단백질 접힘

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1. 개요

단백질 접힘은 아미노산의 선형 사슬인 단백질이 고유한 3차원 구조를 형성하는 과정을 의미한다. 앤핀슨의 실험을 통해 아미노산 서열이 단백질의 접힌 형태를 결정한다는 것이 밝혀졌으며, 단백질 접힘은 1차 구조(아미노산 서열)에서 시작하여 2차 구조(알파 나선, 베타 시트), 3차 구조, 4차 구조를 거쳐 최종 형태를 갖춘다. 소수성 상호작용, 수소 결합, 반 데르 발스 힘 등이 접힘을 유도하며, 샤페론 단백질은 올바른 접힘을 돕는다. 단백질이 잘못 접히면 아밀로이드 형성 및 신경퇴행성 질환을 유발할 수 있으며, 단백질 접힘 문제는 단백질 구조 예측과 관련하여 해결해야 할 과제로 남아있다. X선 결정학, 형광 분광법, 원편광 이색성, NMR 등의 실험적 방법과 분자 역학, 딥러닝 기반의 AlphaFold와 같은 계산적 방법을 통해 연구가 진행되고 있으며, 질병 치료제 개발 등 다양한 분야에 응용된다.

2. 발견

20세기 중반, 미국의 화학자 크리스천 앤핀슨은 리보뉴클레이스 A라는 단백질이 아미노산 서열 정보에 따라 고유한 형태로 접힌다는 것을 실험적으로 증명하여 노벨 화학상을 수상하였다.^[179] 이 발견은 단백질 접힘 현상에 대한 연구의 시발점이 되었다. 앤핀슨의 실험은 단백질의 아미노산 서열이 어떻게 고유한 접힌 구조를 결정하는지에 대한 질문, 즉 "단백질 접힘 문제"를 제기하였다.

이 문제를 해결하기 위해 초기에는 단백질 구조를 인위적으로 풀거나 다시 접히게 하는 실험을 통해 화학 반응의 특성을 연구하였다. 1980년대에는 단백질 공학 연구 방법론이 적용되어, 유전자 조작을 통해 특정 아미노산을 다른 아미노산으로 바꾸었을 때 어떤 변화가 일어나는지를 연구하면서 단백질 접힘에 대한 이해가 깊어졌다.

이론적인 접근을 통해 실험이 제공하지 못하는 정보를 얻으려는 노력도 계속되었다. 어떤 화학적 결합력이 최종 구조를 결정하는지, 반응 속도는 어떻게 결정되는지, 반응 중간생성물이 존재하는지, 반응 경로가 유일한지 등 다양한 질문에 대한 연구가 진행되었다.

이러한 노력에도 불구하고, 단백질 접힘 문제는 여전히 많은 의문점을 남기고 있다. 최근에는 생화학뿐만 아니라 이론화학, 물리학, 전산과학, 정보이론 등 다양한 학문 분야에서 이 문제를 다루고 있으며, 학제간 연구를 통해 빠른 속도로 진전을 이루고 있다. 2021년 7월에는 딥 러닝 기반의 단백질 접합 구조 예측 프로그램인 ALPHAFOLD가 공개되어 주목받았다.

2. 1. 앤핀슨의 실험과 노벨상 수상

단백질의 화학적인 구조는 아미노산의 선형 복합체이다. 하지만, 대부분의 경우 단백질은 단순히 선형의 사슬 구조로 존재하지 않고 개개의 단백질에서 고유하게 접힌 형태로 존재한다. 20세기 중반에 미국의 화학자 크리스천 앤핀슨(Anfinsen)은 리보뉴클레이스 A라는 단백질의 접힌 구조를 인위적으로 망가뜨린 다음, 적절한 조건에서 망가진 단백질이 다시 초기의 접힌 상태를 회복하는 것을 실험적으로 보여, 단백질의 아미노산 서열 자체의 정보가 고유한 접힌 형태를 결정한다는 것을 밝혔다. 앤핀슨은 이러한 업적으로 노벨 화학상을 수상하였다.^[179] 앤핀슨의 연구 결과는 단백질 접힘을 결정하는 화학적 원리를 이해한다면 단백질의 아미노산 서열로부터 그 단백질의 고유한 접힌 구조를 예측할 수 있다는 것을 보여주었다.

3. 단백질 접힘 과정

단백질의 접힘 과정은 1차 구조에서 4차 구조로 진행된다. 이차 구조는 알파 나선과 베타 병풍 구조로, 양쪽성을 띠며 친수성과 소수성 부분을 모두 가진다. 이러한 특징 덕분에 단백질의 삼차 구조가 형성될 때 친수성 부분은 물 환경 쪽으로, 소수성 부분은 단백질 내부로 향하게 된다.^[144] 삼차 구조는 소수성 상호작용으로 안정화되며, 시스테인 잔기 사이에 이황화 결합이 형성되기도 한다. 여러 개의 폴리펩타이드 사슬이 상호작용하여 사차 구조를 형성한다.^[112]

3. 1. 1차 구조

단백질의 1차 구조, 즉 아미노산의 선형 배열은 단백질의 고유한 입체 구조를 결정한다.^[11] 폴리펩타이드 사슬 내의 특정 아미노산 잔기와 그 위치는 단백질의 어떤 부분이 밀접하게 접혀서 3차원 입체 구조를 형성하는지를 결정하는 요인이다. 아미노산 조성은 서열만큼 중요하지 않다.^[12] 그러나 접힘의 본질적인 사실은 각 단백질의 아미노산 서열이 고유 구조와 해당 상태에 도달하는 경로를 모두 명시하는 정보를 담고 있다는 것이다. 이는 거의 동일한 아미노산 서열이 항상 유사하게 접히는 것은 아니라는 의미이다.^[13] 환경적 요인에 따라서도 입체 구조가 다르며, 유사한 단백질도 발견되는 위치에 따라 다르게 접힌다.

3. 2. 2차 구조

이차 구조는 단백질이 고유한 구조를 갖기 위해 거치는 접힘 과정의 첫 번째 단계이다. 라이너스 폴링이 처음 규명한 알파 나선과 베타 시트는 분자 내 수소 결합에 의해 안정화되어 빠르게 접힌다. 분자 내 수소 결합은 단백질 안정성에 중요한 기여를 한다.^[14] 알파 나선은 골격의 수소 결합에 의해 나선형 모양을 형성한다.^[12]

베타 병풍 구조는 골격이 자체적으로 구부러져 수소 결합을 형성하는 구조이다.^[12]

수소 결합은 펩타이드 결합의 아미드 수소와 카르보닐 산소 사이에 존재한다. 역평행 β 시트는 평행 시트에 비해 이상적인 180도 각도로 수소 결합을 하여 안정성이 더 높다.

3. 3. 3차 구조

알파 나선과 베타 시트는 친수성 부분과 소수성 부분을 모두 가지고 있는 양쪽성이다. 이러한 성질은 단백질의 3차 구조 형성을 돕는데, 친수성 쪽은 단백질을 둘러싼 수용성 환경을 향하고, 소수성 쪽은 단백질의 소수성 코어를 향하도록 접힌다.^[47] 2차 구조는 위계적으로 3차 구조 형성을 유발한다. 단백질의 3차 구조가 형성되고 소수성 상호작용에 의해 안정화되면, 두 개의 시스테인 잔기 사이에서 형성된 이황화 다리 형태의 공유 결합도 발생할 수 있다.^[15]

