엑소좀 복합체

3. 구조

엑소좀 복합체는 여러 단백질 소단위로 구성된 복잡한 구조를 가진다.

중심에는 RNase PH 유사 단백질에 속하는 6개의 단백질이 고리 모양을 이루고 있다.^[7] 고세균에는 Rrp41과 Rrp42 두 종류의 PH 유사 단백질이 번갈아 세 번씩 나타난다. 진핵 엑소좀 복합체는 고리 구조를 형성하는 6개의 서로 다른 단백질을 가지는데,^[8][9] 이 중 3개는 고세균 Rrp41 단백질과 유사하고, 나머지 3개는 고세균 Rrp42 단백질과 더 유사하다.^[10]

이 고리 위에는 S1 RNA 결합 도메인(RBD)을 가진 3개의 단백질이 있으며, 이 중 2개는 K-동족성(KH) 도메인을 가진다.^[7] 진핵생물에서는 3개의 서로 다른 "S1" 단백질이 고리에 결합하지만, 고세균에서는 1개 또는 2개의 다른 "S1" 단백질이 엑소좀의 일부가 될 수 있다 (항상 3개의 S1 아단위가 부착됨).^[11]

이 고리 구조는 RNase PH 및 PNPase 단백질의 구조와 매우 유사하다. tRNA 처리에 관여하는 박테리아의 RNase PH는 6개의 동일한 RNase PH 단백질로 구성된 육합체 고리를 형성한다.^[12][13] 세균, 엽록체, 미토콘드리아에서 발견되는 인산화 RNA 분해 단백질인 PNPase는 3량체 복합체를 형성하며 엑소좀과 거의 동일한 구조를 가진다.^[14] 이러한 단백질 도메인과 구조의 유사성 때문에, 이들 복합체는 진화적으로 관련되어 있으며 공통 조상을 가진 것으로 여겨진다.^[15] RNase PH 유사 엑소좀 단백질, PNPase, RNase PH는 모두 RNase PH 계열의 RNase에 속하며, 3' 말단에서 RNA 분자로부터 뉴클레오티드를 제거하기 위해 무기 인산염을 사용하는 인산 분해성 엑소리보뉴클레아제이다.^[7]

진핵생물의 엑소좀 복합체에는 Rrp44 (Dis3/Dis3L1)와 Rrp6 (PM/Scl-100)와 같은 추가적인 단백질이 결합하여 기능한다.^[16][17] RNase R 계열의 가수분해성 엑소리보뉴클레아제인 Rrp44는 엑소리보뉴클레올리틱 효소일 뿐만 아니라 단백질의 별개 도메인에 존재하는 엔도리보뉴클레올리틱 활성도 가지고 있다.^[18] 효모에서 Rrp44는 ''모든'' 엑소좀 복합체와 연관되어 있으며 효모 엑소좀 복합체의 활성에 중요한 역할을 한다.^[7] 인간에게는 세 개의 Rrp44 상동체가 있으며 이 중 두 개(세포질에 위치하는 DIS3L1, 핵에 위치하는 DIS3)가 엑소좀 복합체와 연관될 수 있다.^[19][20] RNase D 단백질 계열에 속하는 가수분해성 엑소리보뉴클레아제인 Rrp6 (인간에서는 ''PM/Scl-100'')는 세포 핵 내 엑소좀 복합체의 가장 일반적인 구성 요소이지만, 세포질 엑소좀 복합체의 일부를 형성할 수도 있다.^[21][22]

엑소좀 복합체는 활성과 기질 특이성을 조절하기 위해 다양한 조절 단백질과 상호작용한다. 세포질에서 엑소좀은 AU-리치 요소 (ARE) 결합 단백질(예: KRSP, TTP)과 상호작용하여 mRNA 분해를 촉진하거나 방지할 수 있다. 핵 엑소좀은 특정 기질 처리에 필요한 RNA 결합 단백질(예: 인간/효모의 MPP6/Mpp6 및 C1D/Rrp47)과 연관된다.^[7]

단일 단백질 외에도 다른 단백질 복합체가 엑소좀과 상호작용한다. 그 중 하나는 RNA 헬리케이스 (Ski2)를 포함하고 mRNA 분해에 관여하는 세포질 스키 복합체이다.^[23] 핵에서 엑소좀에 의한 rRNA 및 snoRNA 처리는 RNA 헬리케이스 (Mtr4)와 폴리아데닐화 (Trf4) 활성을 모두 포함하는 TRAMP 복합체에 의해 매개된다.^[24]

3. 1. 중심 단백질

3. 2. 부속 단백질

3. 3. 조절 단백질

4. 기능

엑소좀 복합체는 3'-5' 엑소리보핵산분해효소 활성을 가지며, RNA 분자를 3' 말단에서 분해한다. 엑소좀 복합체에 포함된 엑소리보핵산분해효소는 인산분해효소(RNase PH 유사 단백질)이거나 가수분해효소(RNase R 및 RNase D 도메인 단백질)이다.^[9] 인산분해 효소는 무기 인산을 사용하여 인산디에스터 결합을 절단하여 뉴클레오타이드 이인산을 방출한다. 가수분해 효소는 물을 사용하여 이러한 결합을 가수분해하여 뉴클레오타이드 일인산을 방출한다.^[25]

