모델 생물

1. 개요

모델 생물은 생명 현상 연구에 사용되는 생물 종으로, 연구의 용이성, 경제적 이점, 유전적 유사성 등을 고려하여 선택된다. 역사적으로 기니피그, 초파리, 생쥐 등이 의학 발전에 기여했으며, 현대에는 바이러스, 세균, 효모, 식물, 무척추동물, 척추동물 등 다양한 생물이 모델 생물로 활용된다. 모델 생물을 이용한 연구는 질병 연구와 치료법 개발에 기여하지만, 한계와 윤리적 문제도 존재하며, 새로운 모델 생물이 지속적으로 개발되고 있다.

2. 역사

동물을 이용한 연구는 고대 그리스 시대까지 거슬러 올라가며, 아리스토텔레스와 에라시스트라토스가 살아있는 동물을 대상으로 실험을 수행한 최초의 인물들 중 하나였다. 18세기와 19세기에는 앙투안 라부아지에가 기니피그를 사용하여 호흡이 일종의 연소임을 증명하였고, 1880년대에 루이 파스퇴르가 양을 이용하여 세균 감염설을 증명하였다.

1910년부터 1927년까지 토머스 헌트 모건의 초파리 연구는 염색체가 유전자의 유전 매개체임을 밝혀냈다. 에릭 캔들은 모건의 발견이 "생물학을 실험 과학으로 변모시키는 데 도움이 되었다"고 썼다. 같은 기간 동안 윌리엄 어니스트 캐슬 연구실에서 애비 라소프와의 공동 연구를 통해 마우스 유전학 연구가 진행되어 DBA("희석, 갈색 및 비아구티") 근교계 마우스 균주가 생성되었고, 다른 근교계 균주가 체계적으로 생성되었다.

19세기 후반, 에밀 아돌프 폰 베링은 디프테리아 독소를 분리하여 기니피그에서 그 효과를 입증했다. 그는 동물과 인간에서 디프테리아에 대한 항독소를 개발했고, 이는 현대 면역 방법으로 이어져 디프테리아를 위협적인 질병으로 종식시켰다.

프레더릭 밴팅은 개를 이용한 연구를 통해 췌장 분비물의 분리가 당뇨병에 걸린 개를 치료하는 데 사용될 수 있음을 밝혀냈다. 이는 1922년 존 맥클라우드와 함께 인슐린을 발견하고 이를 당뇨병 치료에 사용하게 된 계기가 되었으며, 이전에는 당뇨병이 사망으로 이어졌다. 존 케이드의 기니피그 연구는 리튬 염의 항경련 효과를 발견했는데, 이는 이전의 전두엽 절제술이나 전기 경련 요법을 대체하여 조울증 치료에 혁명을 일으켰다.

1940년대에 조너스 솔크는 비비 원숭이 연구를 이용하여 가장 강력한 형태의 소아마비 바이러스를 분리했는데, 이는 그가 소아마비 백신을 만드는 데 기여했다. 1955년에 공개적으로 사용 가능하게 된 이 백신은 그 후 5년 동안 미국의 소아마비 발생률을 15배 감소시켰다. 앨버트 세빈은 소아마비 바이러스를 원숭이를 포함한 동물 숙주를 통해 통과시켜 백신을 개선했다. 세빈 백신은 1963년 대량 생산을 위해 생산되었고, 1965년까지 미국에서 소아마비를 사실상 박멸했다.

20세기의 다른 의학적 발전과 치료에는 장기 이식 기술, 항생제, 백일해 백신이 포함된다.

인공암은 일본의 야마기와 가츠사부로가 처음으로 성공한 것으로 알려져 있다. 그는 토끼를 사용하여 이에 성공했다.

현대 생의학 연구에는 알츠하이머병, 에이즈, 다발성 경화증, 등 여러 질병에 모델 생물이 활용되고 있다.

3. 모델 생물의 선택

모델 생물은 연구 대상이 되는 생명 현상을 관찰하기 쉽고, 실험 기법으로서 용이해야 한다. 일반적인 원리를 규명하는 경우에는 입수, 사육, 배양, 실험 조작의 용이성을 고려하여 선택한다. 특정 현상이 잘 발달된 생물을 선택하는 경우도 있다. 예를 들어 신경에 관해서 오징어가 사용되는 것은 굵은 신경섬유를 가지고 있기 때문이다.