물에 노출되는 소수성 측쇄의 수를 최소화하는 것은 폴딩 과정의 중요한 추진력이다.^[118] 소수성 효과는 단백질의 소수성 사슬이 단백질의 중심부 (친수성 환경에서 벗어남)로 응집하는 현상이다.^[109] 수성 환경 하에서는 물 분자는 단백질의 소수성 영역이나 측쇄 주위에 응집하여 질서 정연한 물 분자의 수화 껍질을 형성하는 경향이 있다.^[119] 소수성 영역을 중심으로 한 물 분자의 질서는 계 내의 질서를 증가시키고, 엔트로피의 음의 변화에 기여한다 (계 내의 엔트로피는 감소한다). 물 분자는 이러한 물 분자 케이지에 고정되어 있으며, Hydrophobic collapse|소수성 응집^영어 또는 소수성 기의 안쪽으로의 폴딩을 촉진한다. 소수성 응집은 질서 정연한 물 분자를 방출하는 물 케이지의 파괴를 통해 시스템에 엔트로피를 도입한다.^[109] 구형으로 접힌 단백질의 코어 내에서 상호 작용하는 다수의 소수성 기는 방대하게 축적된 반 데르 발스 힘 (특히 런던 분산력) 때문에 접힌 후의 단백질의 안정성에 크게 기여한다.^[109]

3. 4. 4차 구조

3차 구조의 단백질은 여러 개가 모여 서브유닛을 이루고, 이러한 서브유닛의 "조립" 또는 "공동 조립"을 통해 4차 구조를 형성할 수 있다.^[12] 즉, 여러 개의 폴리펩타이드 사슬이 상호작용하여 완전한 기능을 하는 4차 단백질을 형성한다.^[109]

4. 단백질 접힘의 추진력

단백질 접힘은 주로 소수성 상호작용, 분자 내 수소 결합 형성, 반 데르 발스 힘에 의해 유도되는 자발적 과정이며, 구조 엔트로피에 의해 방해받는다.^[16] 단백질 접힘의 시간 척도는 크기, 접촉 순서, 회로 토폴로지에 따라 달라진다. 세포 내에서 접힘 과정은 종종 공동 번역으로 시작되어, 단백질의 N-말단이 접히기 시작하는 동안 단백질의 C-말단 부분이 리보솜에 의해 여전히 단백질 생합성되고 있다.^[17] 그러나 단백질 분자는 단백질 생합성 중 또는 후에 자발적으로 접힐 수 있다.^[17] 이러한 거대 분자는 "스스로 접히는" 것으로 간주될 수 있지만, 이 과정은 용매 (물 또는 지질 이중층)^[18], 염의 농도, pH, 온도, 보조 인자와 분자 샤페론의 존재 여부에 따라 달라진다.

단백질은 가능한 제한된 굽힘 각도 또는 구조에 의해 접힘 능력에 제한을 받는다. 단백질 접힘의 이러한 허용 각도는 라마찬드란 도표로 알려진 2차원 그래프로 설명되며, 허용 가능한 회전의 psi 및 phi 각도로 묘사된다.^[19]

4. 1. 소수성 효과 (Hydrophobic effect)

물에 노출되는 소수성 측쇄의 수를 최소화하는 것은 단백질 접힘 과정의 중요한 원동력이다.^[20] 소수성 효과는 단백질의 소수성 사슬이 단백질의 핵심부로 붕괴되는 현상이다(친수성 환경에서 멀어짐).^[12] 수성 환경에서 물 분자는 단백질의 소수성 영역 또는 측쇄 주변에 모여들어 정돈된 물 분자의 물 껍질을 형성하는 경향이 있다.^[21] 소수성 영역 주변의 물 분자 정렬은 시스템의 질서를 증가시키고, 따라서 엔트로피의 음의 변화(시스템의 엔트로피 감소)에 기여한다. 물 분자는 이러한 물 케이지에 고정되어 있어 소수성 붕괴를 유발하는데, 이는 소수성 그룹이 안쪽으로 접히는 현상이다. 소수성 붕괴는 정돈된 물 분자를 해방시키는 물 케이지의 파괴를 통해 시스템에 다시 엔트로피를 도입한다.^[12] 구형으로 접힌 단백질의 핵심부 내에서 상호 작용하는 다수의 소수성 그룹은 접힘 후 단백질 안정성에 상당한 양을 기여하며, 이는 광대하게 축적된 반 데르 발스 힘(특히 런던 분산력) 때문이다.^[12] 소수성 효과는 큰 소수성 영역을 포함하는 양친매성 분자가 있는 수성 매질이 있는 경우에만 열역학에서 원동력으로 존재한다.^[22] 수소 결합의 강도는 환경에 따라 다르므로, 소수성 코어에 싸인 수소 결합은 수성 환경에 노출된 수소 결합보다 네이티브 상태의 안정성에 더 많이 기여한다.^[23]

구형 접힘을 가진 단백질에서 소수성 아미노산은 무작위로 분포하거나 함께 뭉쳐 있는 것보다 기본 서열을 따라 흩어져 있는 경향이 있다.^[24]^[25] 그러나 최근에 드 노보 유전자 탄생한 단백질은 본질적으로 무질서한 단백질인 경향이 있으며,^[26]^[27] 기본 서열을 따라 소수성 아미노산이 뭉쳐 있는 반대 패턴을 보인다.^[28]

4. 2. 수소 결합 (Hydrogen bond)

단백질 이차 구조 형성은 단백질이 본래 구조를 갖기 위한 접힘 과정의 첫 단계이다. 이차 구조는 알파 나선이나 베타 시트 같은 구조로, 수소 결합에 의해 안정화되어 빠르게 접힌다. 분자 내 수소 결합 형성은 단백질 안정성에 중요한 기여를 한다^[111]。알파 나선은 주쇄의 수소 결합에 의해 나선형으로 형성된다^[109]。 베타 병풍 시트는 수소 결합을 형성하기 위해 주쇄가 접혀서 만들어지는 구조이다^[109]。 수소 결합은 펩타이드 결합의 아미드 수소와 카르보닐 산소 사이에 존재한다. 역평행 베타 병풍 시트와 평행 베타 시트가 존재하며, 평행 베타 시트에 의해 형성되는 기울어진 수소 결합에 비해 역평행 베타 병풍 시트가 이상적인 180도 각도로 수소 결합을 형성하기 때문에 수소 결합 안정성이 더 높다^[109]。소수성 효과는 큰 소수성 영역을 포함하는 양친매성 분자가 수용액에 있을 때만 열역학적 추진력으로 작용한다^[120]。수소 결합 강도는 환경에 의존하기 때문에 소수성 코어에 싸인 수소 결합은 수성 환경에 노출된 수소 결합보다 천연 상태 안정성에 더 크게 기여한다^[121]。

4. 3. 반 데르 발스 힘 (van der Waals force)

반 데르 발스 힘(특히 런던 분산력)은 구형으로 접힌 단백질의 코어 내에서 다수의 소수성 기가 상호작용하여 축적되며, 단백질이 접힌 후의 안정성에 크게 기여한다.^[109]

4. 4. 샤페론 (Chaperone)

분자 샤페론은 다른 단백질이 ''생체 내''에서 올바르게 접히도록 돕는 단백질이다. 샤페론은 모든 세포 구획에 존재하며, 단백질의 고유한 3차원 구조가 형성되도록 폴리펩타이드 사슬과 상호 작용한다. 그러나 샤페론 자체는 돕고 있는 단백질의 최종 구조에 포함되지 않는다.^[77] 샤페론은 리보솜에 의해 합성되는 신생 폴리펩타이드의 접힘을 도울 수 있다.^[29] 분자 샤페론은 접힘 과정에서 불안정한 단백질 구조를 안정화시키기 위해 결합하여 작동하지만, 샤페론은 돕고 있는 단백질의 올바른 고유 구조를 알 수 있는 정보를 포함하지 않는다. 대신 잘못된 접힘 형태를 방지함으로써 작용한다.^[29] 샤페론은 폴리펩타이드 사슬의 원치 않는 응집을 줄여 적절한 중간체를 찾는 속도를 늦추고, 폴리펩타이드 사슬이 올바른 형태를 취할 수 있도록 보다 효율적인 경로를 제공한다.^[77]

샤페론은 단백질이 생물학적으로 기능할 수 있도록 효율적으로 적절한 정렬과 형태를 취하는 데 필요한 도움을 제공하기 때문에 ''생체 내'' 단백질 접힘 과정에서 매우 중요하다.^[30] 샤페론은 고유 구조 형성을 돕는 역할과 함께 단백질 수송, 분해 등 다양한 역할에 관여하며, 특정 외부 변성 인자에 노출된 변성 단백질이 올바른 고유 구조로 다시 접힐 수 있는 기회를 제공하기도 한다.^[31]

