사지대근디스트로피

1. 개요

사지대근디스트로피(LGMD)는 진행성 근력 약화를 특징으로 하는 유전 질환으로, 주로 고관절, 허벅지, 어깨뼈 고리, 상완 근육에 영향을 미친다. 이 질환은 유전적 결함으로 인해 발생하며, 우성 또는 열성 유전 방식으로 유전될 수 있다. LGMD는 여러 하위 유형으로 분류되며, 각 유형은 특정 유전자 돌연변이와 관련되어 있다. 현재까지 완치법은 없지만, 물리 치료, 보조기, 약물 치료 등을 통해 증상 완화 및 진행 억제를 시도한다. LGMD의 유병률은 인구 10만 명당 2.27~10명으로 추정되며, 1954년 처음 명명된 이후 여러 차례 분류 기준이 변경되었다.

2. 증상

사지대근디스트로피(LGMD)는 기본적으로 시간이 지남에 따라 악화되는 몸통 주변 근육의 점진적인 근육 약화를 특징으로 한다. 주로 골반과 어깨 주변 근육이 먼저 영향을 받으며, 이로 인해 걷거나 계단을 오르내리고, 의자에서 일어서는 등의 일상적인 활동에 어려움을 겪게 된다. 병이 진행되면서 팔, 다리, 얼굴 근육 등 다른 부위의 근육도 약해질 수 있다.

주로 골격근에 영향을 미치지만, 일부 유형에서는 심근에도 영향을 주어 심계항진(가슴 두근거림)과 같은 증상이 나타날 수 있으며, 호흡 근육 약화로 인한 문제가 발생하기도 한다. 질병의 구체적인 특징과 심각성은 환자마다, 그리고 LGMD의 아형마다 다를 수 있다.

2.1. 주요 증상

사지대근디스트로피(LGMD)는 정의상 진행성 근위부 근력 약화를 특징으로 하며, 이는 시간이 지남에 따라 악화되는 몸통 주변 근육의 약화를 의미한다. 구체적으로 LGMD는 고관절, 허벅지, 어깨뼈 고리, 그리고/또는 상완의 근육에 우선적으로 영향을 미친다. 이러한 근력 약화는 일반적으로 대칭적으로 나타난다.

대개 고관절 부위 근육이 가장 먼저 약해지는 증상을 보이며, 이로 인해 걷거나 계단을 오르내리기, 의자에서 일어나기, 허리를 굽히거나 쪼그려 앉는 동작에 어려움을 겪게 된다. 이러한 어려움은 자주 넘어지는 원인이 될 수 있다. 어깨뼈 고리 주변 근육의 약화는 물건을 들거나 팔을 머리 위로 들어 올리는 것을 어렵게 만들거나 불가능하게 할 수 있다. 질병의 진행 속도는 환자마다 다르며, 결국 달리기나 걷는 능력도 점차 악화될 수 있다. 증상이 나타난 후 몇 년 안에 휠체어에 의존하게 되는 경우가 흔하지만, 일부 환자는 이동성을 유지하기도 한다. 시간이 지나면서 병은 얼굴 근육과 같은 다른 근육에도 영향을 미칠 수 있다.

LGMD는 주로 골격근에 영향을 미치지만, 일부 하위 유형에서는 심근에도 영향을 미쳐 심계항진(가슴 두근거림)을 유발할 수 있다.

LGMD는 아형 간, 그리고 같은 아형 내에서도 질병의 특징과 심각성에서 상당한 차이를 보일 수 있다. 추가적으로 나타날 수 있는 증상은 다음과 같다.

* 가성 운동 선수 외형 (근육 비대 및/또는 가성 비대): 근육이 실제보다 커 보이는 현상.
* 호흡 근육 문제: 숨쉬기 어려움.
* 등 아래쪽(요추 부위)의 불편함 또는 통증
* 원위부 근육(손, 발 등 몸 중심에서 먼 부위) 문제
* 이차적인 근육 미토콘드리아 손상

3. 원인

사지대근디스트로피(LGMD)는 근육 기능 유지에 필요한 다양한 단백질을 만드는 유전자에 돌연변이가 생겨 발생하는 유전성 질환이다. 이 질환은 주로 상염색체 우성 또는 상염색체 열성 방식으로 유전된다. 병원성을 일으키는 돌연변이는 대부분 유전자의 코딩 영역에서 발생하지만, 비코딩 영역의 변이가 원인인 경우도 보고되었다.

