단백질 인산화

3. 인산화의 풍부성

단백질의 가역적 인산화는 원핵생물과 진핵생물 유기체 모두에서 풍부하게 나타난다.^{[16][17][18][19]} 예를 들어, 박테리아의 경우 전체 단백질의 5-10%가 인산화되는 것으로 생각된다.^[20][21] 반면에, 모든 인간 단백질의 1/3이 어떤 시점에서는 인산화되며, 인간, 생쥐 및 효모에서 각각 230,000개, 156,000개, 40,000개의 고유한 인산화 부위가 존재하는 것으로 추정된다.^[54] 효모의 경우, 약 120개의 키나아제(총 약 6,000개의 단백질 중)가 8,814개의 알려진 조절된 인산화 이벤트를 일으켜 약 3,600개의 인산화 단백질(전체 효모 단백질의 약 60%)을 생성한다.^[22][23] 따라서, 인산화는 단백질의 상당 부분에 영향을 미치는 보편적인 조절 메커니즘이다. 단백질 자체가 인산화되지 않더라도, 다른 단백질과의 상호작용은 이러한 상호작용 단백질의 인산화에 의해 조절될 수 있다.

4. 인산화의 메커니즘 및 기능

단백질 인산화는 다음과 같은 다양한 생체 내 조절 과정에 관여한다.

• 삼투압 조절 과정에서 세포막을 가로지르는 나트륨(Na⁺) 및 칼륨(K⁺) 이온 수송 중 Na⁺/K⁺-ATPase의 인산화는 신체 수분 함량의 항상성을 유지한다.^[32]
• ATP 결합 카세트 수송체
• McsB 키나아제에 의한 아르기닌 인산화는 Clp 프로테아제에 의한 단백질 분해를 위한 단백질을 표시한다. 그람 양성 세균에 널리 분포되어 있는 아르기닌 인산화 시스템은 진핵생물의 유비퀴틴-프로테아좀 시스템과 기능적으로 유사한 것으로 보인다.^[33]
• 단백질 인산화를 통한 최초의 조절 사례는 글리코겐 인산화효소였다. 에디 피셔와 에드 크레브스는 글리코겐 인산화효소 b의 인산화가 이를 활성형 글리코겐 인산화효소 a로 전환시키는 과정을 설명했다. 곧 다른 대사 효소인 글리코겐 합성효소는 인산화에 의해 비활성화된다는 사실이 밝혀졌다.^[34]
• 인슐린 신호 전달 경로의 일부로서 AKT(단백질 키나아제 B)에 의한 효소 GSK-3의 인산화.^[30]
• C-말단 Src 키나아제에 의한 Src 티로신 키나아제의 인산화는 키나아제 도메인을 가리는 형태 변화를 유도하여 Src를 비활성화시킨다.^[31]
• DNA의 이중 가닥 절단 부위 주변 2백만 염기(염색질의 0.03%) 내의 세린 139에서 H2AX 히스톤의 인산화는 이중 가닥 절단의 복구에 필요하다.^[35] 세린 172에서 메틸퓨린 DNA 글리코실라제의 인산화는 알킬화된 염기 손상의 염기 절제 복구에 필요하다.^[36]
• NADPH 산화 효소의 세포질 구성 요소의 인산화는 효소 내 단백질-단백질 상호작용 조절에 중요한 역할을 하는데, 이는 탐식 세포에 존재하는 크고 막 결합된 다단백질 효소이다.^[37]
• 1990년대 후반, 일부 단백질의 인산화가 ATP 의존적인 유비퀴틴/프로테아좀 경로에 의해 분해되도록 한다는 것이 밝혀졌다. 이러한 표적 단백질은 인산화될 때만 특정 E3 유비퀴틴 연결 효소의 기질이 된다.

