩타이드의 N-말단에 있는 S2' 부위에서 절단된다.[4][5][7][8]
2. 1. S1 영역
스파이크 당단백질의 S1 영역은 바이러스 침투의 첫 번째 단계에서 숙주 세포 표면의 수용체 분자와 상호 작용하는 역할을 한다.[4][7] S1에는 N-말단 도메인(NTD)과 C-말단 도메인(CTD)이라는 두 개의 단백질 도메인이 포함되어 있으며,[2][7] 때로는 A 및 B 도메인이라고도 한다.[9]코로나바이러스에 따라 두 도메인 중 하나 또는 둘 다가 수용체 결합 도메인(RBD)으로 사용될 수 있다. 표적 수용체는 세포 표면 수용체 단백질과 수용체 또는 공수용체로 작용하는 시알산과 같은 당류를 포함하여 매우 다양할 수 있다.[2][7] 일반적으로 NTD는 당 분자와 결합하는 반면 CTD는 단백질과 결합하며, 마우스 간염 바이러스는 NTD를 사용하여 CEACAM1이라는 단백질 수용체와 상호 작용하는 것을 제외한다.[7] NTD는 갈렉틴과 유사한 단백질 접힘을 가지고 있지만 갈렉틴과는 약간 다른 방식으로 당 분자와 결합한다.[7] NTD에 의한 N-아세틸뉴라민산의 결합[10]과 관련된 당 결합 포켓의 돌연변이를 통해 이러한 결합이 손실됨으로써, SARS-CoV-2의 인수 공통 감염에 일시적인 당 결합의 잠재적 역할을 시사하며, 이는 이전의 진화론적 제안과 일치한다.[11]
CTD는 수용체인 디펩티딜 펩티다아제-4와 MERS-CoV의 상호 작용,[7] 그리고 수용체인 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2)와 SARS-CoV[7] 및 SARS-CoV-2[5]의 상호 작용을 담당한다. 이 바이러스의 CTD는 핵심 및 확장 루프 또는 수용체 결합 모티프(RBM)로 알려진 두 개의 하위 도메인으로 더 나눌 수 있으며, 표적 수용체와 직접 접촉하는 잔기의 대부분이 여기에 위치한다.[5][7] SARS-CoV와 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 ACE2와의 상호 작용에는 주로 RBM에서 미묘한 차이가 있다.[5]
코로나바이러스 계통 내에서, 그리고 4개의 주요 코로나바이러스 하위 그룹 전체에서, S1 영역은 바이러스 특이적 숙주 세포 수용체와의 상호 작용 역할에 맞게 S2보다 덜 염기 서열 보존된다.[4][5][7] S1 영역 내에서 NTD는 CTD보다 더 높은 보존성을 보인다.[7]
2. 2. S2 영역
스파이크 당단백질의 S2 영역은 막 융합에 관여하며, 바이러스 외피와 숙주 세포 간의 융합을 통해 바이러스 유전자체가 세포 내로 진입할 수 있도록 한다.[5][7][8] S2 영역은 주로 소수성 아미노산으로 이루어진 융합 펩타이드를 포함하며, 이 펩타이드는 숙주 세포 막에 침투하여 불안정하게 만드는 기능을 한다.[5][8] S2는 또한 HR1과 HR2로 알려진 두 개의 헵타드 반복 하위 도메인, 때로는 "융합 코어" 영역이라고 불리는 부위를 포함한다.[5] 이 하위 도메인들은 융합 과정 동안 극적인 입체 구조 변화를 거쳐 나선 다발을 형성하는데, 이는 I형 융합 단백질의 특징이다.[5][8] S2 영역은 또한 바이러스 입자 내부에 위치한 막 관통 나선과 C-말단 꼬리를 포함하는 것으로 간주된다.[5]S1에 비해 S2 영역은 코로나바이러스 사이에서 매우 잘 보존되어 있다.[5][7]
2. 3. 번역 후 변형
스파이크 당단백질은 N-연결 당화를 통해 심하게 당화된다.[4] SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 연구에서는 S1 영역에서 O-연결 당화도 보고되었다.[14] 비리온 내부에 위치한 C-말단 꼬리는 시스테인 잔기로 풍부하며 팔미토일화된다.[5][15]스파이크 단백질은 단백질 분해를 통해 활성화된다. 숙주 세포 프로테아제에 의해 S1-S2 경계에서 절단되며, 이후 융합 펩타이드의 N-말단에 있는 S2' 부위에서 절단된다.[4][5][7][8]