지역별로 흔한 원인 유전자 돌연변이가 다른 경향을 보이는데, 예를 들어 유라시아 지역에서는 CAPN3 유전자 돌연변이가 가장 흔한 원인으로 알려져 있으며, 북유럽에서는 FKRP 유전자 돌연변이도 흔하게 발견된다. 또한, 특정 효소인 HMG CoA 환원효소의 동형 접합 돌연변이로 인해 발생하는 LGMD 형태도 있으며, 이는 특정 치료에 반응할 수 있다.

3.1. 유전 방식

사지대근디스트로피(LGMD)는 근육 기능에 관여하는 단백질의 여러 유전자 돌연변이 중 하나에 의해 발생하는 유전적이며 유전성 질환이다. LGMD1은 상염색체 우성 방식으로, LGMD2는 상염색체 열성 방식으로 유전된다. LGMD로 분류되려면 유전 질환이어야 하며, 주로 상염색체 우성 또는 열성 유전 패턴을 따르지만 이중 유전자나 다유전자 등 더 복잡한 패턴도 가능하다. 병원성 돌연변이는 대부분 코딩 영역에서 발생하지만, 비코딩 원인 변이도 보고되었다.

유라시아에서는 CAPN3 돌연변이가 LGMD의 가장 흔한 원인이지만, 북유럽에서는 FKRP 돌연변이 또한 매우 흔하다. HMG CoA 환원효소 동형 접합 돌연변이는 콜레스테롤 합성 경로에서 하위 대사물질인 메발론산 락톤으로 치료에 반응할 수 있는 LGMD의 한 형태를 유발한다.

4. 유형

사지대근디스트로피(LGMD)는 근육 기능에 관여하는 단백질의 여러 유전자 돌연변이 중 하나에 의해 발생하는 유전 질환이다. 현재까지 30가지 이상의 하위 유형이 확인되었으며, 각 유형은 서로 다른 유전자 돌연변이와 관련되어 있다.

LGMD는 유전 양상에 따라 크게 두 그룹으로 나뉜다. LGMD D형은 상염색체 우성으로 유전되며, LGMD R형은 상염색체 열성으로 유전된다. 과거에는 상염색체 우성형을 LGMD1, 상염색체 열성형을 LGMD2로 분류하기도 했다. 현재의 분류 체계는 원인 유전자를 명확히 하여 D형(우성)과 R형(열성)으로 나누고 각 유전자에 따라 번호를 부여한다. 병원성 돌연변이는 대부분 코딩 영역에서 발생하지만, 비코딩 영역의 변이도 보고되었다.

지역적으로 흔한 원인 유전자에는 차이가 있다. 유라시아에서는 CAPN3 유전자 돌연변이가 가장 흔한 원인이지만, 북유럽에서는 FKRP 유전자 돌연변이 또한 매우 흔하게 발견된다. 특정 유형의 LGMD(LGMD R28)는 HMG-CoA 환원효소(HMGCR) 유전자의 동형 접합 돌연변이로 인해 발생하며, 이는 콜레스테롤 합성 경로의 대사산물인 메발론산 락톤 치료에 반응할 수 있다.

LGMD와 유사한 증상을 보이는 다른 근육 질환들이 많아 감별 진단이 중요하다. 디스트로피노병증(특히 뒤센 근육 이영양증, 베커 근육 이영양증, 여성 보인자에게 나타나는 증상), 안면견갑상완 근육 이영양증(특히 안면 근육 침범이 없는 경우), 에머리-드레이퍼스 근육 이영양증, 폼페병, 후기 발병 선천성 근육 무력증 증후군, 근위부 우세 유전성 운동 신경병증 등이 감별해야 할 질환에 포함된다.

4.1. LGMD D형 (상염색체 우성)

"LGMD D" 계열은 상염색체 우성 유전이다.

4.2. LGMD R형 (상염색체 열성)

LGMD R형은 상염색체 열성으로 유전된다. 각 아형은 관련된 유전자, 유전자 자리, OMIM 번호 및 이전 명칭으로 구분된다.

유라시아에서는 CAPN3 돌연변이가 LGMD의 가장 흔한 원인이지만, 북유럽에서는 FKRP 돌연변이 또한 매우 흔하다.