4. 1. 조절 역할

• 삼투압 조절 과정에서 세포막을 가로지르는 나트륨(Na⁺) 및 칼륨(K⁺) 이온 수송 중 Na⁺/K⁺-ATPase의 인산화는 신체 수분 함량의 항상성을 유지한다.^[32]
• ATP 결합 카세트 수송체
• McsB 키나아제에 의한 아르기닌 인산화는 Clp 프로테아제에 의한 단백질 분해를 위한 단백질을 표시한다. 그람 양성 세균에 널리 분포되어 있는 아르기닌 인산화 시스템은 진핵생물의 유비퀴틴-프로테아좀 시스템과 기능적으로 유사한 것으로 보인다.^[33]
• 단백질 인산화를 통한 최초의 조절 사례는 글리코겐 인산화효소였다. 에디 피셔와 에드 크레브스는 글리코겐 인산화효소 b의 인산화가 이를 활성형 글리코겐 인산화효소 a로 전환시키는 과정을 설명했다. 곧 다른 대사 효소인 글리코겐 합성효소는 인산화에 의해 비활성화된다는 사실이 밝혀졌다.^[34]
• 인슐린 신호 전달 경로의 일부로서 AKT(단백질 키나아제 B)에 의한 효소 GSK-3의 인산화.^[30]
• C-말단 Src 키나아제에 의한 Src 티로신 키나아제의 인산화는 키나아제 도메인을 가리는 형태 변화를 유도하여 Src를 비활성화시킨다.^[31]
• DNA의 이중 가닥 절단 부위 주변 2백만 염기(염색질의 0.03%) 내의 세린 139에서 H2AX 히스톤의 인산화는 이중 가닥 절단의 복구에 필요하다.^[35] 세린 172에서 메틸퓨린 DNA 글리코실라제의 인산화는 알킬화된 염기 손상의 염기 절제 복구에 필요하다.^[36]
• NADPH 산화 효소의 세포질 구성 요소의 인산화는 효소 내 단백질-단백질 상호작용 조절에 중요한 역할을 하는데, 이는 탐식 세포에 존재하는 크고 막 결합된 다단백질 효소이다.^[37]
• 1990년대 후반, 일부 단백질의 인산화가 ATP 의존적인 유비퀴틴/프로테아좀 경로에 의해 분해되도록 한다는 것이 밝혀졌다. 이러한 표적 단백질은 인산화될 때만 특정 E3 유비퀴틴 연결 효소의 기질이 된다.

5. 키나아제

단백질 내에서 인산화는 여러 아미노산에서 발생할 수 있다. 세린 인산화가 가장 흔하고, 그 다음이 트레오닌 인산화로 여겨진다. 티로신 인산화는 비교적 드물지만, 대부분의 진핵생물에서 많은 단백질 인산화 신호 전달 경로(예: 티로신 키나아제 연결 수용체)의 시작점에 위치한다. 세린, 트레오닌, 티로신과 같은 아미노산의 인산화는 인산화 단백질의 인산기가 에스테르화 반응에서 Ser, Thr 또는 Tyr 측쇄의 -OH 그룹과 반응하여 인산화 단백질을 형성한다.^[47] 그러나 티로신 인산화 단백질은 항체를 사용하여 비교적 쉽게 정제할 수 있으므로 티로신 인산화 부위는 비교적 잘 알려져 있다. 히스티딘 및 아스파르트산 인산화는 이성분 조절 시스템의 일부로 원핵생물에서 발생하며, 일부 신호 전달 경로에서는 진핵생물에서도 발생한다. 표준 생화학적 및 질량 분석 접근법을 사용하여 인산화된 히스티딘을 분석하는 것은 Ser, Thr 또는 Tyr을 분석하는 것보다 훨씬 더 어렵다.^[48][6][4] 그리고^[49] 원핵생물, 고세균 및 일부 하등 진핵생물에서 히스티딘의 질소는 친핵체로 작용하여 인산기에 결합한다.^[50] 히스티딘이 인산화되면 반응 조절기의 조절 도메인이 인산을 아스파르트산으로 전달하는 것을 촉매한다.