3. 기능
스파이크 단백질은 바이러스 침투를 담당하며, 이는 바이러스 복제에 필요한 초기 단계이다. 이는 복제에 필수적이다.[2] 스파이크 단백질은 두 단계로 이 기능을 수행하는데, 먼저 S1 영역과의 상호 작용을 통해 숙주 세포 표면의 수용체에 결합하고, 다음으로 S2 영역의 작용을 통해 바이러스와 세포막을 융합한다.[7][8][23] 융합 위치는 특정 코로나바이러스에 따라 다르며, 일부는 세포막에서 침투할 수 있고, 다른 일부는 엔도솜에서 세포내이입 후 침투한다.[8]
=== 부착 ===
S1 영역의 수용체 결합 도메인(RBD)이 세포 표면의 표적 수용체와 상호 작용하는 것은 바이러스 침투 과정을 시작한다.[7][23] 다양한 코로나바이러스는 서로 다른 세포 표면 수용체를 표적으로 하며, 때로는 시알산과 같은 당 분자를 사용하거나 세포 표면에 노출된 단백질과의 단백질-단백질 상호 작용을 형성한다.[7][23] S1이 결합할 수 있는 표적 수용체의 존재는 숙주 범위와 세포 트로피즘의 결정 요인이다.[7][23][24] 인간 혈청 알부민은 S1 영역에 결합하여 ACE2와 경쟁하고, 따라서 세포 내 바이러스 진입을 제한한다.[25]
| 종 | 속 | 수용체 | 참고 문헌 |
|---|---|---|---|
| 인간 코로나바이러스 229E | 알파코로나바이러스 | 아미노펩티다제 N | [4][26] |
| 인간 코로나바이러스 NL63 | 알파코로나바이러스 | 안지오텐신 전환 효소 2 | [4][27] |
| 인간 코로나바이러스 HKU1 | 베타코로나바이러스 | N-아세틸-9-O-아세틸뉴라민산 | [24][28] |
| 인간 코로나바이러스 OC43 | 베타코로나바이러스 | N-아세틸-9-O-아세틸뉴라민산 | [4][29] |
| 중동 호흡기 증후군 관련 코로나바이러스 | 베타코로나바이러스 | 디펩티딜 펩티다제-4 | [4][30] |
| 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 | 베타코로나바이러스 | 안지오텐신 전환 효소 2 | [4][31] |
| 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2 | 베타코로나바이러스 | 안지오텐신 전환 효소 2 및 N-아세틸뉴라민산 | [5][23][10] |
=== 단백질 분해 절단 ===
스파이크 단백질의 단백질 분해 절단은 막 융합에 필요하며, "프라이밍"이라고도 불린다. 이 과정은 복잡하며, 융합 펩타이드를 방출하기 위해 S1/S2 경계와 S2' 부위에서 두 번의 절단이 필요하다.[5][7][23] 코로나바이러스는 이러한 절단, 특히 S1/S2 절단이 바이러스 생활 주기의 어느 부분에서 발생하는지에 따라 다르다. 많은 코로나바이러스는 바이러스를 생성하는 세포에서 바이러스가 나오기 전에 푸린과 다른 프로단백질 전환 효소에 의해 S1/S2에서 절단된다.[7] SARS-CoV-2에서는 이 위치에 다염기성 푸린 절단 부위가 존재한다.[5][23] 다른 바이러스는 엘라스타제와 같은 세포 외 단백질 분해 효소, 수용체 결합 후 세포 표면에 위치한 단백질 분해 효소 또는 엔도사이토시스 후 리소좀에서 발견되는 단백질 분해 효소에 의해 절단될 수 있다.[7] 이러한 절단을 담당하는 특정 단백질 분해 효소는 바이러스, 세포 유형 및 국소 환경에 따라 다르다.[8] SARS-CoV에서는 세린 단백질 분해 효소 TMPRSS2가 이 과정에 중요하며, 엔도솜에서 시스테인 단백질 분해 효소 카텝신 B와 카텝신 L이 추가적으로 기여한다.[8][23][32] 트립신 및 트립신 유사 단백질 분해 효소도 기여한다고 보고되었다.[8] SARS-CoV-2에서 TMPRSS2는 S2' 절단을 위한 주요 단백질 분해 효소이며, 바이러스 감염에 필수적인 것으로 보고되었으며,[5][23] 카텝신 L 단백질 분해 효소는 기능하지만 필수적이지는 않다.[32]