세포는 때때로 열충격 단백질 (일종의 샤페론)이라는 효소를 사용하여 열의 변성적인 영향으로부터 단백질을 보호하며, 이는 다른 단백질이 접히고 접힌 상태를 유지하는 데 도움을 준다. 열충격 단백질은 박테리아에서 인간에 이르기까지 조사된 모든 종에서 발견되었으며, 이는 매우 초기에 진화하여 중요한 기능을 한다는 것을 시사한다. 일부 단백질은 샤페론의 도움 없이는 세포 내에서 전혀 접히지 않으며, 샤페론은 개별 단백질을 격리하여 다른 단백질과의 상호 작용으로 인해 접힘이 중단되지 않도록 하거나, 잘못 접힌 단백질을 펴서 올바른 고유 구조로 다시 접히도록 돕는다.^[33]

단백질 변성 또는 고유 상태 파괴와 관련된 외부 요인에는 온도, 외부 필드(전기, 자기)^[34], 분자 혼잡^[35], 심지어 공간 제한(즉, 제한)이 있으며, 이는 단백질의 접힘에 큰 영향을 미칠 수 있다.^[36] 샤페론은 세포 스트레스 시기에 증가하는 농도로 존재하며, 새롭게 나타나는 단백질뿐만 아니라 변성 또는 잘못 접힌 단백질의 적절한 접힘을 돕는 것으로 나타났다.^[77]

세균 ''대장균''은 박테리오파지 T4의 숙주이며, 파지가 암호화하는 gp31 단백질은 구조적으로 그리고 기능적으로 ''대장균'' 샤페론 단백질 GroES와 상동성이 있으며, 감염 중 박테리오파지 T4 바이러스 입자 조립에서 이를 대체할 수 있는 것으로 보인다.^[38] GroES와 마찬가지로 gp31은 박테리오파지 T4 주요 캡시드 단백질 gp23의 ''생체 내'' 접힘 및 조립에 절대적으로 필요한 GroEL 샤페로닌과 안정적인 복합체를 형성한다.^[3]

5. 단백질 접힘 문제 (Protein folding problem)

단백질의 아미노산 서열이 어떻게 고유한 3차원 구조를 결정하는지에 대한 질문을 단백질 접힘 문제라고 한다. 이 문제는 생화학 분야에서 가장 어려운 문제 중 하나로 꼽히며, 지난 수십 년 동안 많은 과학자들이 이 문제를 해결하기 위해 노력해왔다.

초기에는 단백질 접힘의 가역적 성질을 이용하여 단백질 구조를 인위적으로 풀거나 다시 접히게 하는 방식으로 연구가 진행되었다. 1980년대부터는 단백질 공학적 방법론이 도입되어, 유전자 조작을 통해 특정 아미노산을 다른 아미노산으로 바꾸었을 때 단백질 접힘에 어떤 영향을 미치는지 연구하면서 큰 진전을 이루었다.

이론적인 접근도 이루어졌는데, 어떤 화학적 결합력이 최종 구조를 결정하는지, 반응 속도는 어떻게 결정되는지, 반응 중간생성물이 존재하는지, 반응 경로는 유일한지 등 다양한 질문에 대한 답을 찾으려는 노력이었다. 이러한 연구를 통해 많은 정보가 축적되었지만, 아직도 해결해야 할 과제가 많이 남아있다.

단백질 접힘 문제의 궁극적인 해답은 주어진 아미노산 서열만으로 단백질의 3차원 구조를 예측할 수 있을 때 얻어질 것이다. 최근에는 생화학뿐만 아니라 이론화학, 물리학, 전산과학, 정보이론 등 다양한 학문 분야에서 이 문제를 연구하고 있으며, 학제간 연구를 통해 빠른 진전을 보이고 있다. 하지만 아직까지는 크기가 작고 전형적인 구조를 가진 단백질에 한해서만 부분적으로 해결된 상황이다.

2021년 7월에는 딥 러닝 기반의 단백질 구조 예측 프로그램인 ALPHAFOLD가 공개되어 CASP(Critical Assessment of protein Structure Prediction)에서 주목할 만한 예측 성능을 인정받았다.

단백질 접힘 문제는 단백질의 잘못된 접힘(misfolding)과도 관련이 있다. 잘못 접힘은 퇴행성 뇌질환과 같은 질병을 이해하는 데 중요한 정보를 제공하며, 잘못 접힌 단백질은 다시 접히거나(refolding) 세포 수준에서 분해되어 제거될 수 있다.

단백질의 일차 구조인 아미노산 서열은 입체 구조를 결정하는 중요한 요인이다.^[108] 특정 아미노산 잔기와 폴리펩타이드 사슬 내 위치는 단백질이 3차원 구조를 형성하는 방식을 결정한다. 아미노산 조성도 중요하지만,^[109] 각 단백질의 아미노산 서열이 고유한 구조와 그 상태에 도달하는 경로를 지정하는 정보를 포함하고 있다는 것이 핵심이다. 그러나 환경 요인에 따라 유사한 단백질도 다르게 접힐 수 있다.^[110]

5. 1. 레빈탈의 역설 (Levinthal's paradox)

1969년 사이러스 레빈탈(Cyrus Levinthal)은 펼쳐진 폴리펩타이드 사슬의 자유도가 매우 커서, 단백질 분자가 가질 수 있는 형태(컨포메이션)의 수가 천문학적으로 많다는 점에 주목했다. 레빈탈은 자신의 논문 중 하나에서 가능한 형태의 수를 3³⁰⁰ 또는 10¹⁴³으로 추정했다.^[70] 레빈탈의 역설은 단백질이 가능한 모든 형태를 순차적으로 탐색하며 접힌다면, 매우 빠른 속도(나노초 또는 피코초 단위)로 탐색하더라도 엄청난 시간이 걸릴 것이라는 점을 지적하는 사고 실험이다.^[71] 레빈탈은 단백질이 실제로는 이보다 훨씬 빠르게 접힌다는 관찰 결과를 바탕으로, 무작위적인 형태 탐색은 일어나지 않으며, 단백질은 일련의 준안정적인 중간 상태를 거쳐 접힐 것이라고 제안했다.

5. 2. 에너지 지형 (Energy landscape)

단백질의 접힘 과정에서 위상 공간은 에너지 표면으로 시각화될 수 있다. 조셉 브린겔슨(Joseph Bryngelson)과 피터 울린스(Peter Wolynes)에 따르면, 단백질은 '최소 좌절의 원리'를 따르는데,^[72] 이는 자연적으로 진화한 단백질이 접힘 에너지 표면을 최적화했으며, 자연은 단백질의 접힌 상태가 충분히 안정하도록 아미노산 서열을 선택했다는 의미이다. 또한, 접힌 상태의 획득은 충분히 빠른 과정이 되어야 했다. 자연이 단백질의 '좌절' 수준을 감소시켰음에도 불구하고, 단백질의 에너지 표면에서 국소적인 최솟값의 존재에서 관찰할 수 있듯이, 어느 정도의 좌절은 현재까지 남아있다.

