거대핵세포
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1. 개요
거대핵세포는 일반 적혈구보다 크기가 크며, 혈소판을 생성하는 세포이다. 성숙 과정에서 DNA를 복제하여 핵이 커지고 다엽 형태를 띠며, 세포질에서 혈소판이 출아된다. 거대핵세포는 조혈모세포에서 시작하여 여러 단계를 거쳐 발달하며, 트롬보포이에틴(TPO) 등의 신호에 의해 분화한다. 성숙한 거대핵세포는 혈소판을 방출하며, 사이토카인의 영향을 받는다. 거대핵세포의 이상은 혈소판 감소증, 증가증, 백혈병 등 다양한 질병과 관련되며, 본태성 혈소판증가증, 선천성 무거대핵세포성 혈소판 감소증 등이 있다. 1906년 제임스 호머 라이트가 거대핵세포가 혈소판을 생성한다는 것을 밝혀냈으며, 켈레멘은 혈소판 생성을 조절하는 물질을 트롬보포이에틴이라고 명명했다.
일반적으로 거대핵세포는 일반적인 적혈구보다 10~15배 크며, 직경이 평균 50~100 μm이다. 성숙 과정에서 거대핵세포는 크기가 커지고 세포 분열 없이 DNA를 복제하는데, 이를 내부 유사 분열이라고 한다. 결과적으로 거대핵세포의 핵은 매우 커지고 엽상이 될 수 있으며, 이는 광학 현미경으로 볼 때 여러 개의 핵이 있는 것처럼 보일 수 있다. 핵은 최대 64N DNA[19], 때로는 128N[20]까지 포함할 수 있는데, 64N은 인간 세포 내 정상적인 DNA 보충물의 32배에 해당한다. 일반적으로는 3~4번의 내부 유사 분열을 통해 하나의 세포 안에 16~32세트(32N~64N)의 염색체를 가진 것이 많다. 또한 염색체 세트 수와 핵의 수가 일치하지 않는 특이성을 가지며, 이것이 풍부한 다형핵을 가지는 이유로 생각된다.
거대핵세포의 주요 기능은 혈소판을 생성하고 방출하는 것이다. 이를 위해 세포 분열 없이 세포질 내에서 핵분열을 반복하여 다형성의 큰 핵을 가지게 된다.[19] 하나의 거대핵세포는 수천 개의 혈소판을 만들어낼 수 있다.[20] 거대핵세포는 주로 골수 내의 동양혈관(sinusoidal blood vessel) 근처에 위치하며, 성숙 후 혈소판을 혈관으로 방출하는 역할을 수행한다. 일반적으로 말초 혈액에서는 관찰되지 않는다.
2. 구조
세포질은 출아 과정을 통해 생성되는 혈소판과 마찬가지로 α-과립과 혈소판 밀집체를 포함한다. 또한 세포질에는 다수의 아주르 과립이 존재한다[19].
거대핵세포는 골수 내에서는 일반적으로 동양 혈관 부근에 존재하지만, 골수에서 나올 수 없어 말초 혈액 중에서는 관찰할 수 없다.
3. 발달
거대핵세포는 골수 내 조혈모줄기세포 전구세포에서 유래하며, 주로 간, 신장, 비장, 골수에서 생성된다. 골수 동맥혈관에 있는 다능성 줄기세포는 외부 신호에 따라 다양한 혈구를 만드는데, 거대핵세포 계통은 다음과 같은 단계를 거쳐 발달한다.