=== 막 융합 ===
코로나바이러스 스파이크 단백질은 다른 I형 막 융합 단백질과 마찬가지로 융합 과정에서 큰 입체 구조 변화를 겪는다.[4][5][7][8] 특히, SARS-CoV-2를 포함한 여러 코로나바이러스의 융합 전후 상태가 극저온 전자 현미경으로 연구되었다.[5][16][17][18] 닫힌 상태에서는 세 개의 S1 영역이 묶여 숙주 세포 수용체와의 접촉이 어려운 반면, 열린 상태에서는 하나 또는 두 개의 S1 RBD가 열려 수용체 결합이 용이하다.[5]
스파이크 단백질은 융합 전 구조에서 준안정 상태에 있다.[7] S2 영역의 헵타드 반복(HR)이 구조 변화를 일으켜 확장된 6중 나선 다발(six-helix bundle)을 형성하고, 이를 통해 융합 펩타이드가 세포막에 삽입되어 바이러스와 세포막을 가깝게 만든다.[5][7] 이러한 구조 변화에는 수용체 결합과 단백질 분해 절단(프라이밍)이 필요하며, 추가적인 촉진 요인은 코로나바이러스 종류와 국소 환경에 따라 다르다.[35] ''생체 외'' SARS-CoV 연구에서는 칼슘 농도 의존성이 나타났으며,[8] 조류를 감염시키는 전염성 기관지염 바이러스는 낮은 pH만으로도 촉발될 수 있다.[8][35] 막 융합 위치(세포막 또는 내소체)는 이러한 촉진 요인의 가용성에 따라 달라질 수 있다.[35] 막 융합을 통해 바이러스의 양성 가닥 RNA 게놈이 숙주 세포 세포질로 들어가고, 바이러스 단백질의 유전자 발현이 시작된다.[2][4][23]
일부 코로나바이러스 스파이크 단백질은 감염된 세포와 인접 세포 간의 막 융합을 유도하여 합포체를 형성할 수 있다.[36] 이 현상은 세포 배양에서 감염된 세포에서 관찰될 수 있으며,[37] SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2 감염 환자의 조직 샘플에서도 관찰되었다.[37]
3. 1. 부착
S1 영역의 수용체 결합 도메인(RBD)이 세포 표면의 표적 수용체와 상호 작용하는 것은 바이러스 침투 과정을 시작한다.[7][23] 다양한 코로나바이러스는 서로 다른 세포 표면 수용체를 표적으로 하며, 때로는 시알산과 같은 당 분자를 사용하거나 세포 표면에 노출된 단백질과의 단백질-단백질 상호 작용을 형성한다.[7][23] S1이 결합할 수 있는 표적 수용체의 존재는 숙주 범위와 세포 트로피즘의 결정 요인이다.[7][23][24] 인간 혈청 알부민은 S1 영역에 결합하여 ACE2와 경쟁하고, 따라서 세포 내 바이러스 진입을 제한한다.[25]| 종 | 속 | 수용체 | 참고 문헌 |
|---|---|---|---|
| 인간 코로나바이러스 229E | 알파코로나바이러스 | 아미노펩티다제 N | [4][26] |
| 인간 코로나바이러스 NL63 | 알파코로나바이러스 | 안지오텐신 전환 효소 2 | [4][27] |
| 인간 코로나바이러스 HKU1 | 베타코로나바이러스 | N-아세틸-9-O-아세틸뉴라민산 | [24][28] |
| 인간 코로나바이러스 OC43 | 베타코로나바이러스 | N-아세틸-9-O-아세틸뉴라민산 | [4][29] |
| 중동 호흡기 증후군 관련 코로나바이러스 | 베타코로나바이러스 | 디펩티딜 펩티다제-4 | [4][30] |
| 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 | 베타코로나바이러스 | 안지오텐신 전환 효소 2 | [4][31] |
| 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2 | 베타코로나바이러스 | 안지오텐신 전환 효소 2 및 N-아세틸뉴라민산 | [5][23][10] |
3. 2. 단백질 분해 절단