티로신 인산화는 비교적 낮은 빈도로 발견되지만, 항체를 사용하여 인산화된 티로신을 쉽게 정제할 수 있기 때문에 잘 연구되고 있다. 수용체 티로신 키나아제는 호르몬, 성장 인자, 사이토카인과 같은 세포 외부 신호 전달에 관여하는 중요한 세포 표면 수용체 계열이다. 단량체 수용체 티로신 키나아제에 리간드가 결합하면 두 단량체 간의 상호 작용이 안정화되어 이합체가 형성된 후, 두 결합된 수용체가 ''트랜스''로 티로신 잔기를 인산화한다.^[51] 수용체의 인산화 및 활성화는 효소 활성 및 어댑터 단백질과의 상호 작용을 통해 신호 전달 경로를 활성화한다.^[51] 수용체 티로신 키나아제인 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)를 통한 신호 전달은 피부, 폐, 심장, 뇌를 포함한 여러 기관 시스템의 발달에 매우 중요하다. EGFR 경로를 통한 과도한 신호 전달은 많은 인간 암에서 발견된다.^[52]

사이클린 의존성 키나아제(CDK)는 진핵생물의 세포 주기 진행을 조절하는 세린-트레오닌 키나아제이다. CDK는 조절 사이클린에 결합될 때만 촉매 활성을 나타낸다. 동물 세포는 상당한 특이성을 가지고 다양한 사이클린에 결합하는 최소 9가지의 별개의 CDK를 포함한다. CDK 억제제(CKI)는 사이클린-CDK 복합체에서 키나아제 활성을 차단하여 G1기에서 세포 주기를 중단시키거나 환경 신호 또는 DNA 손상에 반응한다. 서로 다른 CDK의 활성은 G1/S기 전환과 같은 유사 분열의 주요 사건을 조절하는 세포 신호 전달 경로와 전사 인자를 활성화시킨다. 이전의 사이클린-CDK 복합체는 후속 사이클린-CDK 복합체를 활성화하는 신호를 제공한다.

5. 1. 수용체 티로신 키나아제 (RTK)

5. 2. 사이클린 의존성 키나아제 (CDK)

6. 인산화 부위

세포 내에는 수천 개의 서로 다른 인산화 부위가 존재한다. 그 이유는 다음과 같다.

# 특정 세포 내에는 수천 개의 단백질이 존재한다.

# 단백질의 1/10에서 1/2 정도가 어떤 세포 상태에서 인산화된다.

# 인간 단백질의 30~65%와 효모 단백질의 ~50%가 인산화될 수 있다.^[14][54]

# 인간에서 약 230,000개, 쥐에서 156,000개, 효모에서 40,000개의 인산화 부위가 존재한다.^[54]

# 인산화는 종종 주어진 단백질의 여러 개의 서로 다른 부위에서 발생한다.

주어진 단백질의 임의의 부위의 인산화는 해당 단백질의 기능 또는 국소화를 변경할 수 있으므로, 세포의 "상태"를 이해하려면 해당 단백질의 인산화 상태를 알아야 한다. 예를 들어, 일반적으로 단백질 AKT의 아미노산 세린-473이 인산화되면 AKT는 키나아제로서 기능적으로 활성화되고, 인산화되지 않으면 AKT는 비활성 키나아제가 된다.

인산화 부위는 단백질과 그 수송 및 기능에 매우 중요하다. 이는 가역적 인산화를 통한 단백질의 공유 변형이다. 이것은 음전하를 띠는 인산화된 부위가 세포막을 통한 투과를 허용하지 않기 때문에 단백질이 세포 내에 갇혀 있도록 해준다. 단백질 탈인산화는 세포가 피로인산의 방출을 통해 인산을 보충할 수 있게 해주며, 이는 세포 내에서 ATP 사용을 절약한다.^[55] 인산화 효소의 예는 ''Escherichia coli'' 박테리아에서 발견된다. 이는 막의 주변세포질 영역에 알칼리성 인산분해효소를 가지고 있다. 가장 바깥쪽 막은 인산화된 분자에 투과성이 있지만, 안쪽 세포질 막은 큰 음전하로 인해 투과성이 없다.^[56] 이러한 방식으로 ''E. coli'' 박테리아는 세포 내에서 필요할 때까지 단백질과 피로인산을 주변세포질 막에 저장한다.