거대핵세포 생산의 주요 신호는 트롬보포이에틴(TPO)이다. TPO는 골수 내 전구세포가 최종 거대핵세포 표현형으로 분화하도록 유도하는 데 충분하지만, 반드시 필요한 것은 아니다.[2] 거대핵세포 분화에는 GM-CSF, IL-3, IL-6, IL-11, 케모카인 (SDF-1, FGF-4),[3] 그리고 에리트로포이에틴과 같은 다른 분자 신호들도 관여한다.[4]
세포는 거대핵모세포 단계부터 핵이 분열하고 복제되어도 세포 자체는 분열하지 않는 내핵 분열 과정을 거친다.[20] 이 때문에 하나의 세포 안에 여러 세트의 염색체를 가지는 다배수체가 되며, 다형 핵을 가지게 된다. 사람의 경우 염색체 수는 보통 16~32세트(32N~64N)가 많으며,[19] 최대 64N,[4] 때로는 128N[20]까지 증가할 수 있다. (쥐의 경우 최대 256n까지 증가 가능[4]) 거대핵세포 단계에 도달하면 세포 분열 능력은 상실하지만, DNA 복제와 세포질 팽창은 계속된다.[4] 세포질에는 다수의 아주르 과립이 존재한다.[19]
성숙한 거대핵세포는 골수 내 동양 혈관 부근에 주로 위치하며, 골수 밖으로 나가지 못해 말초 혈액에서는 관찰되지 않는다. 성숙 후에는 세포질 일부를 동양 혈관 벽의 작은 구멍을 통해 혈관 내로 뻗어 혈소판을 생성하는데, 1개의 거대핵세포에서 수천 개의 혈소판이 만들어진다.[19][20]
거대핵세포 분화의 여러 형태학적 특징은 Class VI β-튜불린(β6)의 발현을 통해 비조혈 세포에서도 재현될 수 있으며, 이는 이러한 변화의 기전을 이해하는 데 도움을 준다.[5]
4. 기능
4. 1. 혈소판 방출
세포 분화를 완료한 성숙한 거대핵세포는 혈소판 생성 과정을 시작한다. 트롬보포이에틴(TPO)은 거대핵세포가 작은 전구 혈소판 과정을 형성하도록 유도하는 역할을 한다. 혈소판은 거대핵세포의 세포질 내부에 있는 막 안에 보관된다. 혈소판 방출에는 두 가지 메커니즘이 제안된다.
첫 번째 시나리오에서는 이러한 전구 혈소판 과정이 폭발적으로 분해되어 혈소판이 된다.[7] 생세포 이미징의 홀로토모그래피 기술을 사용하면 혈소판이 자발적으로 방출되는 모습을 시각적으로 확인할 수 있다. 두 번째 시나리오에서는 거대핵세포가 혈관으로 혈소판 리본을 내보낸다. 이 리본은 가짜발을 통해 형성되며, 혈액 순환 속으로 지속적으로 혈소판을 방출할 수 있다.
어떤 방출 방식을 따르든, 각 전구 혈소판 과정은 분해될 때 약 2,000개에서 5,000개의 새로운 혈소판을 생성할 수 있다. 이렇게 새로 생성된 혈소판 중 약 2/3는 혈액 순환계에 남아 활동하고, 나머지 1/3은 비장에 격리되어 저장된다.
트롬보포이에틴(TPO)은 3번 염색체의 p27 위치에 유전 정보가 암호화되어 있는 353개의 아미노산으로 구성된 단백질이다. TPO는 주로 간에서 합성되지만[8], 신장, 고환, 뇌, 그리고 골수의 기질 세포에서도 생성될 수 있다. TPO는 적혈구 생성을 조절하는 에리스로포이에틴과 구조적으로 높은 상동성을 가지며, 적절한 양의 혈소판을 형성하는 데 필수적인 역할을 한다.
혈소판이 세포질로부터 분리되어 방출된 후 거대핵세포에 남는 것은 주로 세포 핵이다.[19] 이 핵은 골수 장벽을 통과하여 혈액으로 들어간 뒤, 폐로 이동하여 폐포 대식세포에 의해 포식되어 분해된다.[19]
4. 2. 사이토카인의 효과
사이토카인은 세포 간 의사소통을 위해 면역계에서 사용되는 신호 전달 물질이다. 거대핵세포에 영향을 미치는 많은 사이토카인이 존재한다. IL-3, IL-6, IL-11, LIF, 에리스로포이에틴, 트롬보포이에틴과 같은 특정 사이토카인은 모두 거대핵세포 전구 세포의 성숙을 자극한다.[9] PF4, CXCL5, CXCL7, CCL5와 같은 다른 신호는 혈소판 형성을 억제한다.[10]
5. 특이성
사람의 일반적인 체세포 핵은 부모로부터 유전자 한 세트씩을 물려받은 2배체(2n)이며, 23쌍 46개의 염색체를 가진다. 세포 분열 시에는 핵 및 세포질이 분열·복제되어 2개의 세포가 된다 (배수성).
