시르투인

3. 역사

시르투인 단백질 연구는 1991년 MIT의 레너드 구아렌테에 의해 시작되었다.^[17][18] 2000년 이후 구아렌테 연구실의 신이치로 이마이와 동료들의 발견으로 시르투인이 NAD⁺ 의존성 단백질 탈아세틸화 효소임이 밝혀지면서 NAD⁺ 대사에 대한 관심이 높아졌다.^[19]

4. 종류

시르투인은 아미노산 서열 구조에 따라 클래스 I, II, III, IV, U, M으로 분류된다.^[20]

• 클래스 I 시르투인은 주로 핵과 세포질에 위치하며, 탈아세틸화효소 활성을 통해 대사, 염증, 세포 주기, 종양 발생 등에 관여한다.
• SIRT1은 신경퇴행성 질환 및 다양한 암과 관련이 있다.^[22]
• SIRT2는 신경퇴행성 질환 및 뇌 조직, 신경교종 등의 암과 관련이 있다.^[22]
• SIRT3는 미토콘드리아에 위치하며, 신경퇴행성 질환 및 B세포 만성 림프구성 백혈병, 유방암, 위암 등과 관련이 있다.^[22]
• 클래스 II 시르투인인 SIRT4는 미토콘드리아에 위치하며, ADP-리보실 전이 효소 활성을 통해 인슐린 분비에 관여하고 유방암, 대장암 등과 관련이 있다.^[22]
• 클래스 III 시르투인인 SIRT5는 미토콘드리아에 위치하며, 데말로닐라제, 데석시닐라제 및 탈아세틸화효소 활성을 통해 암모니아 해독에 관여하고 췌장암, 유방암, 비소세포 폐암 등과 관련이 있다.^[22]
• 클래스 IV 시르투인은 핵에 위치하며, DNA 복구, 대사, TNF 분비 등에 관여한다.
• SIRT6는 데미리스토일라제, 데팔미토일라제, ADP-리보실 전이 효소 및 탈아세틸화효소 활성을 가지며 유방암, 결장암 등과 관련이 있다.^[22]
• SIRT7은 탈아세틸화효소 활성을 통해 rRNA 전사에 관여하며 간암, 고환암, 유방암 등과 관련이 있다.^[22]

5. 기능

5. 1. 대사 조절

5. 2. 노화

5. 3. 조직 섬유증

5. 4. DNA 복구

6. 조절 물질

6. 1. 억제제

6. 2. 활성제

7. 레스베라트롤과의 관계

시르투인 유전자는 기아나 칼로리 제한 외에도 적포도주에 많이 함유된 폴리페놀의 일종인 레스베라트롤에 의해서도 활성화된다.^[48]이 사실은 고칼로리 식단을 섭취한 생쥐를 대상으로 한 실험에서도 확인되었다.^[49]하지만, 한 잔의 적포도주에 포함된 레스베라트롤의 양은 실험에 사용된 투여량의 0.3%에 불과하며, 이를 사람의 체중에 맞춰 환산하면 하루에 100병 정도의 적포도주를 마셔야 하므로, 적포도주로 시르투인 유전자를 활성화하는 것은 비현실적이다. 미국에서는 레스베라트롤 보충제가 판매되어 연간 30억 엔의 매출을 올리는 히트 상품이 되었다고 한다.^[50]

8. 기타 작용

매사추세츠 대학교 연구팀은 SIRT1 유전자가 결손된 생쥐에서 기억 장애가 나타나 기억 조절에 관여할 가능성이 있다고 보고했다.^[51] 또한 알츠하이머병과 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 동물 모델에서 신경 퇴행성 질환 치료에 응용될 가능성을 시사했다.^[52]

SIRT1 활성제는 알츠하이머병 등의 신경 퇴행성 질환, 동맥 경화, 심부전, 만성 폐쇄성 폐 질환, 염증성 장 질환, 2형 당뇨병, 비만 등에 효과가 있을 수 있다고 보고되었다.^[53] Sirtris사가 개발한 여러 SIRT1 활성제는 저분자 화합물로,^[54] 현재도 당뇨병 치료제로 임상 시험 중이지만, 개발 약품 중 일부는 효과가 없다는 결과가 나오고 있다.^[55][56] Sirtris사는 2004년 설립되어 2008년에 글락소스미스클라인에 인수되었다.