이러한 진화적으로 선택된 서열의 결과, 단백질은 일반적으로 고유 상태를 향해 크게 향하는 전반적인 "깔때기형 에너지 표면"(호세 오누칙(José Onuchic)에 의해 만들어진 용어)^[73]을 갖는다고 여겨진다. 이 "접힘 깔때기" 표면은 단백질이 단일 메커니즘에 제한되지 않고 다양한 경로와 중간체를 통해 고유 상태로 접힐 수 있게 한다. 이 이론은 모델 단백질의 전산 시뮬레이션과 실험 연구에 의해 뒷받침되며,^[72] 단백질 구조 예측 및 단백질 설계 방법을 개선하는 데 사용되었다.^[72] 에너지 표면을 평평하게 하여 단백질 접힘을 설명하는 것은 열역학 제2법칙과도 일치한다.^[74] 물리적으로, 시각화 가능한 잠재력 또는 총 에너지 표면을 단순히 극대점, 안장점, 극소점 및 깔때기와 같이 지리적 경관과 유사하게 생각하는 것은 다소 오해의 소지가 있을 수 있다. 관련된 설명은 실제로 다양한 더 복잡한 위상적 형태를 취할 수 있는 매니폴드가 있는 고차원 위상 공간이다.^[75]

펼쳐진 폴리펩타이드 사슬은 가장 많은 수의 펼쳐진 변형을 가정할 수 있고 가장 높은 에너지 상태에 있는 깔때기의 맨 위에서 시작된다. 이와 같은 에너지 표면은 초기 가능성이 많지만 단 하나의 고유 상태만 가능하다는 것을 나타낸다. 그러나 가능한 수많은 접힘 경로는 나타내지 않는다. 동일한 단백질의 다른 분자는 동일한 고유 구조에 도달하는 한 미세하게 다른 접힘 경로를 따라 다른 저에너지 중간체를 찾을 수 있다.^[76] 각 경로의 열역학적 유리함에 따라 다른 경로가 다른 빈도로 사용될 수 있다. 즉, 한 경로가 다른 경로보다 열역학적으로 더 유리한 것으로 밝혀지면 고유 구조를 추구하는 과정에서 더 자주 사용될 가능성이 높다는 것을 의미한다.^[76] 단백질이 접히기 시작하고 다양한 컨포메이션을 가정함에 따라 항상 이전보다 더 열역학적으로 유리한 구조를 찾고 따라서 에너지 깔때기를 통과한다. 이차 구조의 형성은 단백질 내에서 증가된 안정성을 강력하게 나타내며, 폴리펩타이드 골격이 가정하는 이차 구조의 단일 조합만이 가장 낮은 에너지를 갖게 되므로 단백질의 고유 상태에 존재하게 된다.^[76] 폴리펩타이드가 접히기 시작하면 형성되는 첫 번째 구조 중에는 알파 나선과 베타 회전이 있으며, 알파 나선은 100나노초, 베타 회전은 1마이크로초 만에 형성될 수 있다.^[77]

특정 단백질의 전이 상태가 발견되는 에너지 깔때기 표면에는 안장점이 존재한다.^[77] 에너지 깔때기 다이어그램의 전이 상태는 단백질이 마침내 고유 구조를 가정하려는 경우 해당 단백질의 모든 분자가 가정해야 하는 컨포메이션이다. 어떤 단백질도 전이 상태를 먼저 거치지 않고는 고유 구조를 가정할 수 없다.^[77] 전이 상태는 다른 중간 단계가 아닌 고유 상태의 변형 또는 조숙한 형태로 지칭될 수 있다.^[78] 전이 상태의 접힘은 속도 결정 단계인 것으로 나타났으며, 고유 접힘보다 더 높은 에너지 상태에 존재하지만 고유 구조와 매우 유사하다. 전이 상태 내에는 단백질이 접힐 수 있는 핵이 존재하며, 이는 "핵형성 응축"이라고 하는 과정을 통해 형성되며, 여기서 구조는 핵으로 붕괴되기 시작한다.^[78]

6. 단백질의 잘못된 접힘 (Protein misfolding)과 질병

단백질이 정상적인 기능을 수행하지 못하고 잘못 접히는 현상은 아미노산 서열의 돌연변이나 외부 요인에 의한 정상적인 접힘 과정의 방해로 인해 발생할 수 있다.^[41] 잘못 접힌 단백질은 일반적으로 크로스-β 구조를 이루는 β-시트를 포함하며, 이러한 β-시트가 풍부한 응집체는 매우 안정적이고, 용해도가 낮으며, 단백질 분해에 저항성을 갖는다.^[40] 이러한 섬유질 응집체의 구조적 안정성은 β-가닥 사이의 골격 수소 결합으로 형성된 단백질 단량체 간의 광범위한 상호작용으로 설명된다.^[40]

단백질의 잘못된 접힘은 다른 단백질의 추가적인 잘못 접힘 및 응집 또는 올리고머로의 축적을 유발할 수 있다. 세포 내에 응집된 단백질이 증가하면 아밀로이드 유사 구조가 형성되어 퇴행성 질환 및 세포 사멸을 유발할 수 있다.^[41] 아밀로이드는 불용성이 높은, 변환된 단백질 응집체로 만들어진 분자 간 수소 결합을 포함하는 섬유질 구조를 갖는다.^[41] 따라서 프로테아좀 경로는 응집 전에 잘못 접힌 단백질을 분해하는 데 충분히 효과적이지 않을 수 있다. 잘못 접힌 단백질은 서로 상호 작용하여 구조화된 응집체를 형성하고 분자 간 상호 작용을 통해 독성을 나타낼 수 있다.^[41]

잘못된 접힘과 과도한 분해는 항트립신 관련 폐기종, 낭포성 섬유증, 그리고 기능 상실이 질환의 원인이 되는 리소좀 축적 질환 등 단백질병증 질환을 유발한다. 이러한 질환을 교정하기 위해 단백질 대체 요법이 사용되기도 했지만, 최근에는 제약 샤페론을 이용하여 돌연변이 단백질이 기능을 수행하도록 접는 새로운 접근법이 부상하고 있다.

6. 1. 아밀로이드 (Amyloid) 형성

단백질이 정상적인 형태를 갖추지 못하고 잘못 접히는 경우가 있는데, 이는 아미노산 서열의 돌연변이나 외부 요인에 의한 정상적인 접힘 과정의 혼란 때문에 발생할 수 있다.^[138] 이렇게 잘못 접힌 단백질은 주로 크로스 β 구조로 알려진 초분자 배열로 조직화된 β 시트를 포함한다.^[137] 이러한 β 시트가 풍부한 집합체는 매우 안정적이고, 잘 녹지 않으며, 단백질 분해에 대한 내성이 강하다.^[137] 이러한 피브릴 형태의 집합체가 구조적으로 안정적인 이유는 β 스트랜드 간의 주쇄 수소 결합에 의해 형성된 단백질 단량체 간의 광범위한 상호 작용 때문이다.^[137]

단백질의 잘못된 접힘은 다른 단백질의 응집이나 올리고머로의 추가적인 잘못된 접힘 및 축적을 유발할 수 있다. 세포 내에서 응집된 단백질의 수치가 높아지면 변성 질환 및 세포 사멸을 유발할 수 있는 아밀로이드 유사 구조의 형성을 초래한다.^[138] 아밀로이드는 분자간 수소 결합을 포함하는 섬유상 구조이며, 매우 불용성이며, 변형된 단백질의 집합체로 만들어진다.^[138] 따라서, 프로테아좀 경로는 응집되기 전에 잘못 접힌 단백질을 분해하기에 충분히 효율적이지 않을 수 있다. 잘못 접힌 단백질은 서로 상호 작용하여 구조화된 응집체를 형성하고, 분자 간 상호 작용을 통해 독성을 띨 수 있다.^[138]

응집된 단백질은 크로이츠펠트-야콥병, 소 해면상 뇌증(광우병) 등의 프리온 관련 질환, 알츠하이머병 및 가족성 아밀로이드 심근증 또는 다발 신경병증 등의 아밀로이드 관련 질환,^[139] 헌팅턴병 및 파킨슨병 등의 세포 내 응집성 질환과 관련이 있다.^[103]^[140] 이러한 노화 관련 변성 질환은 불용성의 세포 외 응집체 및(또는) 크로스 β 아밀로이드 원섬유를 포함하는 세포 내 봉입체로의 잘못 접힌 단백질의 응집과 관련이 있다.