엑소좀 복합체는 세포의 세포질에서 전령 RNA(mRNA) 분해에 관여하는데, 넌센스 매개 분해나 논스톱 분해 경로를 통해 오류가 있는 mRNA를 분해하거나, 정상적인 턴오버 과정에서 mRNA를 분해한다. mRNA의 3' 비번역 영역에 결합하여 mRNA의 안정성을 조절하는 단백질들과도 상호작용한다.^[29][30][31] 세포 핵에서는 여러 작은 핵 RNA 분자의 정확한 처리에 필요하며,^[32] 핵소체에서는 5.8S 리보솜 RNA(rRNA) 및 여러 작은 핵소체 RNA 처리에 관여한다.^[1][32][33]

엑소좀 복합체는 비정상적인 RNA 분자를 제거하는 RNA 품질 관리에도 중요한 역할을 한다. 진핵생물은 핵에서 나오기 전에 미처리 및 잘못 처리된 RNA-단백질 복합체(예: 리보솜)를 인식하는 고도로 활성화된 RNA 감시 시스템을 가지고 있어, 비정상적인 복합체가 단백질 합성에 간섭하는 것을 방지한다.^[36] 또한, 엑소좀은 효모 게놈 내 수천 개의 위치에서 생성되는 암호화 불안정 전사체(CUT)의 분해에도 중요하다.^[37][38]

4. 1. 효소 활성

4. 2. 기질

5. 질환

엑소좀 복합체는 여러 자가면역 질환에서 자가항체의 표적이 된다. 특히 경피증과 다발성 근염 또는 피부근염 증상이 함께 나타나는 피부근염/경화증 중복 증후군 환자에게서 엑소좀 복합체에 대한 자가항체가 발견된다.^[40] 이러한 자가항체는 환자의 혈청에서 다양한 검사법으로 검출할 수 있는데, 과거에는 송아지 흉선 추출물을 사용한 오크터로니 이중 면역 확산법, HEp-2 세포(사람 후두암 유래 배양 세포)에 대한 면역 형광법, 또는 인간 세포 추출물로부터의 면역 침강법이 주로 사용되었다. 엑소좀 복합체가 확인되기 전에는 이 패턴을 ''PM/Scl 복합체''라고 불렀다.^[41] 최근에는 재조합 단백질 엑소좀 단백질을 이용하여 라인 면역 분석법(LIAs)과 효소 결합 면역 흡착 분석법 (ELISAs)으로 이러한 항체를 검출한다.^[7]

이러한 질환에서 항체는 주로 복합체의 두 단백질, 즉 ''PM/Scl-100''(RNase D 유사 단백질)과 ''PM/Scl-75''(고리에서 RNase PH 유사 단백질 중 하나)를 표적으로 한다.^[43] 현재 이러한 항체를 감지하는 가장 민감한 방법은 완전한 단백질 대신 PM/Scl-100 단백질에서 파생된 펩타이드를 ELISA에서 항원으로 사용하는 것이다.^[46]

자가항체는 여러 다른 자가면역 질환의 특징을 가진 환자에서 주로 발견되므로, 이러한 환자의 임상 증상은 매우 다양할 수 있다. 가장 흔히 나타나는 증상은 개별 자가면역 질환의 전형적인 증상이며, 레이노 현상, 관절염, 근염 및 경피증을 포함한다.^[47] 이러한 환자의 치료는 대증적이며 개별 자가면역 질환의 치료와 유사하며, 종종 면역억제제 또는 면역 조절제를 사용한다.^[48]

엑소좀 복합체는 항암 화학요법에 사용되는 항대사 물질인 플루오로우라실에 의해 억제된다.^[49] 플루오로우라실은 고형 종양 치료에 가장 성공적인 약물 중 하나인데, 리보솜 RNA의 올바른 처리가 부족하면 세포에 치명적이므로, 이는 약물의 항대사 효과를 설명한다.^[49]

엑소좀 구성요소 3의 돌연변이는 영아 척수 운동 신경 질환, 소뇌 위축, 진행성 소두증, 심각한 전반적 발달 지연을 유발하며 이는 교뇌소뇌 형성 부전 1B형(PCH1B)과 일치한다.^[50]

5. 1. 자가면역 질환

5. 2. 암 치료

5. 3. 신경 질환

6. 서브유닛 목록

• 고세균에서, 엑소좀의 여러 단백질은 엑소좀 복합체의 전체 코어를 형성하기 위해 여러 사본으로 존재한다.
• 사람의 경우, 두 개의 다른 단백질(Dis3, Dis3L1)이 이 위치에 연관될 수 있다. 세포의 세포질에서는 Dis3L1이 엑소좀과 연관되는 반면, 핵에서는 Dis3이 코어 복합체에 결합할 수 있다.
• 복합체의 리보핵산 분해 활성에 기여한다.

참조

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