최근의 인산화 단백질체학적 식별의 발전으로 단백질에서 수많은 인산화 부위가 발견되었다. 이는 단백질의 알려진 인산화 부위가 정리된 접근 가능한 데이터의 통합 매체가 필요했다. dbPAF의 큐레이션된 데이터베이스가 생성되었으며, ''H. sapiens'', ''M. musculus'', ''R. norvegicus'', ''D. melanogaster'', ''C. elegans'', ''S. pombe'' 및 ''S. cerevisiae''의 알려진 인산화 부위가 포함되어 있다. 이 데이터베이스는 현재 40,432개의 단백질에 대한 294,370개의 중복되지 않는 인산화 부위를 보유하고 있다.^[57] 단백질의 인산화 예측을 위한 다른 도구로는 진핵생물을 위한 NetPhos^[58], 박테리아를 위한 NetPhosBac^[58], 바이러스를 위한 ViralPhos^[59] 등이 있다.

==== 세린 및 트레오닌 인산화 ====

세린 잔기는 매우 다양하며, 각 잔기의 인산화는 서로 다른 대사적 결과를 초래할 수 있다. 세린 및 트레오닌 잔기의 인산화는 ''O''-GlcNAc 변형과 상호 작용하는 것으로 알려져 있다.

• 단백질 키나아제 N1은 특정 조건 하에서 종양 괴사 인자 수용체 관련 인자(TRAF1)의 세린 139를 인산화시키는 역할을 한다. 쥐 TRAF1 또한 동일한 키나아제에 의해 인산화되어 IKK/NF-κB 활성을 억제한다. 세린 139에서의 인산화 제거는 TRAF1을 알라닌 잔기로 대체함으로써 이루어질 수 있으며, 이는 결과적으로 TBK1의 모집을 향상시킨다.^[60]
• FGFR1은 키나아제가 활성 형태일 때 세린 789 잔기에서 RSK2에 의해 인산화된다. 세린 777 부위에서 FGFR1의 신호 전달 능력은 인산화에 의해 약화될 수 있다. 세린 1047 및 세린 1048은 인산화될 때 유비퀴틴 리가아제 c-Cbl의 EFGR 결합 친화성이 감소하는 것과 관련이 있다.^[61]
• 세린 349가 인산화되면 단백질 복합체 p62와 단백질 Keap1 간의 결합 친화성이 강화되며, 이는 스트레스 반응과 관련이 있다.^[62]
• 시험관 내에서 단백질 키나아제 A에 의해 세린 337이 인산화되면 NF-κB의 p50 서브유닛의 DNA 결합 효율이 크게 증가한다.^[63]

6. 1. 세린 및 트레오닌 인산화

• 단백질 키나아제 N1은 특정 조건 하에서 종양 괴사 인자 수용체 관련 인자(TRAF1)의 세린 139를 인산화시키는 역할을 한다. 쥐 TRAF1 또한 동일한 키나아제에 의해 인산화되어 IKK/NF-κB 활성을 억제한다. 세린 139에서의 인산화 제거는 TRAF1을 알라닌 잔기로 대체함으로써 이루어질 수 있으며, 이는 결과적으로 TBK1의 모집을 향상시킨다.^[60]
• FGFR1은 키나아제가 활성 형태일 때 세린 789 잔기에서 RSK2에 의해 인산화된다. 세린 777 부위에서 FGFR1의 신호 전달 능력은 인산화에 의해 약화될 수 있다. 세린 1047 및 세린 1048은 인산화될 때 유비퀴틴 리가아제 c-Cbl의 EFGR 결합 친화성이 감소하는 것과 관련이 있다.^[61]
• 세린 349가 인산화되면 단백질 복합체 p62와 단백질 Keap1 간의 결합 친화성이 강화되며, 이는 스트레스 반응과 관련이 있다.^[62]
• 시험관 내에서 단백질 키나아제 A에 의해 세린 337이 인산화되면 NF-κB의 p50 서브유닛의 DNA 결합 효율이 크게 증가한다.^[63]