스파이크 단백질의 단백질 분해 절단은 막 융합에 필요하며, "프라이밍"이라고도 불린다. 이 과정은 복잡하며, 융합 펩타이드를 방출하기 위해 S1/S2 경계와 S2' 부위에서 두 번의 절단이 필요하다.[5][7][23] 코로나바이러스는 이러한 절단, 특히 S1/S2 절단이 바이러스 생활 주기의 어느 부분에서 발생하는지에 따라 다르다. 많은 코로나바이러스는 바이러스를 생성하는 세포에서 바이러스가 나오기 전에 푸린과 다른 프로단백질 전환 효소에 의해 S1/S2에서 절단된다.[7] SARS-CoV-2에서는 이 위치에 다염기성 푸린 절단 부위가 존재한다.[5][23] 다른 바이러스는 엘라스타제와 같은 세포 외 단백질 분해 효소, 수용체 결합 후 세포 표면에 위치한 단백질 분해 효소 또는 엔도사이토시스 후 리소좀에서 발견되는 단백질 분해 효소에 의해 절단될 수 있다.[7] 이러한 절단을 담당하는 특정 단백질 분해 효소는 바이러스, 세포 유형 및 국소 환경에 따라 다르다.[8] SARS-CoV에서는 세린 단백질 분해 효소 TMPRSS2가 이 과정에 중요하며, 엔도솜에서 시스테인 단백질 분해 효소 카텝신 B와 카텝신 L이 추가적으로 기여한다.[8][23][32] 트립신 및 트립신 유사 단백질 분해 효소도 기여한다고 보고되었다.[8] SARS-CoV-2에서 TMPRSS2는 S2' 절단을 위한 주요 단백질 분해 효소이며, 바이러스 감염에 필수적인 것으로 보고되었으며,[5][23] 카텝신 L 단백질 분해 효소는 기능하지만 필수적이지는 않다.[32]3. 3. 막 융합
코로나바이러스 스파이크 단백질은 다른 I형 막 융합 단백질과 마찬가지로 융합 과정에서 큰 입체 구조 변화를 겪는다.[4][5][7][8] 특히, SARS-CoV-2를 포함한 여러 코로나바이러스의 융합 전후 상태가 극저온 전자 현미경으로 연구되었다.[5][16][17][18] 닫힌 상태에서는 세 개의 S1 영역이 묶여 숙주 세포 수용체와의 접촉이 어려운 반면, 열린 상태에서는 하나 또는 두 개의 S1 RBD가 열려 수용체 결합이 용이하다.[5]스파이크 단백질은 융합 전 구조에서 준안정 상태에 있다.[7] S2 영역의 헵타드 반복(HR)이 구조 변화를 일으켜 확장된 6중 나선 다발(six-helix bundle)을 형성하고, 이를 통해 융합 펩타이드가 세포막에 삽입되어 바이러스와 세포막을 가깝게 만든다.[5][7] 이러한 구조 변화에는 수용체 결합과 단백질 분해 절단(프라이밍)이 필요하며, 추가적인 촉진 요인은 코로나바이러스 종류와 국소 환경에 따라 다르다.[35] ''생체 외'' SARS-CoV 연구에서는 칼슘 농도 의존성이 나타났으며,[8] 조류를 감염시키는 전염성 기관지염 바이러스는 낮은 pH만으로도 촉발될 수 있다.[8][35] 막 융합 위치(세포막 또는 내소체)는 이러한 촉진 요인의 가용성에 따라 달라질 수 있다.[35] 막 융합을 통해 바이러스의 양성 가닥 RNA 게놈이 숙주 세포 세포질로 들어가고, 바이러스 단백질의 유전자 발현이 시작된다.[2][4][23]
일부 코로나바이러스 스파이크 단백질은 감염된 세포와 인접 세포 간의 막 융합을 유도하여 합포체를 형성할 수 있다.[36] 이 현상은 세포 배양에서 감염된 세포에서 관찰될 수 있으며,[37] SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2 감염 환자의 조직 샘플에서도 관찰되었다.[37]
4. 면역원성
코로나19 바이러스 표면에 노출되어 있는 스파이크 단백질은 중화 항체가 생성되는 주요 항원이다.[2][23][41][42] 스파이크 단백질의 광범위한 당화는 면역계로부터 항원 결정기를 숨기는 글리칸 쉴드의 역할을 할 수 있다.[23][13] 사스와 코로나19 범유행의 발생으로 인해, 사스-CoV 및 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 항체가 광범위하게 연구되었다.[41] 감염 회복자나 백신 접종자의 항체는 주로 수용체 결합 도메인(RBD)를 표적으로 한다.[41][44][45] 최근에는 변이종에 대한 광범위한 중화 활성을 가진 스파이크 단백질의 S2 서브유닛을 표적으로 하는 항체가 보고되었다.[46]