너무 크거나, 성장이 느리거나, 특수한 먹이가 필요한 생물은 모델 생물로서 부적합하다. 실제 사회에서 유용하고 경제적 이점을 갖는 것도 중요시된다. 유전학 초기의 실험이 완두나 비둘기, 또는 누에 등에서 행해진 것도 이 때문이다.

분자 유전학의 발전 이후 게놈 프로젝트가 발전하고, 게노믹스의 관점에서 연구가 행해지는 것이 많아지고 있기 때문에, 게놈 크기가 작은 것도 주목받고 있다.

계통 발생 및 유전적 관련성은 모델 생물 선택에 중요한 요소이다. 모든 생물은 공통 조상으로부터 유래했기 때문에, 인간과 가까운 종을 연구하면 인체 내 기전과 질병에 대한 정보를 얻을 수 있다. 예를 들어, 인간과 침팬지는 약 99%의 게놈을 공유하며, 생쥐와는 90% 이상을 공유한다.

4. 이용

분자생물학에서 최초로 도입된 모델 생물은 사람의 장기에서 쉽게 발견되는 대장균이었다. 진핵생물에서는 몇몇 종의 효모가 모델 생물로 쓰이는데, 특히 사카로미세스 세레비시아에(Saccharomyces cerevisiae^라틴어)가 쉽고 빠르게 배양할 수 있어 유전학이나 세포생물학에서 널리 쓰인다. 효모의 세포 주기는 인간과 매우 유사한 상동성을 보인다. 노랑초파리는 쉽게 기를 수 있고 염색체 구조가 간단하며 눈에 띄는 다양한 형질을 갖고 있어 모델 생물로 널리 이용되고 있다. 선형동물인 꼬마 선충(학명 Caenorhabditis elegans)은 세포 단계에서부터 성충에 이르기까지의 매우 고정적인 발생 과정을 거치기 때문에 정상적이지 않은 상태를 쉽게 포착할 수 있어 모델 생물로 널리 사용된다.

모델 생물은 풍부한 생물학적 데이터를 가지고 있어 다른 종 또는 직접 연구하기 어려운 자연 현상의 예시로서 연구하기에 매력적인 유기체이다. 이러한 생물에 대한 지속적인 연구는 생태학, 행동, 생체역학과 같은 다양한 수준의 생물학에서부터 개별 조직, 세포소기관, 단백질의 미세한 기능적 규모에 이르기까지 광범위한 실험 기법과 목표에 초점을 맞추고 있다. 유기체의 DNA에 대한 연구는 짧은 세대 시간을 가진 초파리(Drosophila melanogaster) 및 선충(Caenorhabditis elegans)과 같은 유전학적 모델, 실험적 모델 및 진화 계통수에서 중요한 위치를 연구하는 유전체 간소성 모델로 분류된다.

종종 모델 생물은 실험적 조작이 용이하다는 기준으로 선택된다. 여기에는 일반적으로 짧은 생활사, 유전자 조작 기술(근교 교배 계통, 줄기세포 계통 및 형질전환 방법), 비전문가적인 생활 요구 사항과 같은 특징이 포함된다. 때로는 유전체 배열이 매우 컴팩트하거나 정크 DNA의 비율이 낮음(예: 효모(Saccharomyces cerevisiae), 애기장대(Arabidopsis thaliana), 또는 복어(Takifugu rubripes))으로 인해 모델 생물의 유전체 시퀀싱을 용이하게 한다.

연구자들은 연구에 사용할 유기체를 찾을 때 크기, 세대 시간, 접근성, 조작, 유전학, 메커니즘의 보존 및 잠재적 경제적 이점 등 여러 가지 특성을 고려한다. 비교 분자생물학이 더욱 일반화됨에 따라 일부 연구자들은 계통의 더 넓은 범위에서 생명의 나무에 있는 모델 생물을 찾고 있다.

연구에 사용되는 동물 모델은 인간의 질병 상태와 유사한 기존의, 근교계의 또는 유도된 질병 또는 손상을 가질 수 있다. 이러한 실험 조건은 종종 동물 질병 모델이라고 한다. 동물 모델의 사용을 통해 연구자들은 인간 환자에게서는 접근할 수 없는 방식으로 질병 상태를 조사하고, 인간에게는 윤리적으로 고려되지 않는 수준의 해를 암시하는 절차를 비인간 동물에게 수행할 수 있다.

