거대 과립 림프구성 백혈병

1. 개요

거대 과립 림프구성 백혈병(T-LGLL)은 드문 형태의 만성 림프증식성 질환으로, 전체 백혈병 사례의 2~3%를 차지한다. 이 질환은 형질전환된 CD8+ T 세포 또는 CD8- T 세포의 클론 재배열로 인해 발생하며, 비장 비대, 빈혈, 호중구 감소증, 류마티스 관절염과 유사한 증상 등이 나타날 수 있다. 진단은 말초 혈액, 골수 검사, 유세포 분석, T 세포 수용체 유전자 클론 재배열 검사 등을 통해 이루어진다. 치료는 면역억제제를 사용하며, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 사이클로포스파미드 등이 사용될 수 있다. 5년 생존율은 89%로 보고되며, 1985년 토머스 P. 로프란 주니어에 의해 처음 발견되었다.

2. 원인

T-LGLL 백혈병은 특정 T 세포가 비정상적으로 변형되어 발생하는 것으로 추정된다. 대부분의 경우, 이 변형된 세포는 β 사슬 T 세포 수용체 유전자의 클론 재배열을 보이는 CD8 양성(+) T 세포이다. 드물게는 γ 사슬 T 세포 수용체 유전자의 클론 재배열을 보이는 CD8 음성(-) T 세포가 원인이 되기도 한다.

3. 진단

거대 과립 림프구성 백혈병(T-LGLL)의 진단은 환자의 임상 증상, 혈액 검사, 골수 검사, 면역표현형 분석, 유전학적 검사 결과를 종합적으로 평가하여 내려진다.

진단 과정에서는 다음과 같은 다양한 요소들을 고려한다.
* 임상 양상: 많은 경우 특별한 증상 없이 우연히 발견되지만, 비장 비대, 빈혈이나 호중구 감소증으로 인한 반복적인 감염, 류마티스 관절염과 유사한 증상 등이 나타날 수 있다.
* 검사실 소견: 혈액 검사에서 특징적인 거대 과립 림프구의 증가(림프구 증가증)가 관찰되며, 빈혈, 호중구 감소증, 과감마글로불린혈증 등이 동반될 수 있다.
* 말초 혈액 및 골수 검사: 말초 혈액 도말 검사에서 세포질 내 아주르 과립을 가진 큰 림프구를 확인하고, 골수 생검을 통해 림프구의 침윤 정도와 패턴을 평가한다.
* 면역표현형 분석: 유세포 분석을 통해 종양 세포의 면역표현형을 분석한다. 대부분의 경우 CD3+, CD8+ 표면 항원을 발현하는 성숙한 T 세포의 클론성 증식을 확인하는 것이 진단에 중요하다.
* 유전학적 검사: T 세포 수용체 (TCR) 유전자의 클론성 재배열을 확인하는 것은 진단에 필수적인 요소이다. 특정 유전자 돌연변이(예: STAT3)는 치료 반응 예측에 활용될 수 있다.

3.1. 임상 양상

이 질환은 임상 경과가 느리고 우연히 발견되는 경우가 많다. 가장 흔하게 나타나는 신체 소견은 중간 정도의 비장 비대이다. 환자의 약 3분의 1에서는 B 증상이 나타나며, 거의 절반의 환자에게서는 빈혈이나 호중구 감소증으로 인해 감염이 반복적으로 발생한다.

류마티스 관절염은 T-LGLL 환자에게서 흔히 관찰되며, 이는 펠티 증후군과 유사한 임상 양상을 보인다. T-LGLL과 적혈구 형성 부전의 연관성으로 인해 빈혈의 징후와 증상이 흔히 나타난다.

3.2. 검사실 소견

이 질환의 필수적인 림프구 증가증은 일반적으로 2-20x10⁹/L 범위로 나타난다. 빈혈 및/또는 호중구 감소증 역시 흔하게 관찰되며, 이는 재발성 감염의 원인이 되기도 한다. 적혈구 형성 부전과의 연관성으로 인해 빈혈의 징후와 증상이 나타나는 경우가 많다.

또한, 과감마글로불린혈증, 자가항체, 순환 면역 복합체를 포함한 면역글로불린 이상이 흔하게 발견된다. 류마티스 관절염과의 연관성도 보고되는데, 이는 펠티 증후군과 유사한 임상 양상을 보일 수 있으며, 자가항체 등의 검사실 소견과 관련될 수 있다.

3.3. 말초 혈액

이 질환에서 관찰되는 종양성 림프구는 크기가 크고, 세포 용해에 관여하는 퍼포린과 그랜자임 B와 같은 단백질을 포함하는 아주르 과립을 가지고 있다. 진단에는 유세포 분석이 흔히 사용된다.

3.4. 골수

골수 침윤은 이 질환에서 흔하게 나타나지만, 그 정도는 다양하다. 골수 생검은 진단에 일반적으로 사용된다. 림프구 침윤은 대개 간질성이지만, 드물게 결절성 패턴이 나타나기도 한다.

3.5. 면역표현형

이 질환의 종양 세포는 성숙된 T 세포 면역표현형을 나타내며, 대부분의 경우 이러한 표지자의 다른 순열과 비교하여 CD4-/CD8+ T 세포 아집단 면역표현형을 보인다. CD11b, CD56, CD57의 가변적인 발현이 관찰된다. 퍼포린, TIA-1, 그랜자임 B에 대한 면역조직화학 염색은 대개 양성이다.

3.6. 유전학적 소견

T 세포 수용체 (TCR) 유전자의 클론 재배열은 이 질병의 진단을 위한 필수 조건이다. TCR의 β 사슬 유전자는 TCR의 γ 사슬보다 더 자주 재배열되는 것으로 나타났다.

현재 증거에 따르면, STAT3 돌연변이가 있는 환자가 메토트렉세이트 치료에 더 잘 반응할 가능성이 높다.

4. 치료

면역억제 치료가 1차 치료법이다. 메토트렉세이트를 주간 단위로 투여하거나(매일 프레드니손을 함께 사용할 수도 있음), 일부 환자에게는 사이클로스포린 또는 사이클로포스파미드를 사용하여 부분적 또는 완전한 반응을 유도할 수 있다.

알렘투주맙은 치료에 잘 반응하지 않는 T세포 거대 과립 림프구성 백혈병 치료에 사용하기 위한 연구가 진행되었다.

실험 데이터에 따르면, 비타민 D의 활성 형태인 칼시트리올은 염증성 사이토카인을 줄이는 효과가 있어 T세포 LGL 치료에 유용할 수 있다는 가능성이 제기되었다.

5. 예후

프랑스의 한 연구에서는 T-LGL 백혈병 환자 201명을 대상으로 조사한 결과, 5년 생존율이 89%로 나타났다.

6. 역학

T-세포 거대 과립 림프구성 백혈병(T-LGLL)은 드문 형태의 백혈병으로, 만성 림프증식성 질환의 전체 사례 중 2~3%를 차지한다.

7. 역사

거대 과립 림프구성 백혈병(LGLL)은 1985년 토머스 P. 로프란 주니어(Thomas P. Loughran Jr.)가 프레드 허친슨 암 연구 센터(Fred Hutchinson Cancer Research Center)에서 근무하던 중 발견했다. 연구 목적으로 LGLL 환자의 표본이 버지니아 대학교(University of Virginia)에 보관되어 있으며, 이는 해당 목적을 위한 유일한 표본 은행이다.