5. 코로나19 대응
5. 1. 백신
코로나19 범유행에 대응하여, mRNA 백신과 바이러스 벡터 백신을 포함한 여러 코로나19 백신이 개발되었다. 대부분의 백신 개발은 스파이크 단백질을 표적으로 했다.[47][48][49] 많은 SARS-CoV-2 백신 개발 노력은 스파이크 단백질의 융합 전 구조를 안정화하기 위한 변이를 포함하는 구조를 사용하여, 이 구조에서 노출된 항원 결정기에 대한 항체의 개발을 촉진했다.[50][51]2023년 1월에 발표된 연구에 따르면, 백신 접종 후 심근염이 발생한 사람들에게서 항체에 결합되지 않은 완전 길이 스파이크 단백질의 현저하게 높은 수준이 발견되었다. 그러나 이러한 결과는 심각한 임상 결과를 예방하기 위해 코로나19 백신 접종을 선호하는 위험-이익 비율을 변경하지 않는다.[52]
5. 2. 단일클론 항체
스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD)을 표적으로 하는 단클론 항체가 COVID-19 치료법으로 개발되었다. 2021년 7월 8일 현재, 미국에서 긴급 사용 승인을 받은 세 가지 단클론 항체 제품은 밤라니비맙/에테세비맙,[56][57] 카시리비맙/임데비맙,[58] 및 소트로비맙이다.[59] 그러나 밤라니비맙/에테세비맙은 이러한 항체에 덜 민감한 SARS-CoV-2 변이가 증가하여 미국에서는 권장되지 않았다.[55]
6. SARS-CoV-2 변이
COVID-19 범유행 기간 동안 SARS-CoV-2 바이러스의 유전체는 여러 차례 염기서열 분석되었고, 그 결과 수천 개의 서로 다른 변이가 확인되었다.[60] 이 중 상당수는 스파이크 단백질의 아미노산 단백질 서열을 변화시키는 돌연변이를 가지고 있다. 세계 보건 기구의 2020년 7월 분석에 따르면, 스파이크(''S'') 유전자는 ''ORF1ab''(바이러스의 대부분의 바이러스 비구조 단백질을 암호화) 다음으로 유전체에서 두 번째로 빈번하게 돌연변이가 일어나는 부위였다.[60] 스파이크 유전자의 진화율은 전체 유전체에서 관찰된 것보다 높다.[61] SARS-CoV-2 유전체 분석 결과, 스파이크 단백질 서열의 일부 부위, 특히 수용체 결합 도메인에서 진화적 중요성을 가지며[62] 양성 선택을 받고 있는 것으로 나타났다.[44][63]
스파이크 단백질 돌연변이는 감염성 또는 전파성에 영향을 미치거나, 면역 회피를 촉진할 수 있으므로 우려를 낳고 있다.[44] D614G 돌연변이는 여러 바이러스 계통에서 독립적으로 발생하여 염기서열 분석된 유전체에서 우세해졌으며,[64][65] 감염성과 전파성에서 이점을 가질 수 있다.[44] 이는 바이러스 표면의 스파이크 밀도 증가, 결합 가능한 형태의 비율 증가 또는 안정성 개선 때문일 수 있지만, 백신에는 영향을 미치지 않는다. N501Y 돌연변이는 알파, 베타, 감마, 오미크론 SARS-CoV-2 변이에 공통적으로 나타나며, 감염과 전파를 증가시키고, 백신의 효능을 감소시키며, SARS-CoV-2가 새로운 설치류 종을 감염시킬 수 있게 하는 데 기여했다.[71] N501Y는 스파이크가 인간 ACE2에 대한 친화성을 약 10배 증가시키는데,[72] 이는 친화성과 감염성의 관계가 복잡함에도 불구하고 이 돌연변이가 부여하는 일부 적합성 이점의 근본 원인이 될 수 있다.[73] P681R 돌연변이는 퓨린 절단 부위를 변경하며, SARS-CoV-2 델타 변이의 감염성, 전파성 및 세계적 영향력 증가의 원인이 되었다.[74][75] E484 위치, 특히 E484K에서의 돌연변이는 면역 회피 및 항체 결합 감소와 관련이 있다.[44][61]
SARS-CoV-2 오미크론 변이는 스파이크 단백질에 비정상적으로 많은 수의 돌연변이를 가지고 있다는 점에서 주목할 만하다.[76]