최근 유럽 의약품청은 트랜스사이레틴 아밀로이드 질환 치료를 위해 타파미디스(Vyndaqel, 사량체 트랜스사이레틴의 동태 안정제)의 사용을 승인했는데, 이는 인간 아밀로이드 질환에서 아밀로이드 원섬유 형성 과정이 (원섬유 자체가 아니라) 유사 분열 후 조직의 변성을 유발한다는 것을 시사한다.^[141]

6. 2. 신경퇴행성 질환 (Neurodegenerative disease)

단백질이 정상적인 형태를 갖추지 못하고 잘못 접히는 경우가 있는데, 이는 아미노산 서열의 돌연변이나 외부 요인에 의한 정상적인 접힘 과정의 혼란이 원인일 수 있다.^[138] 잘못 접힌 단백질은 주로 크로스 β 구조를 가진 β 시트를 포함하며, 이러한 β 시트가 풍부한 집합체는 매우 안정적이고 잘 분해되지 않는다.^[137] 단백질의 잘못된 접힘은 다른 단백질의 응집을 유발하여 아밀로이드 유사 구조를 형성하고, 이는 세포 내에서 변성 질환 및 세포 사멸을 일으킬 수 있다.^[138]

응집된 단백질은 다음과 같은 다양한 신경퇴행성 질환과 관련이 있다.

프리온 관련 질환: 크로이츠펠트-야콥병, 소 해면상 뇌증(광우병) 등
아밀로이드 관련 질환: 알츠하이머병, 심근증 또는 다발 신경병증 등^[139]
세포 내 응집성 질환: 헌팅턴병, 파킨슨병 등^[103]^[140]

이러한 질환들은 잘못 접힌 단백질이 불용성 세포 외 응집체나 세포 내 봉입체를 형성하는 것과 관련이 있다. 최근 유럽 의약품청은 트랜스사이레틴 아밀로이드 질환 치료를 위해 빈다켈(Vyndaqel)을 승인했는데, 이는 아밀로이드 원섬유 형성 과정 자체가 조직 변성을 유발한다는 것을 시사한다.^[141]

단백질의 잘못된 접힘이나 과도한 분해는 항트립신 관련 폐기종, 낭성 섬유증, 리소좀 축적병 등의 질환을 유발하기도 한다. 이러한 질환을 치료하기 위해 단백질 보충 요법이 사용되기도 하며, 약리적 샤페론을 사용하여 변이 단백질을 접어서 기능하게 하는 새로운 접근 방식도 있다.

7. 단백질 접힘 연구 방법

단백질 접힘 연구는 돌연변이 연구를 통해 추론할 수 있지만, 일반적으로는 표준적인 비결정학적 기술을 사용하여 단백질의 점진적인 전개 또는 접힘에 따른 형태 변화를 관찰하는 실험 기술에 의존한다.^[45]

7. 1. 실험적 방법

X선 결정학은 접힌 단백질의 3차원 구조를 파악하기 위한 효과적이고 중요한 방법 중 하나이다.^[45] X선 결정학을 수행하려면, 연구 대상 단백질을 결정 격자 내에 위치시켜야 한다. 이를 위해 결정화에 적합한 용매를 찾고, 용액 내에서 과포화 상태의 순수한 단백질을 얻어 결정을 침전시켜야 한다.^[46] 단백질이 결정화되면, X선 빔을 결정 격자에 집중시켜 다양한 방향으로 회절시킨다. 회절된 빔은 결정 내 단백질의 3차원 구조와 관련이 있다. X선은 단백질 결정 격자 내 원자 주변의 전자 구름과 상호작용하여 회절 패턴을 생성한다.^[47] 이 패턴은 X선의 진폭과 전자 밀도 구름을 연관시켜 판독할 수 있지만, "위상 문제"로 인해 회절 패턴 예측이 어렵다.^[48]^[47] 다중 동형 치환법과 같은 새로운 방법들은 무거운 금속 이온을 이용하여 X선을 예측 가능한 방식으로 회절시켜 위상 문제를 해결한다.^[45]

형광 분광법은 단백질의 접힘 상태를 연구하는 데 매우 민감한 방법이다. 페닐알라닌(Phe), 티로신(Tyr), 트립토판(Trp) 세 가지 아미노산은 고유한 형광 특성을 가지지만, 양자 수율이 높아 좋은 형광 신호를 제공하는 Tyr과 Trp만 실험적으로 사용된다. Trp과 Tyr은 280 nm 파장에서 여기되지만, Trp만 295 nm 파장에서 여기된다. Trp 및 Tyr 잔기는 단백질의 소수성 코어나 두 단백질 도메인 사이, 또는 올리고머 단백질의 서브 유닛 사이 경계에 위치하는 경우가 많다. 이러한 무극성 환경에서 높은 형광 강도를 나타내지만, 단백질의 3차 또는 4차 구조가 파괴되면 용매에 노출되어 형광 강도가 낮아진다. Trp 잔기의 경우 최대 형광 방출 파장 또한 환경에 따라 달라진다.

형광 분광법은 변성제(요소, 염산 구아니디늄, 온도, pH, 압력 등) 값에 따른 형광 방출 강도 또는 최대 방출 파장 변화를 측정하여 단백질의 평형 펼침을 특징짓는 데 사용된다.^[49]^[50] 평형 혼합물의 전체 형광 신호는 변성제 값에 따라 달라지므로, 전체 단백질 신호와 변성제 값을 연관시키는 프로파일을 얻을 수 있다. 이를 통해 펼침의 중간체를 감지하고 식별할 수 있다.^[51]^[52] 형광 분광법은 정지 유동과 같은 급속 혼합 장치와 결합하여 단백질 접힘 역학을 측정하고,^[53] 쉐브론 플롯을 생성하며 파이 값 분석을 도출할 수 있다.

원편광 이색성은 단백질 접힘 연구에 가장 일반적이고 기본적인 도구 중 하나이다. 원편광 이색성 분광법은 원편광의 흡수를 측정한다. 알파 나선과 베타 시트와 같은 단백질 구조는 키랄성을 가지므로 원편광을 흡수한다. 이 흡수는 단백질의 접힘 정도를 나타내는 지표 역할을 한다. 변성제 농도 또는 온도에 따른 흡수 변화를 측정하여 단백질의 평형 언폴딩 및 변성 중간점(Tm)을 측정할 수 있다.^[49] 원편광 이색성 분광법은 정지 유동과 같은 빠른 혼합 장치와 결합하여 단백질 접힘의 화학 반응 속도를 측정하고 쉐브론 플롯을 생성할 수 있다.

진동 원형 이색성(VCD) 기술은 푸리에 변환(FT) 기기를 사용하여 매우 큰 단백질 분자의 입체 구조를 결정하는 강력한 수단을 제공한다. 단백질 VCD 연구는 단백질 결정의 X선 회절 데이터, 중수(D₂O) 용액 내 단백질의 FT-IR 데이터 또는 양자 화학 계산과 결합될 수 있다.

핵자기 공명(NMR)은 농축된 단백질 샘플에 자기장을 유도하여 단백질 구조 데이터를 수집한다. NMR에서는 화학적 환경에 따라 특정 핵이 특정 라디오 주파수를 흡수한다.^[54]^[55] 단백질 구조 변화는 ns에서 ms까지의 시간 척도에서 작동하므로 NMR은 ps에서 s까지의 시간 척도에서 중간 구조를 연구하는 데 적합하다.^[56] 단백질 구조 및 비접힘 단백질 구조 변화 연구에는 COSY, TOCSY, HSQC, 시간 이완(T1 & T2), NOE 등이 사용된다.^[54] NOE는 공간적으로 인접한 수소 간 자화 전달을 관찰할 수 있어 유용하다.^[54] 다양한 NMR 실험은 다양한 단백질 구조 변화에 적합한 다양한 시간 척도 민감도를 갖는다. NOE는 결합 진동 또는 측쇄 회전을 감지할 수 있지만, 단백질 접힘을 감지하기에는 너무 민감하다.^[56]