최상의 질병 모델은 병인(원인 메커니즘)과 표현형(징후와 증상)이 인간 질병과 유사하다. 그러나 복잡한 인간 질병은 질병 과정의 개별 부분이 분리되어 검사되는 단순화된 시스템에서 더 잘 이해될 수 있다. 예를 들어, 실험 동물에서 불안 또는 통증의 행동적 유사체를 사용하여 인간의 이러한 상태 치료를 위한 새로운 약물을 선별하고 시험할 수 있다.

동물 모델은 상동성, 동형성 또는 예측성으로 분류할 수 있으며, 더 광범위하게는 다음 네 가지 범주로 분류할 수 있다.
# 실험적 모델
# 자발적 모델
# 음성적 모델
# 고아 모델

실험 모델이 가장 일반적이다. 이는 표현형 또는 치료 반응에서 인간 질병과 유사하지만 실험실에서 인위적으로 유도되는 질병 모델을 말한다. 몇 가지 예는 다음과 같다.

* 메트라졸(펜틸렌테트라졸)을 간질 동물 모델로 사용
* 기계적 뇌 손상 유도를 외상 후 간질 동물 모델로 사용
* 기저 신경절의 도파민성 부분에 신경독소 6-히드록시도파민을 주입하여 파킨슨병 동물 모델로 사용.
* 자가항원으로 면역화하여 자가면역 질환(예: 실험적 자가면역 뇌척수염)을 모델링하기 위한 면역 반응을 유도
* 중대뇌동맥 폐쇄를 허혈성 뇌졸중 동물 모델로 사용
* 집쥐의 기저핵에 혈액을 주입하여 출혈성 뇌졸중 모델로 사용
* 장벽 조직의 무결성을 손상시키거나, 생균 병원체 또는 독소를 투여하여 패혈증 및 패혈성 쇼크 유도
* 동물에 병원체를 감염시켜 인간 전염병을 재현
* 다양한 신경전달물질의 작용제 또는 길항제를 동물에 주입하여 인간 정신 질환을 재현
* 이온화 방사선을 사용하여 종양을 유발
* 유전자 전달을 사용하여 종양을 유발
* 동물에 종양을 이식하여 이온화 방사선을 사용한 치료법을 시험하고 개발
* 유전적으로 선택된 (예: 당뇨병 집쥐(즉, NOD 마우스)
* 녹내장 치료를 위한 약물 선별을 위한 다양한 동물 모델
* 난소절제 랫트를 골다공증 연구에 사용
* 인간 말라리아 모델로 Plasmodium yoelii 사용

자발적 모델은 연구 대상 동물에서 자연적으로 발생하는 인간 질병과 유사한 질병을 말한다. 음성 모델은 본질적으로 실험 결과를 검증하는 데 유용한 대조군 동물을 말한다. 고아 모델은 인간 유사체가 없고 연구된 종에서만 발생하는 질병을 말한다.

심리학 및 사회학 과학에서 관찰되는 동물 모델은 종종 동물 행동 모델이라고 한다. 환자의 우울증 증상을 완벽하게 재현하는 동물 모델을 만드는 것은 어렵다. 다른 정신 질환과 마찬가지로 우울증은 독립적으로 재현하고 동물에서 평가할 수 있는 내표현형으로 구성된다.

생물은 진화 과정에서 대사나 발생과 같은 기작을 재활용해 왔다. 예를 들어 대장균의 유전자 발현 개념, 출아효모의 세포주기 조절 기작, 초파리의 발생 기작 등은 생물 일반에도 인간에게도 대체로 적용할 수 있다. 이로써 모델 생물 연구에 유효성이 부여된다.

5. 주요 모델 생물

6. 한계

모델 생물은 인간 질병 연구에 유용하게 사용되지만, 몇 가지 한계점을 가지고 있다.

우선, 모델 생물과 인간의 면역 체계는 차이가 있어 반응이 다르게 나타날 수 있다. 예를 들어, 2014년 캐나다 맥길 대학교의 연구에 따르면, 남성이 쥐를 다룰 때 쥐의 스트레스 수준이 더 높게 나타나는 것으로 밝혀졌다. 이는 성별에 따라 면역 반응이 다를 수 있음을 시사한다. 또한, 2016년의 한 연구에서는 쥐의 장내 미생물이 과학 연구 결과에 영향을 미칠 수 있다는 점이 제기되었다.