5. 진단

사지대근디스트로피의 진단은 환자의 증상, 가족력, 신체검사 결과를 종합적으로 고려하여 시작된다. 정확한 진단을 위해 다양한 검사가 시행된다.

근육 생검을 통해 근육 디스트로피의 존재 여부를 확인할 수 있으며, 유전자 검사는 환자가 어떤 유형의 근육 디스트로피를 앓고 있는지 구체적으로 확인하는 데 중요한 역할을 한다. 유전 질환이 의심되는 환자에게는 유전자 검사가 권장된다. 면역조직화학 검사는 디스트로핀 수치를 확인하는 데 사용될 수 있으며, 예를 들어 사르코글리칸병증에서는 디스트로핀 감소가 나타날 수 있다. 또한 사르코글리칸 단백질 결핍과 관련된 유전자 변이를 확인할 수도 있다(예: α-사르코글리칸과 γ-사르코글리칸이 존재하지 않으면 LGMD2D 유형의 돌연변이를 시사할 수 있다).

이 외에도 다음과 같은 검사들이 진단 과정에 활용될 수 있다:
* 혈액 검사: 크레아틴 키나아제(CK) 수치가 정상 범위보다 10배에서 150배까지 현저히 높게 나타날 수 있다.
* [[자기공명영상]](MRI): 근육의 상태를 상세하게 보여주어 다양한 유형의 사지대근디스트로피를 감별하는 데 도움을 줄 수 있다.
* [[근전도 검사]](EMG): 신경 문제가 아닌 근육 자체의 문제(근육병증)임을 확인하는 데 사용된다.
* [[심전도 검사]](ECG): 일부 유형(예: LGMD1B)에서는 심장 부정맥과 같은 합병증이 발생할 수 있으므로, 심장 기능을 평가하기 위해 시행될 수 있다.

5.1. 감별 진단

사지대근디스트로피(LGMD)와 유사하게 나타날 수 있는 질병이 많다. 디스트로피노병증(Dystrophinopathies), 특히 뒤센 근육 이영양증, 베커 근육 이영양증, 그리고 여성 보인자에게 나타나는 디스트로피노병증은 LGMD와 유사하게 나타날 수 있다. 안면견갑상완 근육 이영양증 또한 특히 안면 근육을 침범하지 않는 경우 유사하게 나타날 수 있다. 또한 감별 진단에는 에머리-드레이퍼스 근육 이영양증, 폼페병, 후기 발병 선천성 근육 무력증 증후군, 그리고 근위부 우세 유전성 운동 신경병증이 포함된다.

6. 치료

현재까지 사지대근디스트로피(LGMD)를 완치하는 방법은 없으나, 증상을 완화하고 병의 진행을 늦추기 위한 다양한 치료법이 시도되고 있다. 가능한 근력과 관절의 유연성을 최대한 유지하기 위해 물리 치료가 필요할 수 있다. 또한 작업 치료, 호흡 치료, 언어 치료 등도 환자의 상태 관리에 도움이 될 수 있다.

캘리퍼와 같은 보조기는 환자의 이동성을 유지하고 삶의 질을 향상시키는 데 사용될 수 있다.

심장과 폐의 건강 상태를 주의 깊게 관리하는 것이 매우 중요하다. LGMD는 심장근육이나 호흡근육을 약화시켜 이차적인 질병이나 합병증을 유발할 수 있기 때문이다. 약물 치료의 경우, LGMD 2C-F 유형의 환자에게 코르티코스테로이드를 사용했을 때 어느 정도 증상 개선 효과가 나타난다는 보고가 있다.

운동이 사지대근디스트로피에 미치는 영향에 대한 연구는 아직 부족하다. 일부 연구에서는 격렬한 근육 수축을 동반하는 운동이 오히려 근육을 영구적으로 손상시킬 수 있다고 지적하기도 한다. 따라서 운동은 전문가와 상의하여 신중하게 접근해야 한다. 미오스타틴에 대한 중화 항체를 이용한 치료법은 현재 권장되지 않는다.

사르코글리칸병증과 같이 특정 유전자 이상으로 발생하는 유형의 경우, 유전자 치료가 미래의 치료법이 될 가능성이 있다.