단백질 접힘은 약 50~3000 s⁻¹에서 발생하므로 CPMG 이완 분산 및 화학 교환 포화 전달은 접힘의 NMR 분석을 위한 주요 기술 중 일부가 되었다.^[55] 두 기술 모두 단백질 접힘 환경에서 여기된 중간 상태를 발견하는 데 사용된다.^[57] CPMG 이완 분산은 스핀 에코 현상을 활용한다. 이 기술은 표적 핵을 90° 펄스에 노출시킨 후 하나 이상의 180° 펄스를 사용한다.^[58] 핵이 재집중되면 광범위한 분포는 표적 핵이 여기된 중간 상태에 관여한다는 것을 나타낸다. 이완 분산 플롯을 보면 데이터는 여기 상태와 기본 상태 사이의 열역학 및 운동학에 대한 정보를 수집한다.^[58]^[57] 포화 전달은 여기 상태가 교란될 때 기본 상태의 신호 변화를 측정한다. 약한 무선 주파수 조사를 사용하여 특정 핵의 여기 상태를 포화시켜 포화도를 기본 상태로 전달한다.^[55] 이 신호는 기본 상태의 자화(및 신호)를 감소시켜 증폭된다.^[55]^[57]

NMR의 주요 제한 사항은 25kDa보다 큰 단백질의 해상도가 감소하고 X선 결정학만큼 상세하지 않다는 것이다.^[55] 또한, 단백질 NMR 분석은 매우 어렵고 동일한 NMR 스펙트럼에서 여러 솔루션을 제안할 수 있다.^[54]

근위축성 측삭 경화증 관련 단백질 SOD1의 접힘 연구에서 이완 분산 및 포화 전달을 통해 여기된 중간체를 연구했다.^[59] SOD1은 단백질 응집과 관련된 질병 유발 돌연변이와 관련이 있었지만, 그 메커니즘은 알려지지 않았다. 이완 분산 및 포화 전달 실험을 통해 SOD1 돌연변이에서 많은 여기된 중간 상태의 잘못된 접힘이 발견되었다.^[59]

이중 편광 간섭계는 분자층의 광학적 특성을 측정하는 표면 기반 기술이다. 단백질 접힘을 특성화할 때 단백질 단일층의 전체 크기와 밀도를 옹스트롬 미만의 해상도로 실시간 측정하여 구조를 측정한다.^[60] 단백질 접힘 동역학에 대한 실시간 측정은 ~10 Hz보다 느리게 발생하는 프로세스로 제한된다. 원형 이색성과 유사하게 접힘의 자극은 변성제 또는 온도가 될 수 있다.

단백질 접힘 연구는 최근 몇 년 동안 빠르고 시간 분해능이 높은 기술 개발로 크게 발전했다. 실험자들은 변성된 단백질 샘플의 접힘을 빠르게 유도하고 그 결과로 나타나는 역학을 관찰한다. 현재 사용되는 빠른 기술에는 중성자 산란,^[61] 용액의 초고속 혼합, 광화학적 방법, 레이저 온도 점프 분광법 등이 있다. 이러한 기술 개발에 기여한 과학자로는 제레미 쿡(Jeremy Cook), 하인리히 로더(Heinrich Roder), 테리 오아스(Terry Oas), 해리 그레이, 마틴 그루에벨레, 브라이언 다이어(Brian Dyer), 윌리엄 이튼(William Eaton), 시나 래드포드, 크리스 돕슨, 앨런 퍼스트, 벵트 뇔팅, 라스 코너만(Lars Konermann) 등이 있다.

7. 2. 계산적 방법

단백질 구조 예측을 위한 계산적 ''드 노보'' 또는 ''애브 이니시오'' 기법을 사용하여 단백질 접힘의 다양한 측면을 시뮬레이션할 수 있다. 분자 역학 (MD)은 인 실리코에서 단백질 접힘 및 동역학 시뮬레이션에 사용되는 중요한 도구이다.^[79] 최초의 평형 접힘 시뮬레이션은 암묵적 용매 모델과 우산 샘플링을 사용하여 수행되었다.^[80] 계산 비용 때문에, 명시적 물을 사용한 애브 이니시오 MD 접힘 시뮬레이션은 펩타이드 및 작은 단백질로 제한된다.^[81]^[82] 더 큰 단백질의 MD 시뮬레이션은 실험 구조 또는 고온 펼침의 동역학으로 제한된다. 더 큰 단백질(>150 잔기)의 접힘과 같은 장시간 접힘 과정(약 1밀리초 이상)은 거친 입자 모델을 사용하여 접근할 수 있다.^[83]^[84]^[85]

Rosetta@home,^[86] Folding@home^[87] 및 Foldit^[88]과 같은 여러 대규모 계산 프로젝트가 단백질 접힘을 목표로 한다. Folding@home은 마르코프 상태 모델을 사용하여, 단백질이 초기 무작위 코일 상태에서 기본 3D 구조로 응축될 때 단백질이 취할 수 있는 가능한 모양과 접힘 경로를 모델링한다.

Folding@home은 마르코프 상태 모델을 사용하여 단백질의 접힘 경로를 모델링한다.

장시간 연속 궤적 시뮬레이션은 D. E. Shaw Research에서 맞춤형 ASIC 및 상호 연결을 중심으로 설계하고 구축한 대규모 병렬 슈퍼컴퓨터인 Anton에서 수행되었다. 2011년 기준으로 Anton을 사용하여 수행된 시뮬레이션의 가장 긴 출판된 결과는 355 K에서 NTL9의 2.936밀리초 시뮬레이션이었다.^[89]

2020년 DeepMind에서 개발한 인공 지능 (AI) 단백질 구조 예측 프로그램인 AlphaFold를 사용한 연구팀은 오랜 역사를 가진 구조 예측 대회인 CASP에서 1위를 차지했다.^[91] 이 팀은 다른 어떤 그룹보다 훨씬 높은 정확도 수준을 달성했다.^[92] CASP의 전역 거리 테스트(GDT)에서 단백질의 약 3분의 2에 대해 90% 이상을 기록했다. GDT 계산에 사용된 거리 컷오프 내에서 100점은 완전한 일치로 간주된다.^[93]

8. 단백질 접힘의 응용

단백질 접힘은 단백질 분자를 구성하는 펩타이드 사슬 고유의 2차 구조의 배치 순서로 공간적 배치를 바꾸어 고차 구조를 형성하는 것이다. 예를 들어 효소와 같은 경우 이러한 고유한 입체적 형태(3차원적 구조)에서 구현된 활성 부위을 통해 보다 온전하게 제 기능을 발휘하여 기질과의 결합을 성공적으로 이룰 수 있다. 한편 이러한 단백질 접힘의 기능에 따른 단백질의 분류에는 효소, 조절 단백질, 운반 단백질, 구조 단백질 등이 있다.

