결핵수막염

1. 개요

결핵수막염은 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)에 의한 뇌수막 감염으로, 뇌 기저부에 염증이 주로 발생한다. 혈액을 통해 전파되며, 뇌 실질 또는 수막에 결핵 결절이 형성되어 수막염을 유발한다. 주요 증상으로는 발열과 두통이 나타나며, 정신적 혼미, 국소 신경학적 이상이 나타날 수 있다. 진단은 뇌척수액 분석을 통해 이루어지며, 뇌척수액에서 단백질 수치 증가, 포도당 수치 감소, 림프구 증가가 나타난다. 치료는 아이소니아지드, 리팜피신, 피라진아미드, 에탐부톨 등의 항결핵제를 사용하며, 스테로이드와 같은 약물이 도움이 될 수 있다. 적절한 치료에도 치사율이 높으며, 생존자에게는 다양한 후유증이 나타날 수 있다.

2. 원인

뇌수막의 결핵균 감염이 주된 특징이며, 염증은 주로 뇌 기저부에 집중된다. 염증이 뇌간 지주막하 공간에 있으면 뇌신경 뿌리가 영향을 받을 수 있다.

혈액을 통한 전파가 흔하며, 이는 혈액-뇌 장벽을 통과하여 일어나는 것으로 보인다. 일부 환자들은 뇌 피질 병소 파열로 인해 결핵성 수막염에 걸릴 수 있고, 더 적은 비율의 환자들은 척추의 골성 병소 파열로 인해 발병한다.

1933년 Rich와 McCordock의 연구에 따르면, 결핵 초기 감염 또는 만성 결핵 경과 중 신체 내 잠재성 결핵 병변이 재발하여 뇌 실질 또는 수막에 좁쌀 결핵 병소를 생성한다. 감염 초기 단계에서 소수의 좁쌀 크기 결핵 결절이 뇌 실질이나 수막에 흩어지고, 결핵 결절은 융합과 증식을 통해 성장하며 건락화(caseation)된다. 건락화 병소가 지주막하강에 얼마나 가까운지, 면역에 의한 섬유성 피막 형성 속도에 따라 수막염 유발 경향이 결정된다. 상의(上衣) 아래 건락화 병소는 수개월에서 수년 동안 비활성 상태로 있다가 나중에 지주막하강으로 결핵균이나 결핵 항원을 퍼뜨려 수막염을 일으키기도 한다.

결핵수막염의 신경 합병증은 결핵균이나 결핵 항원이 지주막하강으로 퍼져 과잉 반응을 유발하여 발생한다. 이로 인해 농후한 삼출액이 분비되어 뇌 기저부를 채우고, 뇌 기저부에서 뇌혈관을 둘러싸 윌리스 동맥륜을 형성하는 혈관을 압박한다. 수일 내에 증식성 지주막염이 형성되며, 염증성 삼출액이 뇌 기저부에 존재하면 뇌척수액 흐름이 막혀 폐쇄성 수두증이 발생한다. 섬유소성 유착은 거미막 과립에 의한 재흡수를 억제하여 교통성 수두증을 유발한다. 결핵의 혈관벽 직접 침윤으로 인한 혈관염 또는 지주막염 때문에 혈관이 뇌 기저부에서 압박되어 뇌 허혈이나 뇌경색이 발생할 수 있다.

3. 병태생리

결핵수막염의 병태생리는 결핵균이 뇌 실질, 수막 또는 피질을 침범하여 작은 지주막하 병소(Rich 병소)를 형성하는 것과 관련이 있다. 결핵 결절(국소)의 지주막하 공간 파열은 수막염을 유발한다.

결핵수막염은 결핵균이 혈행성을 통해 수막으로 급성 확산되어 발생하는 것은 아니다. 1933년 Rich와 McCordock은 82례의 결핵수막염 부검 사례를 보고하며 결핵수막염의 병인에 대해 규정했다. 결핵의 초기 감염 시 또는 만성 결핵의 경과 중에 신체 어딘가의 잠재성 결핵 병변이 우연히 재발하여 뇌 실질 또는 수막에 좁쌀 결핵 병소가 생성된다. 감염 초기 단계에서 소수의 좁쌀 크기 결핵 결절이 뇌 실질이나 수막에 흩어진다. 결핵 결절은 융합과 증식을 통해 성장하며 일반적으로 건락화(caseation)된다.