6. 2. 티로신 인산화

6. 3. 비표준 아미노산 인산화

7. 인산화 검출 및 특성화

항체는 특정 부위에서 단백질의 인산화 여부를 감지하는 강력한 도구로 사용될 수 있다. 항체는 단백질의 인산화 유도 입체 구조 변화에 결합하여 이를 감지한다. 이러한 항체를 인산화 특이적 항체라고 하며, 현재 수백 종류의 항체가 시판되고 있다. 이들은 기초 연구와 임상 진단 모두에 중요한 시약이 되고 있다.^[67]

번역 후 변형(PTM) 이소형은 2차원 젤 전기영동(2D 젤)에서 쉽게 감지된다. 실제로 인산화는 세린, 트레오닌 또는 타이로신에 있는 중성 수산기를 pK가 1.2 및 6.5 근처인 음전하 인산기로 대체한다. 따라서 pH 5.5 미만에서는 인산기가 단일 음전하를 더하고, pH 6.5 근처에서는 1.5 음전하를 더하며, pH 7.5 이상에서는 2 음전하를 더한다. 각 이소형의 상대적인 양은 2D 젤에서 염색 강도로부터 쉽고 빠르게 결정할 수도 있다.^[68][69]

매우 특정한 경우, 전사 보조 활성인자의 경우처럼, 단백질의 전기영동 이동도 변화를 통해 인산화를 감지하는 것이 간단한 1차원 SDS-PAGE 젤에서 가능하다. 이러한 현상의 기저에는 강력한 인산화 관련 입체 구조 변화(세제 함유 용액에서도 지속됨)가 있는 것으로 생각된다. 이러한 이동도 변화가 설명된 대부분의 인산화 부위는 SP 및 TP 부위(즉, 프롤린 잔기가 인산화된 세린 또는 트레오닌 잔기를 따름) 범주에 속한다.^[70]

대규모 질량 분석 분석이 단백질 인산화 부위를 결정하는 데 사용되었다. HCD 또는 전자 전달 해리(ETD) 단편화를 사용하면 인산화 첨가는 단백질과 인산화된 잔기의 질량을 증가시키기 때문에 이러한 분석에 이상적으로 적합하다. 탠덤 질량 분석(EThcD)은 전자 전달 및 고에너지 충돌 해리를 결합하여 개발되었다. 일반적인 단편화 방법에 비해 EThcD 방식은 인산화 부위의 명확한 위치 확인을 위해 더 많은 정보를 제공하는 MS/MS 스펙트럼을 제공한다. 인산화 부위에 대한 자세한 특성화는 매우 어렵고, 질량 분석에 의한 단백질 인산화 정량화에는 동위원소 내부 표준 접근 방식이 필요하다. 다양한 차등 동위원소 표지 기술을 사용하여 상대적인 정량화를 얻을 수 있다. 또한 형광 면역 분석, 미세 열영동, Förster 공명 에너지 전달(FRET), TRF, 형광 편광, 형광 소광, 이동도 변화, 비드 기반 감지 및 세포 기반 형식을 포함한 여러 정량적 단백질 인산화 방법이 있다.^{[71][72][73][74]}

8. 진화

단백질 인산화는 모든 동물, 식물, 균류, 박테리아, 고세균을 포함한 모든 생명체 계통에서 흔히 나타난다. 단백질 인산화 기작의 기원은 조상 대대로 내려왔으며, 종에 따라 크게 분화되었다. 진핵생물에서는 전체 단백질의 30~65%가 인산화될 수 있으며, 수십, 심지어 수십만 개의 서로 다른 인산화 부위가 존재하는 것으로 추정된다.^[75][54] 일부 인산화 부위는 원핵생물 대사 효소인 아이소시트르산 탈수소효소와 같이 효소의 활성 부위를 차단하는 조건부 "off" 스위치로 진화한 것으로 보인다. 그러나 활성화되기 위해 인산화되어야 하는 단백질의 경우, 비인산화 조상으로부터 어떻게 생겨났는지 명확하지 않다. 세린 인산화 부위의 일부는 다른 종 사이에서 아스파르트산 및 글루탐산과 같은 산성 잔기로 대체되는 경우가 많다는 것이 밝혀졌다. 이러한 음이온 잔기는 리신 및 아르기닌과 같은 양이온 잔기와 상호 작용하여 단백질의 구조를 변경하는 안정적인 비공유 결합인 염다리를 형성할 수 있다. 이러한 인산화 부위는 종종 염다리에 관여하며, 일부 인산화 부위는 염다리에 대한 조건부 "on" 스위치로 진화하여 이러한 단백질이 특정 신호에만 반응하여 활성 컨포메이션을 채택할 수 있음을 시사한다.^[76]