참조

_[1] 논문 Structural basis for nicotinamide cleavage and ADP-ribose transfer by NAD(+)-dependent Sir2 histone/protein deacetylases 2004-06
_[2] Review Sirtuins in glucose and lipid metabolism. 2017-01-03
_[3] 논문 Sirtuin functions in health and disease 2007-08
_[4] 논문 Sirt5 is a NAD-dependent protein lysine demalonylase and desuccinylase 2011-11
_[5] 논문 SIRT6 regulates TNF-α secretion through hydrolysis of long-chain fatty acyl lysine 2013-04
_[6] 논문 Identification of a Class of Protein ADP-Ribosylating Sirtuins in Microbial Pathogens 2015-07
_[7] 간행물 23410
_[8] 논문 Sirtuin deacylases: a molecular link between metabolism and immunity 2013-05
_[9] 논문 SIRT1 promotes the central adaptive response to diet restriction through activation of the dorsomedial and lateral nuclei of the hypothalamus 2010-07
_[10] 논문 Emerging anti-aging strategies - scientific basis and efficacy (Review)
_[11] 논문 Sirtuins are not conserved longevity genes 2022-09-22
_[12] 논문 Biological and catalytic functions of sirtuin 6 as targets for small-molecule modulators
_[13] 웹사이트 NMN vs NR: The Differences Between These 2 NAD+ Precursors https://www.nmn.com/[...] 2021-01-04
_[14] 논문 Structural and chemical biology of deacetylases for carbohydrates, proteins, small molecules and histones 2018
_[15] 논문 Histone deacetylase inhibitors: Potential in cancer therapy 2009-07
_[16] 논문 The Sir2 family of protein deacetylases
_[17] 웹사이트 The quest for a way around aging http://www.iht.com/a[...] International Herald Tribune 2006-11-08
_[18] 웹사이트 MIT researchers uncover new information about anti-aging gene http://web.mit.edu/n[...] Massachusetts Institute of Technology, News Office 2000-02-16
_[19] 논문 Transcriptional silencing and longevity protein Sir2 is an NAD-dependent histone deacetylase
_[20] 논문 Role for human SIRT2 NAD-dependent deacetylase activity in control of mitotic exit in the cell cycle 2003-05
_[21] 논문 SIRT6, a Mammalian Deacylase with Multitasking Abilities 2020-01-01
_[22] 논문 Sirtuin functions and modulation: from chemistry to the clinic 2016-05-25
_[23] 논문 Structure and substrate binding properties of cobB, a Sir2 homolog protein deacetylase from Escherichia coli 2004-03
_[24] 논문 Conserved metabolic regulatory functions of sirtuins 2008-02
_[25] 논문 Sirtuins, metabolism, and DNA repair 2014-06
_[26] Review (in vitro) Molecular and biological hallmarks of ageing. 2016-01
_[27] 논문 Sirtuins and accelerated aging in scleroderma 2018-03
_[28] 논문 Sirtuins and DNA damage repair: SIRT7 comes to play 2017-03
_[29] 논문 Role of SIRT1 in homologous recombination 2010-04
_[30] 논문 Genomic instability and aging-like phenotype in the absence of mammalian SIRT6 2006-01
_[31] 논문 SIRT6 stabilizes DNA-dependent protein kinase at chromatin for DNA double-strand break repair 2009-01
_[32] 논문 Sirtuin 6 (SIRT6) rescues the decline of homologous recombination repair during replicative senescence 2012-07
_[33] 논문 SIRT7 promotes genome integrity and modulates non-homologous end joining DNA repair 2016-07
_[34] 논문 Mechanism of sirtuin inhibition by nicotinamide: altering the NAD(+) cosubstrate specificity of a Sir2 enzyme 2005-03
_[35] 논문 Nicotinamide is an inhibitor of SIRT1 in vitro, but can be a stimulator in cells 2017-09