6.1. 연구 중인 치료법

사지대근디스트로피의 다양한 형태를 목표로 하는 여러 연구가 진행 중이다. 유망한 접근법 중 하나는 유전자 치료로, 이는 세포에 유전 물질, 주로 건강한 유전자 사본을 전달하는 방식이다.

최근 아데노바이러스 연관 바이러스(AAV)를 매개체로 사용하는 유전자 치료가 다른 질병에서 일부 성공을 거두면서, CRISPR/Cas9 유전자 편집 기술이나 엑손 스키핑(exon skipping) 같은 기법을 활용한 사지대근디스트로피 치료 연구에 대한 관심이 높아지고 있다. 사지대근디스트로피는 다양한 유전자 돌연변이로 인해 여러 유형으로 나뉘는데, 예를 들어 LGMD2D 유형은 알파-사르코글리칸(α-sarcoglycan) 유전자의 돌연변이로 발생한다. 이 유형에 대해서는 재조합 아데노바이러스 연관 벡터를 이용한 유전자 치료가 미래의 치료법이 될 가능성이 있다.

그러나 사지대근디스트로피 연구에는 몇 가지 어려움이 따른다. 질환 자체가 희귀하고, 특히 LGMD R 유형의 발병 메커니즘에 대한 이해가 부족하며, 연구에 필요한 환자 집단 확보나 생체 지표(biomarker) 발굴이 미흡한 실정이다. 현재는 치료 약물 분석을 위해 동물 모델이 활용되고 있다. 약물 치료와 관련해서는, 프레드니손과 같은 약물이 일부 LGMD2 환자에게 긍정적인 영향을 미쳤다는 보고가 있으나, 위약 대조 임상시험을 통해 그 효과가 명확히 입증되지는 않았다.

7. 역학

사지대근디스트로피의 최소 유병률은 전체적으로 인구 10만 명당 2.27~10명(1:44,000~1:10,000)으로 추정된다. 이는 디스트로피노파티, 근긴장성 근이영양증, 안면견갑상완 근이영양증 다음으로 네 번째로 흔한 근이영양증에 해당한다.

미국 연구에 따르면, 흔한 유형은 원인 돌연변이 유전자에 따라 칼파인병증, 디스페르린병증, 콜라겐 VI 관련 근병증, 사르코글리칸병증, 아노크타민 5 관련 근병증, 푸쿠틴 관련 단백질 관련 근병증 순서로 나타난다. 유라시아 지역에서는 CAPN3 유전자 돌연변이(칼파인병증)가 가장 흔한 원인이지만, 북유럽에서는 FKRP 유전자 돌연변이 역시 상당히 흔하게 발견된다.

창시자 효과로 인해 지역별로 유병률이 다르기 때문에 가장 흔한 사지대근디스트로피 유형조차 전 세계 유병률을 정확히 계산하기는 어렵다. 상대적으로 덜 흔한 유형들은 매우 드물게 발생하며, 특정 지역에서만 보고되는 경우가 많다.

8. 역사

'사지대근디스트로피'(LGMD)라는 용어는 1954년에 처음 등장했다. 이는 임상의들이 뒤센 근육 디스트로피, 안면견갑상완 근육 디스트로피, 근긴장성 디스트로피와는 다른 특징을 보이는 이질적인 질환군을 인지하고 이를 설명하기 위해 사용되었다. LGMD의 유전학적 배경은 1990년대 후반부터 밝혀지기 시작했으며, 이를 바탕으로 유럽 신경근육 센터(ENMC)는 1995년에 LGMD 분류에 대한 첫 합의안을 마련했다. 당시 분류 체계는 상염색체 우성 유전 방식을 따르는 경우 'LGMD1'로, 상염색체 열성 유전 방식을 따르는 경우 'LGMD2'로 구분했다. 각 유형의 이름 뒤에는 원인이 되는 유전자 돌연변이가 발견된 순서에 따라 알파벳 문자가 추가되었다. 그러나 LGMD2Z 유형까지 정의되면서, 이후 발견될 LGMD2 유형에 어떤 문자를 부여해야 할지에 대한 문제가 제기되었다. 이러한 문제점과 다른 요인들을 고려하여, ENMC는 2017년에 LGMD의 분류 및 정의에 대한 새로운 합의안을 발표했다. 이 새로운 정의에 따라, 과거 LGMD로 분류되었던 몇몇 질병들이 LGMD 범주에서 제외되었다.