약 600개의 알려진 진핵생물 단백질 키나제가 있으며, 이는 가장 큰 진핵생물 유전자 계열 중 하나이다. 대부분의 인산화는 보존된 키나제 도메인을 공유하는 단일 슈퍼패밀리 단백질 키나제에 의해 수행된다. 단백질 인산화는 세포 주기 진행에서 사이클린 의존성 키나제(CDK)에 의존하는 세포 생존에 중요한 경로에서 매우 보존되지만, 개별 인산화 부위는 종종 가변적이다. CDK 인산화의 표적은 종종 근접한 종에서도 동일하지 않은 위치에서 발견되는 무질서한 세그먼트에 인산화 부위를 갖는다. 반대로, 구조적으로 정의된 영역에서 CDK 인산화의 표적은 더 높은 수준으로 보존된다. CDK 활성은 모든 진핵생물에서 세포 성장과 생존에 매우 중요하지만, 매우 적은 수의 인산화 부위만이 정확한 위치의 강력한 보존성을 보인다. 위치 지정은 단백질 구조를 알로스테릭하게 조절하는 인산염에 매우 중요할 가능성이 높지만, 조절 단백질을 모집하기 위해 인산 펩타이드 결합 도메인과 상호 작용하는 인산염에 대해서는 훨씬 더 유연하다.^[77]

=== 진핵생물과 원핵생물의 비교 ===

단백질 인산화는 단백질의 가역적인 번역 후 변형이다. 진핵생물에서 단백질 인산화는 세포 신호 전달, 유전자 발현, 분화, 세포 주기의 DNA 복제 및 스트레스 유발 복제 차단 메커니즘에 관여한다.^[78] 원핵생물은 신호 전달에 한스형 키나아제와 포스파타아제를 사용한다.^[78]

효모에서 인간 세포에 이르기까지 진핵생물의 단백질 인산화에 대한 연구는 광범위하게 이루어졌다. 진핵생물은 세포 신호 전달을 위해 세린, 트레오닌, 티로신의 측쇄에 있는 수산기의 인산화에 의존한다. 반면 원핵생물의 단백질 인산화는 덜 집중적으로 연구된다.^[79] 세린, 트레오닌, 티로신은 진핵생물에서 인산화되는 반면, 히스티딘과 아스파트산은 원핵생물과 진핵생물에서 인산화된다. 박테리아에서 히스티딘 인산화는 인화성 피루브산 의존성 인산 전달 시스템(PTS)에서 발생하며, 이는 당의 인산화 및 내재화 과정에 관여한다.^[79]

단백질 키나아제에 의한 단백질 인산화는 ''대장균(E. coli)''과 ''살모넬라 타이피뮤리움(Salmonella typhimurium)''에서 처음 확인되었고, 이후 다른 많은 박테리아 세포에서도 입증되었다.^[80] 박테리아는 히스티딘과 아스파트산 인산화를 신호 전달의 모델로 사용하며, 세린, 트레오닌, 티로신 인산화도 박테리아에 존재한다. 박테리아는 진핵생물과 유사한 키나아제와 포스파타아제를 가지고 있으며, 진핵생물에서 발견되지 않는 고유한 키나아제와 포스파타아제도 개발했다.^[79]

8. 1. 진핵생물과 원핵생물의 비교

9. 병리학

비정상적인 단백질 인산화는 암, 알츠하이머병, 파킨슨병과 같은 여러 질병과 관련이 있다.^[81][84]