SARS CoV-2 스파이크 유전자(S 유전자, S-유전자) 돌연변이 69–70del(Δ69-70)은 TaqPath PCR 검사 프로브가 S 유전자 표적에 결합하지 못하게 하여 SARS CoV-2 양성 검체에서 S 유전자 표적 실패(SGTF)를 유발한다. 이러한 효과는 알파 변이[77][78] 및 오미크론 변이의 확산을 모니터링하는 데 사용되었다.[79]
7. 질병에서의 추가적인 핵심 역할
2021년, 《Circulation Research영어》와 솔크 연구소는 COVID-19가 호흡기 질환뿐만 아니라 혈관 질환이 될 수도 있다는 새로운 연구 결과를 발표했다.[80][81] 과학자들은 실제 바이러스는 없지만 SARS-CoV-2 스파이크 단백질로 둘러싸인 "가성 바이러스"를 만들었다. 그 결과 가성 바이러스는 동물 모델의 폐와 동맥에 손상을 입혔다. 이는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 단독으로도 혈관 질환을 일으킬 수 있음을 보여주며, 뇌졸중이나 인체의 다른 부위에서 다른 혈관 문제를 겪는 일부 COVID-19 환자의 증상을 설명할 수 있다. 연구팀은 바이러스의 복제 능력을 제거하여 과정을 반복했고, 혈관 세포에 동일한 손상 효과를 다시 보여주었다.[80][81]
8. 허위 정보
코로나19 범유행 동안, 반백신 운동가들은 소셜 미디어 플랫폼을 통해 COVID-19 백신에서 스파이크 단백질의 역할과 관련된 허위 정보를 유포했다.[82][83] 이들은 스파이크 단백질이 "세포 독성"을 가지며, 이를 포함하는 mRNA 백신 자체가 위험하다고 주장했다. 그러나 스파이크 단백질은 세포 독성이 없으며 위험하지 않다.[82][83] 또한, 백신 접종을 받은 사람들에 의해 스파이크 단백질이 "배출"된다는 주장이 있었는데, 이는 생 바이러스 백신에서 드물게 나타나는 백신 유도 바이러스 배출 현상에 대한 잘못된 암시였다. COVID-19 백신은 생 바이러스 백신이 아니므로 스파이크 단백질의 "배출"은 불가능하다.[84][85] 이러한 허위 정보는 백신 접종에 대한 불신을 조장할 수 있다.
9. 진화, 보존 및 재조합
I군 융합 단백질은 코로나바이러스 스파이크 단백질, 인플루엔자 바이러스 혈구응집소 및 HIV Gp41을 포함하는 잘 알려진 예시들을 가지고 있으며, 진화적으로 관련이 있는 것으로 여겨진다.[7][86] 막 융합을 담당하는 스파이크 단백질의 S2 영역은 수용체 상호작용을 담당하는 S1 영역보다 서열 보존이 더 높다.[4][5][7] S1 영역은 상당한 분화 선택을 거친 것으로 보인다.[87]
S1 영역 내에서 N-말단 도메인(NTD)은 C-말단 도메인(CTD)보다 더 보존되어 있다.[7] NTD의 갈렉틴 유사 단백질 접힘은 숙주로부터 유전자 포획을 통해 진화했을 수 있는 구조적으로 유사한 세포 단백질과의 관련성을 시사한다.[7] CTD는 유전자 중복에 의해 NTD로부터 진화했을 수 있다고 제안되었다.[7] 숙주 면역 체계에 취약한 CTD의 표면 노출 위치는 이 영역에 높은 선택적 압력을 가할 수 있다.[7] 서로 다른 코로나바이러스 CTD의 구조 비교는 이들이 분화 선택을 받고 있을 수 있음을 시사하며[88], 어떤 경우에는 동일한 세포 표면 수용체를 사용하는 멀리 떨어진 관련 코로나바이러스가 수렴 진화를 통해 그렇게 할 수 있다.[9]
10. 코로나바이러스 그래픽 모델
SARS-CoV-2 바이러스 입자(비리온)는 바이러스 외피 (파란색), 스파이크 당단백질 (청록색), 외피 단백질 (빨간색), 막 단백질 (녹색), 글리칸 (주황색) 등으로 구성된다.
11. SARS-CoV-2 델타 변이
SARS-CoV-2 델타 변이는 스파이크 단백질에 P681R 돌연변이 등을 포함하여 높은 전파력을 보였다.[94] 델타 변이의 게놈 서열 정보는 다음과 같다.
12. SARS-CoV-2 오미크론 변이
오미크론 변이는 스파이크 단백질에 매우 많은 돌연변이를 포함하고 있어, 면역 회피 가능성이 높다.
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