하이드록실화

3. 생물학적 하이드록실화

생화학에서 하이드록실화 반응은 주로 하이드록실화효소에 의해 촉매된다. 하이드록실화는 친유성 화합물을 친수성 화합물로 전환시켜 간이나 콩팥에서 더 쉽게 제거하고 배설할 수 있게 하기 때문에 해독에 중요하다. 일부 약물(예: 스테로이드)은 하이드록실화에 의해 활성화 또는 불활성화된다. 하이드록실화는 보통 공기 중의 유기 화합물 분해의 첫 번째 단계이다.

단백질에서 프롤린의 하이드록실화는 C^γ 원자에서 일어나 하이드록시프롤린이 되는데, 이는 콜라겐의 가교 결합에 필수적이다. 프롤린 하이드록실화 반응은 저산소 유도 인자(HIFs)에게도 필수적이다. 리신의 하이드록실화 반응은 C⁵ 위치에서 일어나 하이드록시리신이 된다.

이러한 반응들은 프롤릴 4-하이드록실라아제, 프롤릴 3-하이드록실라아제, 리실 5-하이드록실라아제에 의해 촉매된다. 이 반응들은 산화를 위해 보조 인자로 철(또는 산소 분자, α-케토글루타르산염)을 필요로 하며, 산화된 효소 활성 중심인 철의 환원에는 아스코르브산(비타민 C)이 사용된다. 아스코르브산염 결핍은 프롤린 하이드록실화 반응 부족으로 이어져 불완전한 콜라겐을 생성하며, 이는 괴혈병으로 나타난다.

감귤류는 비타민 C가 풍부하여, 과거 영국 선원들은 원양 항해 시 괴혈병 예방을 위해 라임을 섭취했다. 그래서 영국 해군 수병은 '라이미즈'라고 불렸다.^[22]

3. 1. 하이드록실화효소

3. 2. 역할 및 중요성

3. 3. 단백질에서의 하이드록실화

3. 3. 1. 하이드록시프롤린

3. 3. 2. 하이드록시리신

3. 3. 3. 효소 및 보조 인자

• 프롤릴 4-하이드록실화효소는 콜라겐의 주요 구성 성분인 프롤린 잔기를 하이드록시프롤린으로 전환시킨다.^[20]
• 프롤릴 3-하이드록실화효소는 프롤린의 3번 탄소에 하이드록시기를 추가한다.
• 리실 5-하이드록실화효소는 리신 잔기를 하이드록시리신으로 만든다.^[21]

3. 3. 4. 아스코르브산 결핍과 괴혈병

3. 3. 5. 기타 아미노산의 하이드록실화

4. 하이드록실화 반응의 예시

유기 화합물에 하이드록실기(-OH)를 도입하는 것은 다양한 금속 촉매에 의해 일어날 수 있다. 이러한 촉매 중 많은 수는 사이토크롬 P450과 같은 효소에서 영감을 얻거나 모방한 생체모방적 특징을 가진다.^[13]

C-H 결합에 산소(O) 원자를 도입하는 하이드록실화 반응도 있지만, 불포화 기질에 하이드록실기를 첨가하는 반응도 있다. 샤플리스 비대칭 다이하이드록실화는 알켄을 다이올로 전환하는 반응의 예시이다. 이때 하이드록실기는 알켄의 이중 결합에 추가되는 과산화 수소에 의해 제공된다.^[14]

생화학에서 하이드록실화 반응은 보통 '''하이드록실화효소'''(hydroxylase^영어)라고 불리는 효소에 의해 촉매된다. 이 효소는 C-H 결합에 산소 원자를 삽입하여 알코올을 생성한다. 일반 탄화수소의 하이드록실화에 대한 일반적인 화학양론은 다음과 같다.

:2R₃C-H + O₂ → 2R₃C-OH

:R₃C-H + O₂ + 2e^- + 2 H⁺ → R₃C-OH + H₂O

O₂ 자체는 느리고 비선택적인 하이드록실화제이기 때문에, 반응 속도를 가속화하고 선택성을 도입하기 위해 촉매가 필요하다.^[17]

하이드록실화는 공기 중 유기 화합물 분해의 첫 번째 단계이다. 친유성 화합물을 친수성 화합물로 전환시켜 간이나 콩팥에서 더 쉽게 제거하고 배설할 수 있게 해주기 때문에 해독 과정에서 중요하다. 일부 약물(예: 스테로이드)은 하이드록실화에 의해 활성화되거나 불활성화된다.^[15]

자연에서 주요 하이드록실화제는 사이토크롬 P450이며, 수백 가지의 변형이 알려져 있다. 다른 하이드록실화제로는 플라빈, α-케토글루타르산 의존성 하이드록실화효소 및 일부 이철 하이드록실화제가 있다.^[16]