참조

_[1] 서적 Molecular Biology of the Cell; Fourth Edition Garland Science
_[2] 논문 The formation and stabilization of protein structure 1972-07
_[3] 서적 Biochemistry W. H. Freeman
_[4] 논문 Folding proteins in fatal ways 2003-12
_[5] 서적 Essential cell biology Garland Science 2010
_[6] 논문 Residual Structure of Unfolded Ubiquitin as Revealed by Hydrogen/Deuterium-Exchange 2D NMR 2020-11
_[7] 논문 Intermediates in the folding reactions of small proteins
_[8] 논문 How do small single-domain proteins fold?
_[9] 논문 The protein folding 'speed limit' https://zenodo.org/r[...] 2004-02
_[10] 논문 Topological principles of protein folding https://pubs.rsc.org[...]
_[11] 논문 Principles that govern the folding of protein chains 1973-07
_[12] 서적 Principles of Biochemistry Wiley
_[13] 논문 The design and characterization of two proteins with 88% sequence identity but different structure and function 2007-07
_[14] 논문 A backbone-based theory of protein folding 2006-11
_[15] 웹사이트 Protein Structure http://www.nature.co[...] Nature Education 2016-11-26
_[16] 서적 Essential Biochemistry https://archive.org/[...] Wiley 2016-11-26
_[17] 논문 Folding at the birth of the nascent chain: coordinating translation with co-translational folding 2011-02
_[18] 논문 Macromolecular crowding perturbs protein refolding kinetics: implications for folding inside the cell 2000-08
_[19] 웹사이트 Torsion Angles and the Ramachnadran Plot in Protein Structures http://www.proteinst[...] 2016-11-26
_[20] 논문 Forces contributing to the conformational stability of proteins 1996-01
_[21] 논문 Protein-spanning water networks and implications for prediction of protein–protein interactions mediated through hydrophobic effects 2014-12
_[22] 논문 The hydrophobic effect and the organization of living matter 1978-06
_[23] 논문 Context-dependent contributions of backbone hydrogen bonding to beta-sheet folding energetics 2004-07
_[24] 논문 On hydrophobicity correlations in protein chains 2000-11
_[25] 논문 Evidence for nonrandom hydrophobicity structures in protein chains 1996-09
_[26] 논문 De Novo Gene Birth 2017-06
_[27] 논문 Gene Birth Contributes to Structural Disorder Encoded by Overlapping Genes 2018-09
_[28] 논문 A Shift in Aggregation Avoidance Strategy Marks a Long-Term Direction to Protein Evolution 2019-04
_[29] 논문 Molecular chaperones in cellular protein folding 1996-06
_[30] 논문 Molecular chaperones in protein folding and proteostasis 2011-07
_[31] 논문 Molecular chaperone functions in protein folding and proteostasis
_[32] 논문 The denatured state (the other half of the folding equation) and its role in protein stability 1996-01
_[33] 논문 Molecular chaperones in protein quality control
_[34] 논문 Electric field-driven disruption of a native beta-sheet protein conformation and generation of a helix-structure 2010-07
_[35] 논문 Effects of macromolecular crowding on protein folding and aggregation 1999-12
_[36] 논문 Molecular chaperones: assisting assembly in addition to folding 2006-07
_[37] 논문 Cell proliferation at 122 degrees C and isotopically heavy CH4 production by a hyperthermophilic methanogen under high-pressure cultivation 2008-08
_[38] 논문 Chaperones in bacteriophage T4 assembly http://www.protein.b[...] 1998-04
_[39] 논문 Extant fold-switching proteins are widespread 2018-06-05
_[40] 논문 Amyloids, prions and the inherent infectious nature of misfolded protein aggregates 2006-03
_[41] 논문 Protein-misfolding diseases and chaperone-based therapeutic approaches 2006-04
_[42] 논문 Prevention of transthyretin amyloid disease by changing protein misfolding energetics 2003-01
_[43] 논문 Protein misfolding, functional amyloid, and human disease
_[44] 논문 Native state kinetic stabilization as a strategy to ameliorate protein misfolding diseases: a focus on the transthyretin amyloidoses 2005-12
_[45] 간행물 Phase Problem in X-ray Crystallography, and Its Solution http://people.bu.edu[...] Macmillan Publishers Ltd, Nature Publishing Group 2001
_[46] 서적 Principles of Protein X-Ray Crystallography https://books.google[...] Springer Science & Business Media 2007-04-05
_[47] 서적 Structure and Mechanism in Protein Science: A Guide to Enzyme Catalysis and Protein Folding https://books.google[...] Macmillan 1999
_[48] 논문 The phase problem
_[49] 논문 Principles and equations for measuring and interpreting protein stability: From monomer to tetramer 2016-02
_[50] 논문 Quantitative measurement of protein stability from unfolding equilibria monitored with the fluorescence maximum wavelength 2005-09
_[51] 논문 Dimeric tyrosyl-tRNA synthetase from Bacillus stearothermophilus unfolds through a monomeric intermediate. A quantitative analysis under equilibrium conditions 1998-07
_[52] 논문 Multiple folding states and disorder of ribosomal protein SA, a membrane receptor for laminin, anticarcinogens, and pathogens 2012-06
_[53] 논문 Probing protein folding and conformational transitions with fluorescence 2006-05
_[54] 논문 Protein structure determination in solution by NMR spectroscopy http://www.jbc.org/c[...] 1990-12
_[55] 논문 Protein folding by NMR http://www.sciencedi[...] 2017-05
_[56] 서적 Dynamics of Proteins and Nucleic Acids
_[57] 논문 Studying "invisible" excited protein states in slow exchange with a major state conformation 2012-05
_[58] 논문 Relaxation dispersion NMR spectroscopy as a tool for detailed studies of protein folding 2009-03
_[59] 논문 Probing the free energy landscapes of ALS disease mutants of SOD1 by NMR spectroscopy 2016-11
_[60] 서적 Handbook of Biosensors and Biochips
_[61] 논문 Dynamic regimes and correlated structural dynamics in native and denatured alpha-lactalbumin 2001-09
_[62] 논문 Determining biophysical protein stability in lysates by a fast proteolysis assay, FASTpp
_[63] 논문 Pulse proteolysis: a simple method for quantitative determination of protein stability and ligand binding 2005-03
_[64] 논문 Chaperone action at the single-molecule level 2014-01
_[65] 논문 Protein folding and unfolding under force 2013-11
_[66] 논문 Calcium modulates force sensing by the von Willebrand factor A2 domain 2011-07
_[67] 논문 Direct observation of a force-induced switch in the anisotropic mechanical unfolding pathway of a protein 2012-10
_[68] 논문 Biotinylation by proximity labelling favours unfolded proteins https://www.biorxiv.[...]
_[69] 논문 Computational and theoretical methods for protein folding 2013-12
_[70] 웹사이트 Structural Biochemistry/Proteins/Protein Folding - Wikibooks, open books for an open world https://en.wikibooks[...] 2016-11-05
_[71] 논문 Are there pathways for protein folding? http://www.biochem.w[...]
_[72] 논문 Funnels, pathways, and the energy landscape of protein folding: a synthesis 1995-03
_[73] 논문 Protein folding funnels: a kinetic approach to the sequence-structure relationship 1992-09
_[74] 논문 Protein folding as an evolutionary process
_[75] 서적 Molecular Biology of Protein Folding, Part B
_[76] 논문 The protein-folding problem, 50 years on 2012-11
_[77] 논문 Protein folding and misfolding 2003-12
_[78] 논문 Transition-state structure as a unifying basis in protein-folding mechanisms: contact order, chain topology, stability, and the extended nucleus mechanism 2000-02
_[79] 논문 Using simulations to provide the framework for experimental protein folding studies 2013-03
_[80] 논문 Solution conformations and thermodynamics of structured peptides: molecular dynamics simulation with an implicit solvation model 1998-12
_[81] 웹사이트 Fragment-based Protein Folding Simulations http://www.cs.ucl.ac[...] University College London
_[82] 웹사이트 Protein folding http://www.biomolecu[...]
_[83] 논문 Coarse-Grained Protein Models and Their Applications 2016-07
_[84] 논문 Characterization of protein-folding pathways by reduced-space modeling 2007-07
_[85] 논문 De novo prediction of protein folding pathways and structure using the principle of sequential stabilization 2012-10
_[86] 웹사이트 Rosetta@home http://boinc.bakerla[...] 2023-03-14
_[87] 웹사이트 The Folding@home Consortium (FAHC) – Folding@home https://foldingathom[...] 2023-03-14
_[88] 웹사이트 Foldit http://fold.it/porta[...] 2023-03-14
_[89] 논문 How fast-folding proteins fold 2011-10
_[90] 논문 Computational Design and Experimental Testing of the Fastest-Folding β-Sheet Protein 2010
_[91] 뉴스 DeepMind solves 50-year-old 'grand challenge' with protein folding A.I. https://www.cnbc.com[...] 2020-11-30