표준 실험실 환경은 동물에게 필요한 정신적, 육체적 자극을 충분히 제공하지 못할 수 있다. 이는 동물의 행동과 생리 기능에 영향을 미쳐 연구 결과의 왜곡을 초래할 수 있다.

부적절한 데이터 발표와 실험 방법의 누락 등도 편향을 발생시키는 요인으로 작용한다. 이러한 문제는 연구의 재현성을 저해하고, 결과의 신뢰성을 떨어뜨릴 수 있다.

7. 윤리

동물 연구의 윤리적 사용에 대한 논쟁은 적어도 1822년으로 거슬러 올라간다. 당시 영국 의회는 영국과 인도 지식인들의 압력으로 소의 학대를 방지하는 최초의 동물 보호법을 제정하였다. 이후 1835년과 1849년에는 동물 학대 방지법이 제정되어 동물의 학대, 과도한 부역, 고문을 범죄로 규정하였다. 1876년에는 영국 반생체 해부 학회(National Anti-Vivisection Society)의 압력으로 동물학대방지법이 개정되어 연구에서 동물 사용에 관한 규정이 포함되었다. 이 새로운 법은 1) 실험이 교육이나 인간의 생명을 구하거나 연장하는 데 절대적으로 필요하다는 것을 증명해야 하며, 2) 동물은 적절히 마취되어야 하며, 3) 실험이 끝나면 즉시 동물을 안락사시켜야 한다는 세 가지 원칙을 명시하였다. 오늘날 이 세 가지 원칙은 동물 사용 및 연구를 규율하는 법률 및 지침의 중심을 이룬다. 미국에서는 1970년 동물복지법(또한 실험동물복지법(Laboratory Animal Welfare Act) 참조)이 연구에서 동물 사용 및 관리에 대한 기준을 설정하였다. 이 법은 APHIS의 동물 관리 프로그램에 의해 시행된다.

미국 국립보건원(NIH) 자금이 동물 연구에 사용되는 학술 환경에서는 기관이 NIH 실험동물복지국(OLAW)의 규정을 준수한다. 각 연구 시설에서는 OLAW 지침과 기준이 기관동물관리이용위원회(IACUC)라는 현지 심사위원회에 의해 유지된다. 살아있는 동물을 포함하는 모든 실험실 실험은 이 위원회의 검토와 승인을 받아야 한다. 인간 건강에 대한 잠재적 이점, 고통과 고통의 최소화, 시기적절하고 인도적인 안락사를 증명하는 것 외에도, 실험자는 대체, 감소 및 개선의 원칙에 따라 프로토콜을 정당화해야 한다.

"대체"는 동물 사용에 대한 대안을 활용하려는 노력을 의미한다. 여기에는 컴퓨터 모델, 비생체 조직 및 세포의 사용, 그리고 가능한 경우 "고등" 동물(영장류와 포유류)을 "저등" 동물(예: 냉혈 동물, 무척추동물)로 대체하는 것이 포함된다.

"감소"는 실험 과정에서 사용되는 동물의 수를 최소화하고 이전 실험의 불필요한 반복을 방지하려는 노력을 의미한다. 이 요구 사항을 충족하기 위해 통계적 검정력의 수학적 계산을 사용하여 통계적으로 유의미한 실험 결과를 얻는 데 사용할 수 있는 최소 동물 수를 결정한다.

"개선"은 각 동물 피험체의 고통을 최소화하기 위해 실험 설계를 가능한 한 고통 없고 효율적으로 만들려는 노력을 의미한다.

8. 새로운 모델 생물의 개발

연구 주제나 게놈 해독의 발전 등에 따라 새롭게 모델 생물로 취급되는 종도 있다. 예를 들어 왕거미(オオヒメグモ)는 채취하기 쉽고, 2017년에 게놈 해독이 완료됨에 따라 체절 연구에 사용되게 되었다.

일본 국립기초생물학연구소(基礎生物学研究所)는 “신규 모델 생물 개발 센터”를 설립하여 사육 노하우 연구나 유전자 해석 등에 힘쓰고 있다. 진딧물(アブラムシ)은 부크넬라속(ブクネラ属) 세균과의 세포 내 상리공생, 갯민숭이(セイタカイソギンチャク)는 산호의 대용, 이베리아긴발톱도롱뇽(イベリアトゲイモリ)은 높은 재생 능력으로 모델 생물로서 유망하고 유용하다.