결핵수막염의 신경 합병증은 결핵균이나 결핵 항원이 지주막하강으로 퍼져 나가고, 이에 대한 과잉 반응이 유발되어 발생한다. 이 결과 농후한 삼출액이 분비되어 뇌 기저부를 채우고, 뇌 기저부에서 뇌혈관을 둘러싸 윌리스 동맥륜을 형성하는 혈관을 압박하게 된다. 수일 내에 증식성 지주막염이 형성된다. 염증성 삼출액이 뇌 기저부에 존재함으로써 뇌척수액의 흐름이 막히고, 그 결과 폐쇄성 수두증이 발생한다. 섬유소성 유착이 생기면 거미막 과립에 의한 재흡수가 억제된다. 뇌척수액의 재흡수가 억제되면 교통성 수두증이 발생한다. 결핵의 혈관벽에 대한 직접 침윤으로 인한 혈관염 또는 지주막염 때문에 혈관이 뇌 기저부에서 압박되어 뇌 허혈이나 뇌경색이 발생한다.

4. 임상적 특성

발열과 두통이 특징적이다. 나중에는 정신적 혼미가 나타나고, 혼수상태가 되면 예후가 좋지 않다. 결핵수막염 환자 중 1/5은 수막증이 없다. 환자는 또한 국소신경학이상(focal neurological deficits)을 보일 수 있다.

결핵수막염은 진균성 수막염과 함께 아급성에서 만성으로 진행되는 수막염의 대표적인 질환이지만, 그 증상은 일률적이지 않다. 수막 자극 증상이 나타나기 전에 발열, 두통, 구역질, 구토, 식욕 부진 등이 2주 또는 그 이상 지속될 수 있는데, 이를 전구기라고 한다. 경과와 함께 수막 자극 증상을 보이는 경우가 많다. 또한 성격 변화, 기억 장애와 같은 완만한 진행성의 인지 기능 저하로 발병하는 경우도 있다.

성인 결핵수막염 환자에서 발열은 전체 사례의 79%, 두통은 71%, 수막 자극 증상은 56%에서 나타났다.

5. 진단

요추 천자를 통해 얻은 뇌척수액을 분석하여 결핵수막염을 진단한다. 결핵수막염이 의심될 때는 최소 1ml (5~10ml 권장)의 뇌척수액을 채취해야 한다.

* 뇌척수액 검사: 뇌척수액은 일반적으로 단백질 수치가 높고, 포도당 수치가 낮으며, 림프구 수가 증가한다. 뇌척수액에서 거미줄 응고가 나타나는 경우는 드물지만, 결핵수막염을 시사한다.
* 뇌척수액 ADA 활성: 9U/l 이상이면 결핵성 수막염이 의심되며, 15U/l 이상이면 강하게 의심된다. 그러나 뇌척수액 ADA는 세균성 수막염 등 다른 감염증에서도 높은 값을 나타낼 수 있으므로 주의해야 한다.
* 뇌척수액 배양: 민감도는 71%이며, 배양 결과가 나오기까지 2~4주가 걸린다.
* 뇌척수액 도말 표본: 항산성 세균이 가끔 관찰되지만, 흔하지 않다. 민감도는 58%이다.
* 핵산 증폭 검사 (NAAT): 중합 효소 연쇄 반응(PCR)을 사용하여 결핵균의 핵산을 검출한다. 민감도는 56%이고 특이도는 98%이다.
* [[ELISPOT]] 검사: 급성 결핵수막염 진단에는 유용하지 않으며 위음성으로 나타날 수 있다.
* 두부 MRI: 초기에는 이상이 발견되지 않을 수 있다. 뇌 기저부에 균일한 조영 증강 효과가 관찰될 수 있다. 경과 중 수두증, 혈관염에 의한 뇌경색, 결핵종 형성이 관찰되면 결핵수막염 가능성이 높다.

결핵수막염 진단 Tip은 다음과 같다.

6. 치료

결핵수막염은 아이소니아지드, 리팜피신, 피라진아미드, 에탐부톨을 2개월 동안 투여하고, 이어서 10개월 동안 아이소니아지드와 리팜피신만 투여하는 방식으로 치료한다. HIV가 없는 환자의 경우, 스테로이드가 사망 위험을 줄이는 데 도움이 될 수 있으며, 치료 초기 6주 동안 사용할 수 있다. 일부 환자는 면역 조절제인 탈리도마이드와 같은 약물이 필요할 수 있다. 뇌수종은 결핵수막염 환자의 약 3분의 1에서 합병증으로 발생한다. 아스피린을 추가하면 뇌경색과 같은 합병증을 줄여 사망률을 감소시키거나 늦출 수 있다.

6.1. 항결핵제

결핵수막염의 표준 치료법은 2개월 동안 아이소니아지드, 리팜피신, 피라진아미드, 에탐부톨을 투여하고, 이어서 10개월 동안 아이소니아지드와 리팜피신만 투여하는 것이다.