타우 단백질은 미세 소관 연관 단백질(MAPs) 그룹에 속하며, 세포 내 미세 소관을 안정화시키는 역할을 한다.^[81] 타우 단백질의 결합 및 안정화는 인산화 상태에 따라 달라지는데, 알츠하이머병에서는 타우 단백질의 잘못된 접힘과 비정상적인 형태 변화로 인해 미세 소관에 제대로 결합하지 못하고 신경 세포 골격 구조를 유지할 수 없게 된다. 비정상적인 타우는 미세 소관의 조직을 억제하고 파괴하며, 정상적인 타우를 미세 소관에서 분리시킨다.^[82] 또한, 잘못된 접힘은 뉴런 내 섬유상 엉킴을 유발한다. 타우 단백질은 기능하기 위해 인산화되어야 하지만, 과인산화는 결합 능력에 큰 영향을 미친다. 알츠하이머 환자의 뇌에서는 포스파타아제 PP1, PP2A, PP2B, PP2C의 활성이 감소하며,^[83] 타우 인산 단백질은 나이든 비환자보다 3~4배 과인산화된다. 알츠하이머병 타우는 미세 소관에서 MAP1과 MAP2를 제거하는데, 이는 탈인산화를 통해 역전될 수 있으므로 과인산화가 주요 원인임을 알 수 있다.

알파-시누클레인은 SNCA 유전자에 의해 암호화되는 단백질로, 파킨슨병과 관련이 있다.^[84][85] 알파-시누클레인은 신경 전달 물질을 운반하는 시냅스 소포의 재활용에 관여하며, 자연적으로 펼쳐진 형태로 존재한다. 파킨슨병 환자에게서 알파-시누클레인 수치가 상승하며, 비인산화된 알파-시누클레인의 농도와 질병의 심각성 사이에 상관관계가 있다.^[86] 특히, 알파-시누클레인의 Ser129 인산화는 심각성에 영향을 미친다. 건강한 사람은 파킨슨병 환자보다 비인산화된 알파-시누클레인 수치가 높다. 인산화된 Ser129에서 알파-시누클레인을 표적으로 하는 항체는 시누클레인병증 연구에 사용된다.^[87][88] Ser129의 인산화는 단백질 응집 및 신경계 손상과 관련이 있으며, 전 시냅스 스캐폴드 단백질인 Sept4가 부족하면 인산화된 알파-시누클레인의 응집이 증가할 수 있다. 알파-시누클레인과 Sept4의 직접적인 상호 작용은 Ser129의 인산화를 억제한다.^[89][90][91] 그러나 과발현 조건에서는 시누클레인 응집 없이 Ser129의 인산화가 관찰될 수 있다.^[92]

9. 1. 암

9. 2. 알츠하이머병

9. 3. 파킨슨병

참조

_[1] 논문 The origins of protein phosphorylation 2002-05-01
_[2] 논문 An Asymmetrically Balanced Organization of Kinases versus Phosphatases across Eukaryotes Determines Their Distinct Impacts 2017-01
_[3] 논문 Widespread bacterial protein histidine phosphorylation revealed by mass spectrometry-based proteomics https://www.nature.c[...] 2018-03
_[4] 논문 Monoclonal 1- and 3-Phosphohistidine Antibodies: New Tools to Study Histidine Phosphorylation
_[5] 논문 Strong anion exchange-mediated phosphoproteomics reveals extensive human non-canonical phosphorylation.
_[6] 논문 pHisphorylation: the emergence of histidine phosphorylation as a reversible regulatory modification
_[7] 논문 Phosphorylation of basic amino acid residues in proteins: important but easily missed http://www.actabp.pl[...]
_[8] 논문 The cleavage products of vitellin
_[9] 논문 The enzymatic phosphorylation of proteins 1954-12
_[10] 논문 Serinephosphoric acid obtained on hydrolysis of vitellinic acid 1932-10
_[11] 논문 The Process of Reversible Phosphorylation: the Work of Edmond H. Fischer 2011-01-21
_[12] 논문 Discovering the first tyrosine kinase 2015-06-30
_[13] 논문 Phosphorylase and the origin of reversible protein phosphorylation
_[14] 논문 The origins of protein phosphorylation 2002-05-01
_[15] 웹사이트 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1992 https://www.nobelpri[...] 2016-05-19
_[16] 논문 Protein phosphorylation in prokaryotes
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