단백질 하이드록실화는 번역 후 변형으로 일어나며, α-케토글루타르산 의존성 이산소화효소에 의해 촉매된다.^[18] 분자가 하이드록실화되면 더 수용성이 되어 구조와 기능에 영향을 미친다. 리신, 아스파라진, 아스파르트산, 히스티딘 등 여러 아미노산에서 일어날 수 있지만, 사람 단백질에서 가장 자주 하이드록실화되는 아미노산 잔기는 프롤린이다. 콜라겐은 우리 몸에 있는 단백질의 약 25~35%를 차지하고, 콜라겐 아미노산 서열의 거의 모든 세 번째 잔기에 하이드록시프롤린을 포함하고 있기 때문이다. 콜라겐은 3-하이드록시프롤린과 4-하이드록시프롤린 잔기로 구성된다.^[19] γ-탄소 원자에서 하이드록실화가 일어나 하이드록시프롤린(Hyp)을 형성하여 산소의 강력한 전기음성 효과로 인해 콜라겐의 2차 구조를 안정화시킨다.^[20] 프롤린 하이드록실화는 저산소증 유도인자를 통한 저산소증 반응의 중요한 구성 요소이다. 어떤 경우에는 프롤린이 β-탄소 원자에서 하이드록실화될 수 있다. 리신은 δ-탄소 원자에서 하이드록실화되어 하이드록시리신(Hyl)을 생성할 수 있다.^[21]

이 세 가지 반응은 각각 매우 큰 다중 소단위체 효소인 프롤린 4-하이드록실화효소, 프롤린 3-하이드록실화효소 및 리실 5-하이드록실화효소에 의해 촉매된다. 이러한 반응은 산화를 수행하기 위해 철(O₂및 α-케토글루타르산도 필요)을 필요로 하며, 아스코르브산(비타민 C)를 사용하여 철을 환원 상태로 되돌린다. 아스코르브산 결핍은 프롤린 하이드록실화 결핍으로 이어져 안정성이 떨어지는 콜라겐을 형성하게 되어 괴혈병을 발병시킬 수 있다. 감귤류에는 비타민 C가 풍부하기 때문에 영국 선원들에게 긴 항해 동안 괴혈병과 싸우기 위해 라임이 주어졌고, 이 때문에 영국 선원들은 라이미(limeys)로 불렸다.^[22]

여러 내인성 단백질에는 하이드록시페닐알라닌과 하이드록시티로신 잔기가 포함되어 있다. 이러한 잔기는 페닐알라닌과 티로신의 하이드록실화로 인해 형성되며, 하이드록실화는 페닐알라닌 잔기를 티로신 잔기로 전환하는 과정이다. 이것은 생물에서 과도한 양의 페닐알라닌 잔기를 조절하는 데 매우 중요하다.^[19] 티로신의 3번 탄소에서의 하이드록실화는 3,4-다이하이드록시페닐알라닌(DOPA)를 생성하며, 도파는 호르몬의 전구체이고 도파민으로 전환될 수 있기 때문에 티로신 잔기의 하이드록실화는 생물에서 매우 중요하다.

다음은 하이드록실화 반응의 예시이다.

• 17α-하이드록실화효소
• 콜레스테롤 7 알파-하이드록실화효소
• 도파민 β-하이드록실화효소
• 페닐알라닌 하이드록실화효소
• 티로신 하이드록실화효소

참조

_[1] 논문 The Effects of Plant Flavonoids on Mammalian Cells: Implications for Inflammation, Heart Disease, and Cancer
_[2] 논문 Catalytic Functionalization of Arenes and Alkanes via C−H Bond Activation
_[3] 논문 Catalytic Asymmetric Dihydroxylation
_[4] 논문 Biodegradation of polycyclic aromatic hydrocarbons
_[5] 간행물 Lehninger, Principles of Biochemistry Worth Publishing
_[6] 논문 Beyond ferryl-mediated hydroxylation: 40 years of the rebound mechanism and C–H activation
_[7] 논문 New Insights into Protein Hydroxylation and Its Important Role in Human Diseases 2016-12
_[8] 간행물 Co- and Post-Translational Modifications of Therapeutic Antibodies and Proteins John Wiley & Sons 2019
_[9] 논문 A hyperstable collagen mimic
_[10] 논문 Fe(II)/α-ketoglutarate-dependent hydroxylases and related enzymes 2004-01
_[11] 서적 Principles of Biochemistry Wiley
_[12] 논문 The Effects of Plant Flavonoids on Mammalian Cells: Implications for Inflammation, Heart Disease, and Cancer
_[13] 논문 Catalytic Functionalization of Arenes and Alkanes via C−H Bond Activation
_[14] 논문 Catalytic Asymmetric Dihydroxylation
_[15] 논문 Biodegradation of polycyclic aromatic hydrocarbons
_[16] 간행물 Lehninger, Principles of Biochemistry Worth Publishing
_[17] 논문 Beyond ferryl-mediated hydroxylation: 40 years of the rebound mechanism and C–H activation
_[18] 논문 New Insights into Protein Hydroxylation and Its Important Role in Human Diseases 2016-12
_[19] 간행물 Co- and Post-Translational Modifications of Therapeutic Antibodies and Proteins John Wiley & Sons 2019
_[20] 논문 A hyperstable collagen mimic
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_[22] 서적 Principles of Biochemistry Wiley