_[92] 논문 Structural biology: How proteins got their close-up https://knowablemaga[...] 2022-03-25
_[93] 뉴스 'The game has changed.' AI triumphs at solving protein structures https://www.science.[...] Science 2020-11-30
_[94] 논문 'It will change everything': DeepMind's AI makes gigantic leap in solving protein structures 2020-11-30
_[95] tweet CASP14 #s just came out and they're astounding
_[96] 웹사이트 Behind the screens of AlphaFold https://www.chemistr[...] 2020-12-09
_[97] 논문 So much more to know http://www.sciencema[...] 2005-07
_[98] 웹사이트 MIT OpenCourseWare - 7.88J / 5.48J / 7.24J / 10.543J Protein Folding Problem, Fall 2007 Lecture Notes - 1 http://ocw.mit.edu/c[...] 2013-06-22
_[99] 논문 The Protein Folding Problem 2008-06
_[100] 서적 Molecular Biology of the Cell; Fourth Edition Garland Science
_[101] 논문 The formation and stabilization of protein structure 1972-07
_[102] 서적 Biochemistry W. H. Freeman
_[103] 논문 Folding proteins in fatal ways 2003-12
_[104] 서적 Essential cell biology Garland Science 2010
_[105] 논문 Intermediates in the folding reactions of small proteins
_[106] 논문 How do small single-domain proteins fold?
_[107] 논문 The protein folding 'speed limit' https://zenodo.org/r[...] 2004-02
_[108] 논문 Principles that govern the folding of protein chains 1973-07
_[109] 서적 Principles of Biochemistry Wiley
_[110] 논문 The design and characterization of two proteins with 88% sequence identity but different structure and function 2007-07
_[111] 논문 A backbone-based theory of protein folding 2006-11
_[112] 웹사이트 Protein Structure http://www.nature.co[...] Nature Education 2016-11-26
_[113] 서적 Essential Biochemistry https://archive.org/[...] Wiley 2004
_[114] 논문 Cotranslational Protein Folding
_[115] 논문 Folding at the birth of the nascent chain: coordinating translation with co-translational folding 2011-02-01
_[116] 논문 Macromolecular crowding perturbs protein refolding kinetics: implications for folding inside the cell 2000-08
_[117] 웹사이트 Torsion Angles and the Ramachnadran Plot in Protein Structures http://www.proteinst[...] 2016-11-26
_[118] 논문 Forces contributing to the conformational stability of proteins 1996-01
_[119] 논문 Protein-spanning water networks and implications for prediction of protein-protein interactions mediated through hydrophobic effects 2014-12
_[120] 논문 The hydrophobic effect and the organization of living matter 1978-06
_[121] 논문 Context-dependent contributions of backbone hydrogen bonding to beta-sheet folding energetics 2004-07
_[122] 논문 On Hydrophobicity Correlations in Protein Chains 2000-11
_[123] 논문 Evidence for nonrandom hydrophobicity structures in protein chains. 1996-09-03
_[124] 논문 Young genes are highly disordered as predicted by the preadaptation hypothesis of de novo gene birth 2017-04-24
_[125] 논문 Gene Birth Contributes to Structural Disorder Encoded by Overlapping Genes 2018-09
_[126] 논문 A Shift in Aggregation Avoidance Strategy Marks a Long-Term Direction to Protein Evolution 2019-04
_[127] 논문 Molecular chaperones in cellular protein folding 1996-06
_[128] 논문 Molecular chaperones in protein folding and proteostasis 2011-07
_[129] 논문 Molecular chaperone functions in protein folding and proteostasis
_[130] 논문 The denatured state (the other half of the folding equation) and its role in protein stability 1996-01
_[131] 논문 Molecular chaperones in protein quality control
_[132] 논문 Electric field-driven disruption of a native beta-sheet protein conformation and generation of a helix-structure 2010-07
_[133] 논문 Effects of macromolecular crowding on protein folding and aggregation 1999-12
_[134] 논문 Molecular chaperones: assisting assembly in addition to folding 2006-07
_[135] 논문 Cell proliferation at 122 degrees C and isotopically heavy CH4 production by a hyperthermophilic methanogen under high-pressure cultivation 2008-08
_[136] 논문 Chaperones in bacteriophage T4 assembly
_[137] 논문 Amyloids, prions and the inherent infectious nature of misfolded protein aggregates 2006-03
_[138] 논문 Protein-misfolding diseases and chaperone-based therapeutic approaches 2006-04
_[139] 논문 Prevention of transthyretin amyloid disease by changing protein misfolding energetics 2003-01
_[140] 논문 Protein misfolding, functional amyloid, and human disease
_[141] 논문 Native state kinetic stabilization as a strategy to ameliorate protein misfolding diseases: a focus on the transthyretin amyloidoses 2005-12
_[142] 간행물 Phase Problem in X-ray Crystallography, and Its Solution http://people.bu.edu[...] Macmillan Publishers Ltd, Nature Publishing Group 2016-11-03
_[143] 서적 Principles of Protein X-Ray Crystallography https://books.google[...] Springer Science & Business Media 2007-04-05
_[144] 서적 Structure and Mechanism in Protein Science: A Guide to Enzyme Catalysis and Protein Folding https://books.google[...] Macmillan 1999
_[145] 논문 The phase problem
_[146] 논문 Principles and equations for measuring and interpreting protein stability: From monomer to tetramer 2016-02
_[147] 논문 Quantitative measurement of protein stability from unfolding equilibria monitored with the fluorescence maximum wavelength 2005-09
_[148] 논문 Dimeric tyrosyl-tRNA synthetase from Bacillus stearothermophilus unfolds through a monomeric intermediate. A quantitative analysis under equilibrium conditions 1998-07
_[149] 논문 Multiple folding states and disorder of ribosomal protein SA, a membrane receptor for laminin, anticarcinogens, and pathogens 2012-06
_[150] 논문 Probing protein folding and conformational transitions with fluorescence 2006-05
_[151] 문서 Measuring the Conformational Stability of a Protein by Hydrogen Exchange. Humana Press, Totowa, New Jersey
_[152] 서적 Handbook of Biosensors and Biochips
_[153] 논문 Dynamic regimes and correlated structural dynamics in native and denatured alpha-lactalbumin 2001-09
_[154] 논문 Determining biophysical protein stability in lysates by a fast proteolysis assay, FASTpp
_[155] 논문 Pulse proteolysis: a simple method for quantitative determination of protein stability and ligand binding 2005-03
_[156] 논문 Chaperone action at the single-molecule level 2014-01
_[157] 논문 Protein folding and unfolding under force 2013-11
_[158] 논문 Calcium modulates force sensing by the von Willebrand factor A2 domain 2011-07
_[159] 논문 Direct observation of a force-induced switch in the anisotropic mechanical unfolding pathway of a protein 2012-10
_[160] 논문 Biotinylation by proximity labelling favours unfolded proteins
_[161] 논문 Computational and theoretical methods for protein folding 2013-12
_[162] 웹사이트 Structural Biochemistry/Proteins/Protein Folding - Wikibooks, open books for an open world https://en.wikibooks[...] 2016-11-05
_[163] 논문 Are there pathways for protein folding? http://www.biochem.w[...]
_[164] 논문 Funnels, pathways, and the energy landscape of protein folding: a synthesis 1995-03
_[165] 논문 Protein folding funnels: a kinetic approach to the sequence-structure relationship 1992-09
_[166] 논문 Protein folding as an evolutionary process
_[167] 서적 Molecular Biology of Protein Folding, Part B
_[168] 논문 The protein-folding problem, 50 years on 2012-11
_[169] 논문 Protein folding and misfolding 2003-12
_[170] 논문 Transition-state structure as a unifying basis in protein-folding mechanisms: contact order, chain topology, stability, and the extended nucleus mechanism 2000-02
_[171] 논문 Using simulations to provide the framework for experimental protein folding studies 2013-03
_[172] 논문 Solution conformations and thermodynamics of structured peptides: molecular dynamics simulation with an implicit solvation model 1998-12
_[173] 웹사이트 Fragment-based Protein Folding Simulations http://www.cs.ucl.ac[...] University College London 2020-10-12
_[174] 웹사이트 Protein folding http://www.biomolecu[...] 2020-10-12
_[175] 논문 Coarse-Grained Protein Models and Their Applications 2016-07
_[176] 논문 Characterization of protein-folding pathways by reduced-space modeling 2007-07
_[177] 논문 De novo prediction of protein folding pathways and structure using the principle of sequential stabilization 2012-10
_[178] 논문 How fast-folding proteins fold 2011-10
_[179] 웹인용 Press Release: The 1972 Nobel Prize in Chemistry http://www.nobelpriz[...] Nobelprize.org 2012-06-23

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