_[36] 논문 SIRT1 and SIRT2 Activity Control in Neurodegenerative Diseases 2021-01-12
_[37] 논문 Natural polyphenols as sirtuin 6 modulators 2018-03-07
_[38] 논문 The Identification of a SIRT6 Activator from Brown Algae Fucus distichus 2017-06-21
_[39] 논문 Curcumin elevates sirtuin level but does not postpone in vitro senescence of human cells building the vasculature 2016-03-28
_[40] 논문 Pirfenidone Is an Agonistic Ligand for PPARα and Improves NASH by Activation of SIRT1/LKB1/pAMPK 2020-03
_[41] 학위논문 Rôle de la sirtuine 1 dans la modulation des réponses apoptotique et autophagique du coeur au stress du réticulum endoplasmique https://tel.archives[...] Université Paris Saclay (COmUE) 2018-05-31
_[42] 웹사이트 ガランテ教授寄稿文「21世紀の健康長寿」日本エイジマネージメント医療研究機構（2007） http://www.age-m.org[...]
_[43] 논문 Imai et al., Nature,403（6771）:795-800（2000） http://www.ncbi.nlm.[...]
_[44] 논문 Kaeberlein M et al., Genes Dev, 13（19）:2570-80（1999） http://www.ncbi.nlm.[...]
_[45] 논문 Tissenbaum HA et al., Nature,410（6825）:227-30（2001） http://www.ncbi.nlm.[...]
_[46] 논문 Rogina B et al., Proc Natl Acad Sci U S A., 101（45）:15998-6003（2004） http://www.ncbi.nlm.[...]
_[47] 논문 Burnett C et al., Nature,477（7365）:482-5（2011） http://www.ncbi.nlm.[...]
_[48] 논문 Howitz et al., Nature,425（6954）:191-6（2003） http://www.ncbi.nlm.[...]
_[49] 논문 Baur et al., Nature,444（7117）:337-42（2006） http://www.ncbi.nlm.[...]
_[50] 서적 『長寿遺伝子が寿命を延ばす』NHK「サイエンスZERO」 取材班+今井眞一郎（2011.10） pp72-74
_[51] 논문 Gao et al., Nature,466（7310）:1105-9（2010） http://www.ncbi.nlm.[...]
_[52] 논문 Kim et al., EMBO J,26（13）:3169-79（2007） http://www.ncbi.nlm.[...]
_[53] 웹사이트 Therapeutic indications for SIRT1 activation http://www.sirtrisph[...]
_[54] 논문 Miline JC et al. Nature, 450（7170）:712-6（2007） http://www.ncbi.nlm.[...]
_[55] 논문 Pacholec M et al. J Biol Chem. 12;285（11）:8340-51（2010） http://www.ncbi.nlm.[...]
_[56] 뉴스 Doubt on Anti-Aging Molecule as Drug Trial Stops http://www.nytimes.c[...] NY times 2011-01-10
_[57] 간행물 日経サイエンス 2006年5月号 特集：長寿の科学 「長生き遺伝子」の秘密を探る http://www.nikkei-sc[...] 日経サイエンス 2006-05
_[58] 간행물 実験医学 2010年12月号 サーチュイン研究の最前線 http://www.yodosha.c[...] 実験医学 2010-12
_[59] 논문 Sirtuins: Sir2-related NAD-dependent protein deacetylases
_[60] 논문 Sirtuin functions in health and disease 2007-08
_[61] 논문 Sirt5 is a NAD-dependent protein lysine demalonylase and desuccinylase.
_[62] 논문 SIRT6 regulates TNF-α secretion through hydrolysis of long-chain fatty acyl lysine.
_[63] 논문 Identification of a Class of Protein ADP-Ribosylating Sirtuins in Microbial Pathogens https://www.ncbi.nlm[...] 2015-07-16
_[64] 문서 EntrezGene 23410 http://www.ncbi.nlm.[...]
_[65] 논문 Sirtuin deacylases: a molecular link between metabolism and immunity.
_[66] 논문 SIRT1 Promotes the Central Adaptive Response to Diet Restriction through Activation of the Dorsomedial and Lateral Nuclei of the Hypothalamus.
_[67] 논문 The Sir2 family of protein deacetylases
_[68] 웹인용 The quest for a way around aging http://www.iht.com/a[...] International Herald Tribune 2006-11-08
_[69] 웹인용 MIT researchers uncover new information about anti-aging gene http://web.mit.edu/n[...] Massachusetts Institute of Technology, News Office 2000-02-16