그러나 거대핵세포는 성숙 과정에서 세포 분열 없이 DNA를 복제하는데, 이를 내부 유사 분열이라고 한다. 거대핵세포의 전구 세포 단계에서는 세포 분열로 수를 늘리지만, 거핵아구 단계에서는 핵이 분열·복제해도 세포 분열은 일어나지 않는다[20].
결과적으로 하나의 거대핵세포 안에 2~32세트(4N~64N)[19], 때로는 최대 128N[20]의 염색체를 가지게 된다. 일반적으로 3~4번 분열·복제하여 하나의 세포 안에 16~32세트(32N~64N)의 염색체를 가진 경우가 많다. 이러한 내부 유사 분열로 인해 거대핵세포의 핵은 매우 커지고 엽상이 될 수 있으며, 이는 광학 현미경으로 볼 때 여러 개의 핵이 있는 것처럼 보일 수 있다.
또한, 거대핵세포는 염색체 세트 수와 핵의 수가 일치하지 않는 특이성을 가진다. 이것이 거대핵세포가 풍부한 다형핵을 가지는 이유로 생각된다.
6. 거대핵세포의 이상
거대핵세포는 혈전 또는 혈병 형성에 필요한 혈소판을 생성하는 데 직접적인 역할을 한다. 거대핵세포 기능 이상 또는 혈소판 기능 이상에 직접적으로 기인하는 여러 질병이 있다.[11] 거대핵세포의 수가 비정상적으로 감소하거나 증가하는 경우, 또는 백혈병과 같이 비정상적인 세포가 증식하는 경우 등 다양한 이상이 발생할 수 있으며, 이는 각각 특정 질환과 연관된다.
6. 1. 거대핵세포 감소
재생불량성 빈혈이나 급성 백혈병과 같은 질환에서는 거대핵세포의 생성이 억제되어 그 수가 감소한다. 이는 혈소판 수의 감소로 이어져 혈소판 감소증을 유발할 수 있다.6. 2. 거대핵세포 증가
골수 증식성 질환, 특히 본태성 혈소판 증가증에서는 거대핵세포의 수가 증가할 뿐만 아니라, 하나의 세포 내 염색체 수도 증가하여 크기가 커지고 모양이 비정상적인 거대핵세포가 관찰된다.혈소판 수도 증가하며, 크기나 형태에도 이상이 보이는 경우가 많다.[21]
6. 3. 급성 거대핵아구성 백혈병
급성 거대핵아세포 백혈병(급성 골수성 백혈병 M7형)은 분화 성숙 능력을 상실한 거대핵아세포 유사 세포가 이상 증식하는 질환이다.7. 임상적 중요성
거대핵세포는 혈전 또는 혈병 형성에 필요한 혈소판을 생성하는 데 직접적인 역할을 한다. 따라서 거대핵세포의 기능에 이상이 생기거나, 거대핵세포가 만드는 혈소판 자체에 문제가 발생하면 다양한 질병으로 이어질 수 있다.[11] 대표적으로 혈소판 수가 비정상적으로 증가하는 본태성 혈소판증가증이나, 반대로 혈소판 수가 감소하는 혈소판감소증과 관련된 질환들이 있다.
7. 1. 본태성 혈소판 혈증
본태성 혈소판증가증(ET)은 혈액 내 혈소판 수치가 비정상적으로 증가하는 질환으로, 대략 10만 명당 1~2명꼴로 발생하는 것으로 알려져 있다. 2016년 세계 보건 기구(WHO)의 진단 기준에 따르면, 혈액 내 혈소판 수가 450,000/μL (정상 범위 150,000–400,000/μL)를 초과하고 골수 생검에서 특징적인 소견이 관찰될 때 진단된다.혈소판 수치가 높으면 혈관 내 혈전증, 즉 혈전이 생길 위험이 커진다. 이러한 혈전은 정맥보다는 동맥에서 더 자주 발생하는 경향이 있다. 역설적이게도, 혈소판 수가 1,000,000/μL 이상으로 매우 높아지면 오히려 출혈성 사건이 발생할 수도 있다.[12]
본태성 혈소판증가증 환자의 약 절반 가량에서는 JAK2 단백질의 돌연변이가 발견된다. JAK2 단백질은 JAK-STAT 신호 전달 경로의 일부로, 이 돌연변이는 혈소판 생성을 촉진하는 호르몬인 트롬보포이에틴(TPO)이 없을 때에도 TPO 수용체로부터 비정상적인 증식 신호를 보내게 만든다.[13] 결과적으로 골수 세포, 특히 거대핵세포가 통제되지 않고 과도하게 증식(클론 확장)하게 된다.