일본 결핵 진료 가이드라인에서는 결핵성 수막염에 대해서도 폐결핵과 동일한 표준 치료를 실시한다. 폐결핵 초기 치료는 이소니아지드(이스코친®), 리팜피신(리파진®)에 에탐부톨(에브톨®) 또는 스트렙토마이신을 더한 3제 이상을 함께 사용한다. 피라진아미드(피라미드®)를 추가하면 약제 내성 위험이 감소하고 치료 기간을 단축할 수 있다. 이러한 3제 또는 4제 치료가 표준 치료이다. 표준 치료의 가장 큰 문제는 약제 부작용이다. 표준 치료를 받은 4명 중 1명은 약제 변경이 필요했다는 보고도 있다. 표준 치료가 불가능하면 부작용이 많고 항균력도 떨어지는 2차 항결핵제를 장기간 사용해야 한다. 이소니아지드와 리팜피신의 발열이나 발진 부작용으로 사용이 어려울 때는 감작 완화 요법도 고려되며 관련 가이드라인도 제시되어 있다.

표준 치료는 피라진아미드 포함 여부에 따라 두 가지로 나뉜다. 표준 치료법 A는 초기 2개월간 이소니아지드, 리팜피신, 피라진아미드, 에탐부톨 또는 스트렙토마이신을 함께 사용하는 4제 요법 후, 4개월간 리팜피신과 이소니아지드 2제 요법으로 치료한다. 표준 치료법 B는 초기 2개월간 이소니아지드, 리팜피신, 에탐부톨 또는 스트렙토마이신을 함께 사용하는 3제 요법 후, 7개월간 리팜피신과 이소니아지드 2제 요법으로 치료한다. 결핵성 수막염 치료에서는 이소니아지드(INH)와 리팜피신(RFP) 사용 기간을 3개월 연장한다.

6.2. 스테로이드

스테로이드는 지주막하강의 염증을 진정시키고, 중추 신경계의 면역 반응이 악화되는 것을 막으며, 수두증·뇌경색을 예방하는 효과가 있다고 여겨진다. 덱사메타손 0.3mg/kg/day~0.4mg/kg/day를 3주간 투여하고, 이후 3~6주에 걸쳐 점진적으로 감량한다.

6.3. 기타 치료

결핵수막염 치료에는 2개월 동안 아이소니아지드, 리팜피신, 피라진아미드, 에탐부톨을 투여하고, 이어서 10개월 동안 아이소니아지드와 리팜피신만 투여하는 방식을 사용한다. HIV가 없는 환자의 경우, 스테로이드가 사망 위험을 줄이는 데 도움이 될 수 있다. 스테로이드는 치료 초기 6주 동안 사용할 수 있다.

일부 환자에게는 면역 조절제인 탈리도마이드와 같은 약물이 필요할 수 있다. 결핵수막염 환자의 약 3분의 1에서는 뇌수종이 합병증으로 발생한다. 아스피린을 추가하면 뇌경색과 같은 합병증을 줄여 사망률을 낮추거나 늦출 수 있다.

수두증에 대한 션트술, 거대한 결핵종 제거술, 뇌농양 배농술 등의 외과적 수술을 고려할 수도 있다.

7. 역학

대한민국은 OECD 국가 중 결핵 발생률 1위 국가이다(2022년 기준). 2008년 일본의 신규 결핵 환자는 24,760명으로, 인구 10만 명당 19.4명꼴로 결핵이 발병하였다. 이는 캐나다(인구 10만 명당 4.7명), 미국(인구 10만 명당 4.3명)보다 높은 수치로, 일본은 결핵 중만연국에 해당한다. 전체 결핵 환자 중 중추신경계 감염은 0.5~1.0% 정도이다. 2009년 일본에서 결핵수막염 신규 등록 환자는 162명으로, 전체 결핵 환자의 약 0.7%, 폐외 결핵의 약 3.1%를 차지했다. 결핵수막염은 드물지만 진단이 어렵고 치료하지 않으면 치사율이 30%에 달해 수막염 진료 시 항상 고려해야 한다.

8. 예후

결핵수막염은 적절한 치료를 하더라도 10% 정도에서 일시적으로 증상이 악화될 수 있다. 치사율은 20~50%로 보고되고 있다. 치료 효과는 치료 시작 시의 의식 수준과 관련이 있는데, 혼수 상태에서 치료를 시작한 경우에는 사망률이 50~70%이다. 치료 효과가 뚜렷하지 않고 4주 이상 증상이 지속되는 환자는 치사율이 80%이다. 생존자의 20~30%에서는 뇌신경 마비, 안구 운동 장애, 정신 증상, 운동 실조, 불완전 마비, 실명, 난청 등의 후유증이 나타난다.