골수 증식성 질환, 특히 본태성 혈소판 증가증에서는 거대핵세포의 수가 증가할 뿐만 아니라, 세포 크기가 커지고 형태가 비정상적인(대형 및 이형) 거대핵세포가 관찰되며, 개별 세포 내 염색체 수가 증가하는 경우도 있다. 혈소판 수 역시 증가하며, 크기나 형태에 이상이 나타나는 경우가 많다.[21]
다행히 이 질환이 백혈병으로 진행될 위험은 낮은 편이다. 주요 치료법으로는 혈소판 수치를 낮추기 위해 아나그렐리드나 히드록시우레아와 같은 약물을 사용한다.
7. 2. 선천성 거대핵구성 혈소판감소증
선천성 무거대핵세포성 혈소판 감소증 (CAMT)은 드문 유전 질환이다. 주요 증상은 혈소판감소증과 거대핵구감소증, 즉 혈소판과 거대핵구의 감소이다. 골수에는 거대핵구가 없으며 관련된 신체적 이상은 없다.[14] 이 질환의 원인은 높은 혈청 TPO 수치에도 불구하고 TPO 수용체인 ''c-mpl'' 유전자의 돌연변이인 것으로 보인다.[15][16] 또한, 대뇌와 소뇌를 포함한 중추 신경계의 이상으로 인해 증상이 나타날 수도 있다.[15] CAMT의 유일한 치료법은 골수 이식이다. 이식 완료 시까지 환자가 출혈로 사망하는 것을 막기 위해 빈번한 혈소판 수혈이 필요할 수 있지만, 항상 그런 것은 아니다. 웹상에서 CAMT 환자를 위한 일반적인 자료는 찾기 어려운데, 이는 이 질환이 매우 희귀하기 때문일 수 있다.8. 역사
1906년, 제임스 호머 라이트는 거대핵세포가 혈소판을 생성한다는 증거를 제시했다.[17]
켈레멘은 혈소판 생성을 담당하는 체액성 물질을 설명하기 위해 처음으로 "트롬보포이에틴"이라는 용어를 사용했다.[18]
참조
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논문
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[2]
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Normal platelets and megakaryocytes are produced in vivo in the absence of thrombopoietin
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Chemokine-mediated interaction of hematopoietic progenitors with the bone marrow vascular niche is required for thrombopoiesis
2004-01
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논문
Megakaryocyte development and platelet production
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논문
Megakaryocyte Lineage Specific Class VI β-Tubulin Suppresses Microtubule Dynamics, Fragments Microtubules, and Blocks Cell Division.
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Megakaryocyte and Platelet Production
http://www.expertcon[...]
[7]
논문
Platelets generated in vitro from proplatelet-displaying human megakaryocytes are functional
[8]
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논문
Growth factors affecting human thrombocytopoiesis: potential agents for the treatment of thrombocytopenia
[10]
논문
Megakaryocyte biology and related disorders
[11]
논문
Qualitative disorders of platelets and megakaryocytes
[12]
논문
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논문
A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders
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논문
Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia: an intrinsic hematopoietic stem cell defect
[15]
논문
Identification of mutations in the c-mpl gene in congenital amegakaryocytic thrombocytopenia
[16]
논문
C-mpl mutations are the cause of congenital amegakaryocytic thrombocytopenia
[17]
논문
The origin and nature of the blood plates
https://zenodo.org/r[...]
1906-06-07
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1958-12
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웹사이트
杏林大学保健学部臨床血液学教室
http://www.kyorin-u.[...]
[20]
서적
三輪血液病学 第3版
文光堂
[21]
서적
三輪血液病学 第3版
文光堂
[22]
웹사이트
대한의협 의학용어 사전, 대한해부학회 의학용어 사전
https://www.kmle.co.[...]
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